Plavix 300 Mg Comprimidos Recubiertos

Para qué sirve Plavix 300 Mg Comprimidos Recubiertos, efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
























ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Plavix 75 mg comprimidos recubiertos con película.


2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de clopidogrel (como hidrogenosulfato).

Excipientes con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto contiene 3 mg de lactosa y 3,3 mg de aceite de ricino hidrogenado.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA
FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

De color rosa, redondo, biconvexo, con el número «75» grabado en una de las caras y el número «1171»
en la otra cara.


4. DATOS
CLÍNICOS

4.1 Indicaciones
terapéuticas

Prevención de acontecimientos aterotrombóticos
Clopidogrel está indicado en:

?
Pacientes adultos que han sufrido recientemente un infarto agudo de miocardio (desde pocos días
antes hasta un máximo de 35 días), un infarto cerebral (desde 7 días antes hasta un máximo de 6
meses después) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida.

?
Pacientes adultos que presentan un síndrome coronario agudo:
– Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo de
miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se le ha colocado un stent después de una
intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS).
– Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son candidatos a
terapia trombolítica, en combinación con AAS.

Prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos en fibrilación auricular
En pacientes adultos con fibrilación auricular que tienen al menos un factor de riesgo para
acontecimientos vasculares, que no son elegibles para el tratamiento con antagonistas de la Vitamina K
(AVK) y que tienen un índice de hemorragia bajo, clopidogrel en combinación con AAS está indicado
para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluyendo accidente
cerebrovascular.

Para mayor información ver sección 5.1.

4.2
Posología y forma de administración

Posología
2
? Adultos y pacientes de edad avanzada

Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg.

En pacientes con síndrome coronario agudo:

Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de
miocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de
carga de 300 mg y posteriormente se debe continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (en
combinación con entre 75 y 325 mg diarios de ácido acetilsalicílico (AAS)). Debido a que dosis
superiores de AAS se asocian con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosis
de AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no se ha establecido
formalmente. Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un
beneficio máximo a los 3 meses (ver sección 5.1).


Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: clopidogrel se debe administrar
como dosis única de 75 mg, una vez al día, comenzando con una dosis de carga de 300 mg y en
combinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años el tratamiento
con clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamiento combinado se debe
iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debe continuarse durante al
menos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la administración de
clopidogrel en combinación con AAS durante más de cuatro semanas (ver sección 5.1)

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel se debe administrar como una dosis única diaria de 75
mg. En combinación con el clopidogrel hay que iniciar y mantener tratamiento con AAS (75-100 mg
diarios) (ver sección 5.1).

Si se olvida una dosis:

Dentro de las 12 horas siguientes al momento programado habitualmente para la toma: los
pacientes deberían tomar la dosis inmediatamente y tomar la dosis siguiente en el momento que
esté normalmente programado.

Después de 12 horas: los pacientes deberían tomar la siguiente dosis en el momento
programado y no deberían doblar la dosis.


?
Población pediátrica
Clopidogrel no debe utilizarse en niños por motivos de eficacia (ver sección 5.1).

?
Insuficiencia renal
La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección 4.4).

?
Insuficiencia hepática
La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentar
diátesis hemorrágica es limitada (ver sección 4.4)

Forma de administración
Por vía oral.
Puede administrarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

?
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 2 o en la
sección 6.1.

3
?
Insuficiencia hepática grave.

?
Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hemorragia y trastornos hematológicos
Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el
tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar rápidamente la
necesidad de realizar un hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver sección 4.8). Al
igual que ocurre con otros medicamentos antiagregantes, clopidogrel se debe administrar con precaución
en pacientes que presenten un riesgo incrementado de hemorragia debido a traumatismo, por cirugía o
bien derivado de otras patologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con
AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o fármacos anti-inflamatorios no esteroideos
(AINE), incluidos los inhibidores de la COX-2 o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS). Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de
hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o
tras cirugía cardíaca invasiva o cirugía. No se recomienda la administración de clopidogrel junto con
anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.5).

Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se desea un
efecto antiagregante, la administración de clopidogrel se debe suspender 7 días antes de la intervención.
Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los
pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel. Clopidogrel
prolonga el tiempo de hemorragia y se debe administrar con precaución en pacientes que presenten
lesiones propensas a sangrar (especialmente las gastrointestinales e intraoculares).

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas cuando
estén en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), y que deben informar a su médico
de cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración).

Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT)
Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) tras la
administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracteriza por
trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción
renal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato
incluida la necesidad de plasmaféresis.

Hemofilia adquirida
Se han notificado casos de hemofilia adquirida después de la administración de clopidogrel. Debe tenerse
en consideración la hemofilia adquirida, en los casos aislados y confirmados de Tiempo de
Tromboplastina Parcial activado (aPTT) con o sin hemorragia. Los pacientes con diagnóstico confirmado
de hemofilia adquirida deben ser controlados y tratados por especialistas y el tratamiento con clopidogrel
debe interrumpirse.

Infarto cerebral isquémico reciente
Debido a la falta de datos, no se puede recomendar la administración de clopidogrel durante los 7 días
posteriores a sufrir un infarto cerebral isquémico agudo.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: En pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2C19, clopidogrel a las dosis
recomendadas es metabolizado en menor cantidad a metabolito activo de clopidogrel y tiene un menor
efecto sobre la función plaquetaria. Existen pruebas para identificar el genotipo CYP2C19 del paciente.
4

Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería
esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima, den lugar a una reducción
de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta.
Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de inhibidores fuertes o moderados del
CYP2C19 (ver sección 4.5 para la lista de inhibidores del CYP2C19, ver también sección 5.2).

Reacciones cruzadas entre tienopiridinas:
Se debe evaluar si los pacientes tienen antecedentes de hipersensibilidad a tienopiridinas (como
clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) debido a que se ha notificado reactividad cruzada entre tienopiridinas
(ver sección 4.8). Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas de moderadas a graves, como
rash, angioedema y reacciones cruzadas hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los
pacientes que hayan tenido anteriormente una reacción alérgica y/o hematológica a una tienopiridina
pueden tener mayor riesgo de desarrollar la misma u otra reacción a otra tienopiridina. Se aconseja la
monitorización de los signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.

Insuficiencia renal
La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto
clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática
La experiencia también es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir
diátesis hemorrágicas. Por tanto, clopidogrel se debe administrar con precaución a estos pacientes (ver
sección 4.2).

Excipientes
Plavix contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de
Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa
no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene aceite de ricino hidrogenado que puede producir molestias de estómago y
diarrea.

4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Anticoagulantes orales:no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y
anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.4).
Aunque la administración de clopidogrel 75 mg/día no modificó la farmacocinética de la S-warfarina o la
Relación Normalizada Internacional (INR) en pacientes que estaban recibiendo un tratamiento a largo
plazo con warfarina, la coadministración de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de hemorragia
debido a efectos independientes sobre la hemostasia.

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa:clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes a los
que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (ver sección 4.4).

Ácido acetilsalicílico (AAS):AAS no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregación
plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria
inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día
durante un día no incrementó significativamente la prolongación del tiempo de sangría inducido por la
administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre
clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la
administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).
5
No obstante, clopidogrel y AAS se han administrado de forma concomitante durante un período de hasta
1 año (ver sección. 5.1).

Heparina

en un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no requirió
la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración
conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por
clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina,
que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambos
medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

Trombolíticos:la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos
fibrino o no fibrino específicos y heparinas se estudió en pacientes que habían sufrido un infarto agudo de
miocardio. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando se
administraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con AAS (ver sección 4.8).

Aine

en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel
y naproxeno produjo un aumento de presencia de sangre oculta en heces. Sin embargo, debido a la falta de
estudios sobre interacciones con otros AINE, en la actualidad no está claro, si se produce un aumento del
riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE. Por consiguiente, la administración de
clopidogrel y AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2, debe realizarse con precaución (ver sección
4.4).

Isrs

como los ISRS afectan a la activación plaquetaria e incrementan el riesgo de hemorragia, la
administración concomitante de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución.

Otros tratamientos concomitantes


Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería
esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima den lugar a una reducción
de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta.
Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de inhibidores, fuertes o moderados, del
CYP2C19 (ver secciones 4.4 y 5.2).

Entre los medicamentos que inhiben el CYP2C19 se incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina,
fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacino, cimetidina, carbamazepina,
oxcarbazepina y cloranfenicol.

Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP):
La administración de omeprazol 80 mg una vez al día, bien al mismo tiempo que clopidogrel, o bien con
un intervalo de 12 horas entre las administraciones de los dos medicamentos, disminuyó la exposición del
metabolito activo un 45% (dosis de carga) y un 40% (dosis de mantenimiento). El descenso se asoció con
una reducción de la inhibición de la agregación plaquetaria de un 39% (dosis de carga) y un 21% (dosis de
mantenimiento). Es de esperar que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.


En estudios clínicos y observacionales, se han notificado datos inconsistentes sobre las implicaciones
clínicas de esta interacción farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD) en términos de acontecimientos
cardiovasculares mayores. Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de omeprazol o
esomeprazol (ver sección 4.4).

Se han observado reducciones menos pronunciadas de la exposición al metabolito con pantoprazol o
lansoprazol.

6
Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo se redujeron un 20% (dosis de carga) y un 14 %
(dosis de mantenimiento) durante el tratamiento concomitante con pantoprazol 80 mg una vez al día. Esto,
fue asociado con una reducción de la inhibición de la media de la agregación plaquetaria de un 15% y
11%, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel puede administrarse con pantoprazol.

No existe evidencia de que otros medicamentos que disminuyen los ácidos del estómago como los
bloqueantes H2 (excepto cimetidina que es un inhibidor del CYP2 C19) o los antiácidos, interfieran con la
actividad antiagregante de clopidogrel.

Otros medicamentos:
Se han realizado diversos estudios clínicos en los que se administró clopidogrel junto con otros
medicamentos para investigar el potencial de interacción farmacocinético y farmacodinámico. No se
observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas al administrar de forma conjunta
clopidogrel y atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se
vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital, o estrógenos.

Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética de
digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.

Los datos obtenidos del ensayo CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida, que son metabolizadas por
el CYP2C9, pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura.

Aparte de la información sobre las interacciones medicamentosas específicas anteriormente descritas, no
se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente
administrados a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en
ensayos clínicos con clopidogrel recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos
diuréticos, betabloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, fármacos que reducen el colesterol,
vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas del
GPIIb/IIIa, sin que exista evidencia de interacciones adversas clínicamente relevantes.

4.6
Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre exposición a clopidogrel durante el embarazo, como
medida preventiva es preferible no administrar clopidogrel durante el embarazo.

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo
embriofetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Lactancia
Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han
mostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna. Como medida de precaución, se debe interrumpir
la lactancia durante el tratamiento con Plavix.

Fertilidad
Los estudios en animales no han mostrado que clopidogrel altere la fertilidad.


4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones
adversas
7

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 44.000 pacientes que han participado en los
ensayos clínicos; de ellos más de 12.000 pacientes fueron tratados durante un año o más. En general,
clopidogrel 75 mg/día fue comparable con AAS 325 mg/día en el ensayo CAPRIE, independientemente de
la edad, sexo y raza. Las reacciones adversas clínicamente relevantes observadas en los ensayos CAPRIE,
CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A se exponen a continuación. Además de la experiencia
obtenida de los ensayos clínicos, se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente notificada en ambos estudios clínicos así como
durante la experiencia post-comercialización, en la que se notificó principalmente durante el primer mes
de tratamiento.

En el ensayo CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o con AAS, la incidencia general de
cualquier tipo de hemorragia fue de un 9,3%. La incidencia de casos graves fue de similar para clopidogrel
y AAS.

En el ensayo CURE, no se observó un mayor número de hemorragias graves con clopidogrel más AAS en
los 7 días posteriores a una cirugía de bypass aorto-coronario, en pacientes que interrumpieron el
tratamiento más de 5 días antes de la cirugía . En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante
los 5 días previos al bypass aorto-coronario, el porcentaje de esta reacción adversa fue del 9,6% para
clopidogrel más AAS, y del 6,3% para placebo más AAS.

En el ensayo CLARITY, se produjo un aumento general de hemorragias en el grupo de clopidogrel más
AAS vs. grupo placebo más AAS. La incidencia de hemorragias graves fue similar entre los grupos. Esta
situación también se cumplió en los distintos subgrupos de pacientes definidos por sus características
basales, y el tipo de tratamiento fibrinolítico o con heparina.

En el ensayo COMMIT, el índice general de hemorragias graves no cerebrales o hemorragias cerebrales
fue bajo y similar en ambos grupos.

En el ensayo ACTIVE-A, el índice de hemorragias graves fue superior en el grupo de clopidogrel mas
AAS que el grupo de placebo mas AAS (6,7% frente a 4,3%). Las hemorragias graves tuvieron un origen
mayoritariamente extracraneal en ambos grupos (5,3% en el grupo de clopidogrel mas AAS; 3,5% en el
grupo de placebo mas AAS), principalmente del tracto gastrointestinal (3,5% vs.1,8%). Hubo un exceso
de hemorragias intracraneales en el grupo de tratamiento de clopidogrel mas AAS comparado con el grupo
de placebo mas AAS (1,4% frente a 0,8%, respectivamente). No hubo ninguna diferencia estadísticamente
significativa entre grupos, en los índices de hemorragia fatal (1,1% en el grupo de clopidogrel mas AAS y
0,7% en el grupo de placebo mas AAS) y de accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8% y 0,6%
respectivamente).

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos o
procedentes de notificaciones espontáneas. Su frecuencia se define utilizando los siguientes criterios:
frecuentes (? 1/100 a < 1 10); poco="" frecuentes (?1="" 1.000="" a="" <1="" 100); raras="" (? 1="" 10.000="" 1.000);="" muy  raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las
reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia

Sistema de
Frecuentes Poco
frecuentes
Raras
Muy
raras,
clasificación de
frecuencia no
órganos
conocida*
8
Trastornos de la
Trombocitopenia,
Neutropenia,
Púrpura
sangre y del sistema
leucopenia,
incluyendo
trombótica
linfático
eosinofilia
neutropenia grave
trombocitopénica
(TTP) (ver sección
4.4), anemia
aplásica,
pancitopenia,
agranulocitosis,
trombocitopenia
grave, hemofilia
adquirida A,
granulocitopenia,
anemia
Trastornos del
Enfermedad
del
sistema
suero, reacciones
inmunológico
anafilactoides,
hipersensibilidad
por reactividad
cruzada entre
tienopiridinas
(como ticlopidina,
prasugrel) (ver
sección 4.4)*
Trastornos
Alucinaciones,
psiquiátricos
confusión
Trastornos del
Hemorragia
Alteración
del
sistema nervioso
intracraneal (se
gusto
han notificado
algunos casos en
los que se produjo
muerte), cefalea,
parestesias, mareo
Trastornos oculares

Hemorragia ocular

(conjuntival,
ocular, retiniana)
Trastornos del oído
Vértigo

y del laberinto
Trastornos
Hematoma

Hemorragia
grave,
vasculares
hemorragia de
herida quirúrgica,
vasculitis,
hipotensión
Trastornos
Epistaxis

Hemorragia
del
respiratorios,
tracto respiratorio
torácicos y
(hemoptisis,
mediastínicos
hemorragia
pulmonar),
broncoespasmo,
pneumonitis
intersticial,
neumonia
eosinofílica
9
Trastornos
Hemorragia
Úlcera gástrica y
Hemorragia
Hemorragia
gastrointestinales
gastrointestinal,
úlcera duodenal,
retroperitoneal
gastrointestinal y
diarrea, dolor
gastritis, vómitos,
retroperitoneal que
abdominal,
náuseas,
puede producir la
dispepsia
estreñimiento,
muerte,
flatulencia
pancreatitis, colitis
(incluyendo colitis
ulcerosa o
linfocítica),
estomatitis
Trastornos
Insuficiencia
hepatobiliares
hepática aguda,
hepatitis,
resultados
anormales en las
pruebas de la
función hepática
Trastornos de la piel hematomas Rash,
prurito,
Dermatitis
bullosa
y del tejido
hemorragia
(necrolisis
subcutáneo
cutánea (púrpura)
epidérmica tóxica,
síndrome de
Stevens- Johnson,
eritema
multiforme),
angioedema,
síndrome de
hipersensibilidad
inducida por
fármacos, erupción
medicamentosa
con eosinofilia y
síntomas
sistémicos
(DRESS),
erupción
eritematosa o
exfoliativa,
urticaria, eczema,
liquen plano.
Trastornos
Hemorragia
musculoesqueléticos
músculo-
y del tejido
esquelética
conjuntivo
(hemartrosis),
artritis, artralgia,
mialgia
Trastornos renales y Hematuria
Glomerulonefritis,
urinarios
aumento de la
creatinina sérica
Trastornos
Sangrado en el
Fiebre
generales y
lugar de
alteraciones en el
inyección.
lugar de
administración
10
Exploraciones
Aumento
del


complementarias
tiempo de sangría,
disminución del
recuento de
neutrófilos,
disminución del
recuento de
plaquetas.
* Información relacionada con clopidogrel de frecuencia “no conocida”.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de
notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y, en
consecuencia, complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia se debe considerar la administración
de un tratamiento adecuado.

No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una
corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, la transfusión de plaquetas puede revertir los
efectos de clopidogrel.


5. PROPIEDADES
FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades
farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida la heparina, Código ATC:
B01AC/04.

Mecanismo de acción

Clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria.
Clopidogrel debe metabolizarse a través del CYP450 para dar lugar al metabolito activo que inhibe la
agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin-
difosfato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y la activación posterior del complejo GPIIb-IIIa mediada
por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas
expuestas se ven afectadas durante el resto de su vida (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la
función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende del grado de renovación de las
plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas diferentes del ADP se inhibe también
mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

Debido a que el metabolito activo se forma por las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son
polimórficas o sujetas a inhibición por otros medicamentos, no todos los pacientes tendrían una inhibición
plaquetaria adecuada.

Efectos farmacodinámicos

11
La administración de dosis repetidas de clopidogrel 75 mg/día produce, desde el primer día, una
inhibición considerable de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y
alcanza el estado estacionario entre el día 3 y el día 7. En el estado estacionario, el nivel medio de
inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40% y 60%. En general, la agregación
plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días posteriores a la
suspensión del tratamiento.

Eficacia clínica y seguridad

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de clopidogrel en 5 ensayos clínicos doble ciego en los que se
incluyeron más de 88.000 pacientes: en el ensayo CAPRIE se comparaba clopidogrel frente AAS, y en los
ensayos CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A, se comparaba clopidogrel frente a placebo. En todos
ellos ambos medicamentos se administraban en combinación con AAS y otros tratamientos estándar.

Infarto agudo de miocardio reciente (IAM), ictus reciente o enfermedad arterial periférica establecida.

El ensayo CAPRIE incluyó 19.185 pacientes con aterotrombosis, manifestada por IAM reciente (< 35
días), ictus isquémico (entre 7 días y 6 meses) o enfermedad arterial periférica establecida (EAP). Los
pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y el
seguimiento fue de entre 1 y 3 años. En el subgrupo con IAM, la mayoría de pacientes recibieron AAS
durante los primeros días post-infarto.

Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con
AAS (variable principal combinada de IAM, ictus isquémico y muerte vascular). En el análisis por
intención de tratar, se observaron 939 eventos con clopidogrel y 1.020 con AAS (reducción del riesgo
relativo (RRR) 8,7% [IC 95%: 0,2 a 16,4]; p=0,045), que corresponde, por cada 1.000 pacientes tratados
durante 2 años, a 10 [IC: 0 a 20] pacientes adicionales en los que se evita la aparición de un nuevo evento
isquémico. El análisis de la mortalidad total como variable secundaria no mostró ninguna diferencia
significativa entre clopidogrel (5,8%) y AAS (6,0%).

En un análisis de subgrupos en función de los criterios de inclusión (IAM, ictus isquémico y EAP) el
beneficio parecía superior (alcanzando significación estadística con una p=0,003) en los pacientes
incluidos en el ensayo que presentaban enfermedad arterial periférica (especialmente en aquéllos que
también tenían historia de IAM) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 a 36,2) y menor (sin diferencias significativas
respecto a AAS) en los pacientes con infarto cerebral (RRR = 7,3%; IC: – 5,7 a 18,7 [p=0,258]). En los
pacientes que fueron incluidos en el ensayo por haber sufrido únicamente un IAM reciente, clopidogrel
fue numéricamente inferior pero no estadísticamente diferente a AAS (RRR = – 4,0%; IC: – 22,5 a 11,7
[p=0,639]). Además, un análisis de subgrupos por edad sugirió que el beneficio de clopidogrel en
pacientes mayores de 75 años fue inferior al observado en pacientes ? 75 años. Dado que el ensayo
CAPRIE no fue diseñado para calcular la eficacia en subgrupos individuales, no está claro si las
diferencias en términos de reducción del riesgo relativo entre los diferentes grupos son reales, o si son
resultado del azar.

Síndrome coronario agudo

El ensayo CURE incluyó 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento-ST
(angina inestable o infarto de miocardio sin onda-Q), y que presentaban dentro de las 24 horas siguientes
al inicio del cuadro una angina de pecho o síntomas de isquemia. Era necesario que los pacientes
presentaran cambios en el ECG compatibles con nuevos cuadros de isquemia o enzimas cardíacos
elevados o niveles de troponina I ó T de al menos dos veces el límite superior normal. Los pacientes
fueron aleatorizados a tratamiento con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día N =
6.259) o placebo (N = 6.303), ambos administrados en combinación con AAS (75-325 mg una vez al día)
y otros tratamientos estándar. Los pacientes fueron tratados durante un período de hasta un año. En el
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ensayo CURE, 823 pacientes (6,6%) recibieron tratamiento concomitante con antagonistas del receptor de
la GPIIb/IIIa. Se administraron heparinas a más del 90% de los pacientes y la incidencia relativa de
hemorragia entre clopidogrel y placebo no se vio afectada significativamente por el tratamiento
concomitante con heparinas.

El número de pacientes que cumplió la variable principal [muerte de origen cardiovascular (CV), IAM o
ictus] fue de 582 (9,3%) en el grupo tratado con clopidogrel y de 719 (11,4%) en el grupo tratado con
placebo, con una RRR del 20% (IC 95% de 10-28%; p = 0,00009) para el grupo tratado con clopidogrel
(RRR del 17% cuando los pacientes fueron tratados de forma conservadora, del 29% cuando estos fueron
sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent y de un 10% cuando
fueron sometidos a cirugía de by-pass coronario (CABG). Se previnieron nuevos eventos cardiovasculares
(variable principal), con reducciones del riesgo relativo del 22% (IC: 8,6; 33,4); 32% (IC: 12,8; 46,4); 4%
(IC: -26,9; 26,7); 6% (IC: -33,5; 34,3) y 14% (IC: -31,6; 44,2) durante los intervalos del ensayo 0-1, 1-3,
3-6, 6-9, 9-12 meses, respectivamente. Por tanto, después de 3 meses de tratamiento, el beneficio
observado en el grupo clopidogrel + AAS no se aumentó mucho más, mientras que persistió el riesgo de
hemorragia (ver sección 4.4).

La utilización de clopidogrel en el ensayo CURE se asoció a una disminución de la necesidad de
tratamiento trombolítico (RRR = 43,3%; IC: 24,3%; 57,5%) y de inhibidores del GPIIb/IIIa (RRR =
18,2%; IC: 6,5%; 28,3%).

El número de pacientes que experimentó la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia
refractaria) fue de 1.035 (16,5%) en el grupo tratado con clopidogrel y de 1.187 (18,8%) en el grupo
tratado con placebo, con una RRR del 14% (IC 95% de 6-21%, p = 0,0005) para el grupo tratado con
clopidogrel. Este beneficio fue debido principalmente a la reducción estadísticamente significativa de la
incidencia de IAM [287 (4,6% en el grupo tratado con clopidogrel y 363 (5,8%) en el grupo tratado con
placebo]. No se observó ningún efecto sobre la tasa de rehospitalización por angina inestable.

Los resultados obtenidos en poblaciones con distintas características (ej.: angina inestable o infarto de
miocardio sin onda-Q, niveles de riesgo bajos y altos, diabetes, necesidad de revascularización, edad,
sexo, etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis principal. En particular, en un análisis post-
hoc realizado en 2.172 pacientes (17% del total de la población del CURE) sometidos a la colocación de
un stent (Stent-CURE), los datos demostraron que clopidogrel comparado con placebo, conseguía una
RRR significativa de 26,2% a favor de clopidogrel para la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus) y
también una RRR significativa de 23,9% para la segunda covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o
isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad de clopidogrel en este subgrupo de pacientes se
mantuvo. Asimismo, los resultados de este subgrupo se encuentran en línea con los resultados generales
de los ensayos.

Los beneficios observados con clopidogrel fueron independientes de otros tratamientos cardiovasculares
tanto a nivel agudo como a largo plazo (heparina/HBPM, inhibidores GPIIb/IIIa, fármacos
hipolipemiantes, betabloqueantes e IECAs). La eficacia de clopidogrel se observó independientemente de
la dosis de AAS utilizada (75-325 mg una vez al día).

Se ha evaluado la eficacia y seguridad de clopidogrel, en pacientes con IAM con elevación del segmento
ST en 2 ensayos doble ciego, controlados con placebo y aleatorizados: CLARITY y COMMIT.

El ensayo CLARITY incluyó 3.491 pacientes que presentaron un IAM con elevación del segmento ST de
menos de 12 horas de evolución que recibieron terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel
(dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día, n=1.752) o placebo (n=1.739), ambos en combinación
con AAS (150 a 325 mg como dosis de carga, seguida de 75 a 162 mg/día), un agente fibrinolítico y
cuando fue preciso, heparina. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante 30 días. La variable
principal de eficacia fue la compuesta por la oclusión de la arteria relacionada con el infarto en el
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angiograma realizado antes del alta hospitalaria, o muerte o IAM recurrente antes de la angiografía
coronaria. Para los pacientes que no se sometieron a angiografía, la variable principal fue la compuesta
por muerte o IAM recurrente, en el Día 8 o al alta hospitalaria. La población incluyó un 19,7% de mujeres
y un 29,2% de pacientes ? 65 años. Un total de 99,7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrino
específicos: 68,7%, no fibrino específicos: 31,1%), un 89,5% heparina, un 78,7% betabloqueantes, un
54,7% inhibidores de ECA y un 63% estatinas.

El 15,0% de los pacientes en el grupo de clopidogrel y el 21,7% en el grupo placebo alcanzaron la
variable principal lo que representa una reducción absoluta del 6,7% y una reducción de la probabilidad
del 36% a favor de clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), relacionado principalmente con una
reducción de la oclusión de la arteria relacionada con el infarto. Este beneficio fue consistente entre todos
los subgrupos preespecificados incluyendo los de edad y raza, localización del infarto y tipo de
fibrinolítico o heparina utilizados.

El ensayo COMMIT de diseño factorial 2 x 2 incluyó 45.852 pacientes que presentaron en el plazo de 24
horas el comienzo de los síntomas, un posible IAM confirmado por alteraciones del ECG (elevación ST,
depresión ST o bloqueo de la rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n=22.961)
o placebo (n=22.891), en combinación con AAS (162mg/día), durante 28 días o hasta el alta hospitalaria.
Las covariables principales de eficacia fueron muerte por cualquier causa y la primera aparición de re-
infarto, ictus o muerte. La población incluyó un 27,8% de mujeres, un 58,4% pacientes ? 60 años (26% ?
70 años) y un 54,5% de pacientes que recibieron fibrinolíticos.

Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p=
0,029), y el riesgo relativo de la combinación de re-infarto, ictus o muerte en un 9% (p=0,002) que
representan una reducción absoluta del 0,5% y 0,9%, respectivamente. Este beneficio fue consistente con
la edad, raza, con y sin fibrinolítico, y se observó antes de 24 horas.

Fibrilación auricular
Los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, ensayos separados en el programa ACTIVE, incluyeron pacientes
con fibrilación auricular (FA) que tenían al menos un factor de riesgo de evento vascular. Basándose en
los criterios de reclutamiento, los médicos reclutaron pacientes en el ACTIVE-W si eran candidatos al
tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) (como warfarina). El estudio ACTIVE-A incluyó
pacientes que no podían o no querían recibir tratamiento con AVK.

El estudio ACTIVE-W demostró que el tratamiento anticoagulante con antagonistas de la vitamina K fue
mas efectivo que con clopidogrel y AAS.

El estudio ACTIVE-A (N=7.554) fue un estudio controlado con placebo, doble ciego, randomizado,
multicéntrico, que comparaba clopidogrel 75 mg/día + AAS (n=3.772) con placebo + AAS (N=3.782). La
dosis recomendada para AAS fue de 75 a 100 mg/día. Los pacientes fueron tratados durante 5 años.

Los pacientes aleatorizados en el programa ACTIVE fueron aquellos que&
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