Mimpara 90 Mg Comprimidos Recubiertos

Para qué sirve Mimpara 90 Mg Comprimidos Recubiertos, efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
























    ANEXO I

    FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
    1
    1.
    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

    Mimpara 30 mg comprimidos recubiertos con película.


    2.
    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

    Cada comprimido contiene 30 mg de cinacalcet (como hidrocloruro).

    Excipiente con efecto conocido:

    Cada comprimido de 30 mg contiene 2,74 mg de lactosa.

    Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


    3.
    FORMA FARMACÉUTICA

    Comprimido recubierto con película (comprimido).

    Comprimido recubierto con película, de color verde claro y ovalado, marcado con “AMG” en una cara
    y “30” en la otra.


    4.
    DATOS CLÍNICOS

    4.1
    Indicaciones terapéuticas

    Tratamiento del hiperparatiroidismo (HPT) secundario en pacientes con insuficiencia renal crónica en
    diálisis.

    Mimpara puede utilizarse como parte de un régimen terapéutico, que incluya quelantes del fósforo y/o
    análogos de vitamina D, según proceda (ver sección 5.1).

    Reducción de la hipercalcemia en pacientes con:

    carcinoma de paratiroides.

    hiperparatiroidismo primario para los que, según sus niveles de calcio sérico, estaría indicada la
    paratiroidectomía (según las principales guías de tratamiento) pero que, no obstante, ésta no es
    clínicamente adecuada o está contraindicada.

    4.2
    Posología y forma de administración

    Hiperparatiroidismo secundario

    Adultos y pacientes de edad avanzada (> 65 años)

    La dosis de partida recomendada para adultos es de 30 mg una vez al día. La dosis de Mimpara debe
    ajustarse cada 2 a 4 semanas no superando la dosis máxima de 180 mg una vez al día para lograr una
    concentración de hormona paratiroidea (PTH) de 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) en la
    determinación de PTH intacta (iPTH) en pacientes dializados. Los niveles de PTH se han de evaluar
    por lo menos 12 horas después de la dosis de Mimpara. Deben consultarse las pautas terapéuticas
    actualmente vigentes.

    La PTH debe determinarse de 1 a 4 semanas después del inicio del tratamiento o después de ajustar la
    dosis de Mimpara. Durante el tratamiento de mantenimiento debe determinarse la PTH
    aproximadamente cada 1-3 meses. Puede utilizarse la PTH intacta (iPTH) o la PTH biointacta (biPTH)
    2
    para medir las concentraciones de PTH; el tratamiento con Mimpara no modifica la relación entre
    iPTH y biPTH.

    Debe determinarse el calcio sérico regularmente durante la titulación de la dosis y durante la semana
    siguiente al inicio del tratamiento o al ajuste de la dosis de Mimpara. Una vez establecida la dosis de
    mantenimiento, el calcio sérico debe determinarse, aproximadamente, cada mes. Si las
    concentraciones séricas de calcio disminuyen por debajo del límite inferior del intervalo de
    normalidad, deben tomarse medidas apropiadas, incluyendo el ajuste del tratamiento concomitante
    (ver sección 4.4).

    Niños y adolescentes

    Mimpara no está indicado para su uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre
    seguridad y eficacia (ver sección 5.2).

    Carcinoma de paratiroides e hiperparatiroidismo primario

    Adultos y pacientes de edad avanzada (> 65 años)

    La dosis de partida recomendada de Mimpara para adultos es 30 mg dos veces al día. La dosis de
    Mimpara debe ajustarse cada 2-4 semanas, pasando por dosis secuenciales de 30 mg dos veces al día,
    60 mg dos veces al día, 90 mg dos veces al día y 90 mg tres o cuatro veces al día, según se necesite
    para reducir la concentración de calcio sérico hasta el límite superior de normalidad o por debajo de
    éste. La dosis máxima usada en ensayos clínicos fue de 90 mg cuatro veces al día.

    El calcio sérico debe determinarse durante la semana siguiente al inicio del tratamiento o al ajuste de
    la dosis de Mimpara. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, el calcio sérico debe determinarse
    cada 2-3 meses. Después del ajuste hasta la dosis máxima de Mimpara, se determinarán
    periódicamente los niveles de calcio sérico; si no se mantienen reducciones clínicamente relevantes, se
    considerará la interrupción del tratamiento con Mimpara (ver sección 5.1).

    Niños y adolescentes

    Mimpara no está indicado para su uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre
    seguridad y eficacia (ver sección 5.2).

    Insuficiencia hepática

    No es necesario modificar la dosis inicial. Mimpara debe usarse con precaución en pacientes con
    insuficiencia hepática de moderada a grave y debe monitorizarse estrechamente al paciente durante la
    etapa de ajuste de dosis y durante el tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.2).

    Forma de administración

    Vía oral. Se recomienda tomar Mimpara con la comida o poco después de comer, ya que los estudios
    realizados han demostrado que la biodisponibilidad de cinacalcet aumenta cuando se toma con
    alimentos (ver sección 5.2). Los comprimidos deben ingerirse enteros y sin fraccionar.

    4.3
    Contraindicaciones

    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

    3
    4.4
    Advertencias y precauciones especiales de empleo

    Convulsiones

    En estudios clínicos se observaron convulsiones en el 1,4% de los pacientes tratados con Mimpara y
    en el 0,7% de los pacientes tratados con placebo. Aunque la razón de esta diferencia en la frecuencia
    de aparición de convulsiones no está clara, se ha observado que el umbral de convulsiones disminuye
    con reducciones significativas de las concentraciones séricas de calcio.

    Hipotensión y/o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca

    Durante la farmacovigilancia, se han notificado casos aislados e idiosincrásicos de hipotensión y/o
    empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes con la función cardiaca deteriorada, en los
    que no ha podido ser completamente excluida una relación causal con cinacalcet. Estos efectos pueden
    estar mediados por disminuciones de los niveles de calcio sérico. Los datos procedentes de los ensayos
    clínicos han mostrado que la hipotensión se presentó en un 7% de los pacientes en tratamiento con
    cinacalcet, en un 12% de los pacientes tratados con placebo y que la insuficiencia cardiaca ocurrió en
    un 2% de los pacientes que recibieron cinacalcet o placebo.

    Calcio sérico

    No debe iniciarse el tratamiento con Mimpara en pacientes con una concentración sérica de calcio
    (corregida por la albúmina) por debajo del límite inferior del intervalo de normalidad. Las
    manifestaciones potenciales de hipocalcemia pueden incluir parestesias, mialgias, calambres, tetania y
    convulsiones. Las disminuciones del calcio sérico pueden también prolongar el intervalo QT,
    resultando potencialmente en arritmia ventricular. En pacientes tratados con cinacalcet se han
    notificado casos de prolongación del intervalo QT y de arritmia ventricular (ver sección 4.8). Se
    recomienda precaución en los pacientes con otros factores de riesgo que puedan prolongar el intervalo
    QT tales como pacientes con síndrome congénito de QT largo o pacientes que estén recibiendo
    medicamentos que prolonguen el intervalo QT.

    Puesto que cinacalcet reduce el calcio sérico, los pacientes deben someterse a una monitorización
    estrecha para detectar la aparición de hipocalcemia (ver sección 4.2). En pacientes con insuficiencia
    renal crónica en diálisis a los que se administró Mimpara, los valores de calcio sérico fueron inferiores
    a 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) en el 4% de los pacientes. En caso de producirse hipocalcemia, pueden
    utilizarse quelantes del fósforo que contengan calcio, análogos de vitamina D y/o ajustes de las
    concentraciones de calcio en el líquido dializante para subir el calcio sérico. Si persiste la
    hipocalcemia, habrá que reducir la dosis o interrumpir la administración de Mimpara.

    Cinacalcet no está indicado en pacientes con insuficiencia renal crónica no sometidos a diálisis. Los
    ensayos clínicos han demostrado que los pacientes con insuficiencia renal crónica que no están en
    diálisis, en tratamiento con cinacalcet, tienen un riesgo mayor de hipocalcemia (niveles de calcio
    sérico < 8,4 mg="" dl [2,1="" mmol="" l]) comparados con los="" pacientes="" con insuficiencia renal crónica="" en  tratamiento con cinacalcet en diálisis, lo que puede deberse a concentraciones de calcio basales
    inferiores y/o a la presencia de función renal residual.

    General

    Puede desarrollarse enfermedad ósea adinámica si los niveles de PTH están crónicamente suprimidos
    por debajo de aproximadamente 1,5 veces el límite superior de la normalidad al determinarse con el
    método de la iPTH. Si los niveles de PTH disminuyen por debajo del intervalo recomendado en
    pacientes tratados con Mimpara, debe reducirse la dosis de Mimpara, de análogos de vitamina D o de
    ambos o interrumpirse el tratamiento.

    4
    Niveles de testosterona

    Los niveles de testosterona muchas veces están por debajo del intervalo de normalidad en pacientes
    con insuficiencia renal crónica. En un ensayo clínico de pacientes con insuficiencia renal crónica en
    diálisis, los niveles de testosterona libre disminuyeron una mediana del 31,3% en los pacientes
    tratados con Mimpara y un 16,3% en los pacientes tratados con placebo después de 6 meses de
    tratamiento. No se observó ninguna reducción adicional en las concentraciones de testosterona libre y
    total en los pacientes tratados con Mimpara en la fase de extensión abierta de este ensayo, durante un
    periodo de 3 años. Se desconoce la importancia clínica de estas reducciones de la testosterona sérica.

    Insuficiencia hepática

    Debido a la posibilidad de que los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (clasificación
    de Child-Pugh) presenten concentraciones plasmáticas de cinacalcet entre 2 y 4 veces más altas, en
    estos pacientes Mimpara debe usarse con precaución y los pacientes deben ser controlados
    estrechamente durante el tratamiento (ver secciones 4.2 y 5.2).

    Lactosa

    Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, insuficiencia de lactasa de
    Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

    4.5
    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

    Efecto de otros medicamentos sobre cinacalcet

    Cinacalcet se metaboliza en parte por la enzima CYP3A4. La administración concomitante con
    200 mg dos veces al día de ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4, provocó un aumento de
    aproximadamente 2 veces la concentración de cinacalcet. Puede ser necesario ajustar la dosis de
    Mimpara si un paciente tratado con Mimpara empieza o interrumpe un tratamiento con un inhibidor
    potente (p.ej. ketoconazol, itraconazol, telitromicina, voriconazol, ritonavir) o inductor potente (p.ej.
    rifampicina) de esta enzima (ver sección 4.4).

    Existen datos in vitro que indican que cinacalcet se metaboliza parcialmente por el citocromo
    CYP1A2. Fumar induce el CYP1A2; se ha observado que el aclaramiento de cinacalcet era de un 36-
    38% más alto en fumadores que en no fumadores. No se ha estudiado el efecto de los inhibidores del
    CYP1A2 (p.ej. fluvoxamina, ciprofloxacino) sobre los niveles plasmáticos de cinacalcet. Pueden ser
    necesarios ajustes de dosis si un paciente empieza o deja de fumar o en el caso de inicio o interrupción
    de tratamientos concomitantes con inhibidores potentes del CYP1A2.

    Carbonato cálcico: La administración concomitante de carbonato de calcio (dosis única de 1.500 mg)
    no modificó la farmacocinética de cinacalcet.

    Sevelámero: La administración concomitante de sevelámero (2.400 mg tres veces al día) no modificó
    la farmacocinética de cinacalcet.

    Pantoprazol: La administración concomitante de pantoprazol (80 mg diarios) no modificó la
    farmacocinética de cinacalcet.

    Efecto de cinacalcet sobre otros medicamentos

    Medicamentos metabolizados por la enzima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet es un inhibidor potente
    de la CYP2D6. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes cuando se
    administra Mimpara con substancias, metabolizadas de forma predominante por la CYP2D6, de
    margen terapéutico estrecho y que requieran ajuste individual de la dosis (p.ej., flecainida,
    propafenona, metoprolol, desipramina, nortriptilina, clomipramina) (ver sección 4.4).

    5
    Desipramina: La administración concomitante de 90 mg de cinacalcet una vez al día con 50 mg de
    desipramina, antidepresivo tricíclico metabolizado principalmente por la CYP2D6, incrementó
    significativamente la exposición a desipramina 3,6 veces (90% IC 3,0; 4,4) en metabolizadores rápidos
    para la CYP2D6.

    Warfarina: Dosis orales múltiples de cinacalcet no modificaron la farmacocinética ni la
    farmacodinámica (medida por el tiempo de protrombina y el factor VII de coagulación) de la
    warfarina.

    La falta de efecto de cinacalcet sobre la farmacocinética de R- y S-warfarina y la ausencia de
    autoinducción tras dosis múltiples en pacientes indican que cinacalcet no es un inductor de CYP3A4,
    CYP1A2 ni CYP2C9 en humanos.

    Midazolam: La administración concomitante de cinacalcet (90 mg) y midazolam, sustrato de los
    citocromos CYP3A4 y CYP3A5, por vía oral (2 mg), no produjo una variación en la farmacocinética
    de midazolam. Estos datos sugieren que cinacalcet no altera la farmacocinética de los medicamentos
    metabolizados por los citocromos CYP3A4 y CYP3A5, tales como ciertos inmunosupresores entre los
    que se incluyen ciclosporina y tacrolimus.

    4.6
    Fertilidad, embarazo y lactancia

    Embarazo

    No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de cinacalcet en mujeres embarazadas. Estudios
    realizados en animales no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo, el parto o el desarrollo
    postnatal. En estudios realizados con ratas y conejos gestantes no se han observado toxicidades
    embrionarias ni fetales a excepción de una disminución en el peso fetal de las ratas a dosis asociadas
    con toxicidad en las madres (ver sección 5.3). Mimpara debe administrarse durante el embarazo sólo si
    el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

    Lactancia

    Se desconoce si cinacalcet se excreta en la leche materna. Cinacalcet se excreta en la leche de ratas
    lactantes con una relación leche/plasma elevada. Después de una valoración detenida de la relación
    beneficio/riesgo, habrá que decidir si suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento con Mimpara.

    Fertilidad

    No hay datos clínicos del efecto de cinacalcet sobre la fertilidad. En estudios con animales no se
    observaron efectos sobre la fertilidad.

    4.7
    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

    No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin
    embargo, algunas reacciones adversas pueden afectar la capacidad para conducir y utilizar máquinas
    (ver sección 4.8).

    4.8
    Reacciones adversas

    Hiperparatiroidismo secundario

    Los datos presentados a partir de estudios controlados incluyen 656 pacientes tratados con Mimpara y
    470 pacientes tratados con placebo durante un máximo de 6 meses. Las reacciones adversas
    comunicadas con mayor frecuencia fueron náuseas (que se manifestaron en el 31% de los pacientes
    tratados con Mimpara y en el 19% de los pacientes tratados con placebo) y vómitos (que se
    manifestaron en el 27% de los pacientes tratados con Mimpara y en el 15% de los pacientes tratados
    con placebo). Las náuseas y vómitos fueron de intensidad leve a moderada y de carácter transitorio en
    6
    la mayoría de pacientes. La interrupción del tratamiento como consecuencia de las reacciones adversas
    fue principalmente debida a las náuseas (1% placebo; 5% cinacalcet) y los vómitos ( < 1% placebo; 4% 
    cinacalcet).

    Las reacciones adversas, consideradas como, al menos, posiblemente atribuibles al tratamiento con
    cinacalcet, basándose en la valoración de la mejor evidencia de causalidad, observadas y comunicadas
    con mayor frecuencia que con el placebo en ensayos clínicos doble ciego, se detallan a continuación
    según el siguiente convenio: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1 10); poco frecuentes  (> 1/1.000 a < 1 100); raras (=""> 1/10.000 a < 1 1.000); muy raras (< 1="" 10.000). 
    Trastornos del sistema inmunológico
    Poco frecuente: reacciones de hipersensibilidad

    Trastornos del metabolismo y de la nutrición
    Frecuente: anorexia

    Trastornos del sistema nervioso
    Frecuente: mareo, parestesia
    Poco frecuente: convulsiones

    Trastornos gastrointestinales
    Muy frecuentes: náuseas, vómitos
    Poco frecuente: dispepsia, diarrea

    Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
    Frecuente: erupción cutánea

    Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
    Frecuente: mialgia

    Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
    Frecuente: astenia

    Exploraciones complementarias
    Frecuente: hipocalcemia (ver sección 4.4), testosterona disminuida en sangre (ver sección 4.4)

    Carcinoma de paratiroides e hiperparatiroidismo primario

    El perfil de seguridad de Mimpara en estas poblaciones de pacientes generalmente concuerda con el
    observado en pacientes con insuficiencia renal crónica. Las reacciones adversas más frecuentes
    observadas en estas poblaciones de pacientes fueron náuseas y vómitos. Las convulsiones se
    notificaron de forma poco frecuente.

    Experiencia post-comercialización

    Durante el uso post-comercialización de Mimpara, se han identificado las siguientes reacciones
    adversas cuyas frecuencias no se han podido evaluar con los datos disponibles:

    Durante la farmacovigilancia, se han notificado casos aislados e idiosincrásicos de hipotensión
    y/o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, en pacientes en tratamiento con cinacalcet con
    insuficiencia cardiaca ya existente.

    Reacciones alérgicas, incluyendo angioedema y urticaria.

    QT prolongado y arritmia ventricular secundaria a hipocalcemia (ver sección 4.4).

    4.9
    Sobredosis

    Se han administrado a pacientes dializados dosis de hasta 300 mg una vez al día sin síntomas de
    sobredosis.
    7

    La sobredosis de Mimpara puede provocar hipocalcemia. En caso de sobredosis, el paciente debe
    someterse a vigilancia para detectar los signos y síntomas de hipocalcemia, para la cual está indicado
    un tratamiento sintomático y de apoyo. Puesto que cinacalcet presenta una elevada unión a proteínas
    plasmáticas, la hemodiálisis no es un tratamiento eficaz para la sobredosis.


    5.
    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

    5.1
    Propiedades farmacodinámicas

    Grupo farmacoterapéutico: Homeostasis del calcio, agentes antiparatiroideos. Código ATC:
    H05BX01.

    Mecanismo de acción

    El receptor sensible al calcio en la superficie de la célula principal de la paratiroides es el principal
    regulador de la secreción de PTH. Cinacalcet es un medicamento calcimimético que reduce
    directamente las concentraciones de PTH al incrementar la sensibilidad de este receptor al calcio
    extracelular. La reducción de la PTH se asocia a un descenso paralelo de las concentraciones séricas
    de calcio.

    Las reducciones de las concentraciones de PTH se correlacionan con la concentración de cinacalcet.

    Una vez alcanzado el estado de equilibrio, las concentraciones séricas de calcio permanecen
    constantes a lo largo del intervalo de dosis.

    Hiperparatiroidismo secundario

    Se llevaron a cabo tres ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo, de 6 meses de duración
    en pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis y HPT secundario no controlado (n=1.136). Las
    características demográficas y basales fueron representativas de la población de pacientes dializados
    con HPT secundario. Las concentraciones basales medias de iPTH de los 3 estudios fueron de 733 y
    683 pg/ml (77,8 y 72,4 pmol/l) para los grupos tratados con cinacalcet y placebo, respectivamente. El
    66% de los pacientes recibía análogos de vitamina D en el momento de entrar en el estudio y > 90%
    recibía quelantes del fósforo. Se observaron reducciones significativas de la iPTH, producto calcio-
    fósforo (Ca x P), calcio y fósforo en suero en los pacientes tratados con cinacalcet al comparar con los
    pacientes tratados con placebo que recibieron los cuidados habituales; los resultados fueron
    concordantes entre los 3 estudios. En cada uno de los estudios, el objetivo principal (proporción de
    pacientes con una iPTH ? 250 pg/ml (? 26,5 pmol/l)) se alcanzó en el 41%, 46% y 35% de los
    pacientes tratados con cinacalcet, y del 4%, 7% y 6% en los pacientes tratados con placebo.
    Aproximadamente el 60% de los pacientes tratados con cinacalcet logró una reducción ? 30% de los
    niveles de iPTH y este efecto se observó en todo el espectro de niveles basales de iPTH. Las
    reducciones medias en Ca x P, calcio y fósforo sérico fueron del 14%, 7% y 8% respectivamente.

    Las reducciones de iPTH y Ca x P se mantuvieron durante períodos de tratamiento de hasta 12 meses.
    Cinacalcet disminuyó los niveles de iPTH y Ca x P, calcio y fósforo, independientemente del nivel
    basal de iPTH o Ca x P, modalidad de diálisis (diálisis peritoneal o hemodiálisis), duración de la
    diálisis y administración o no de análogos de vitamina D.

    Las reducciones de PTH se asociaron a reducciones no significativas de marcadores del metabolismo
    óseo (fosfatasa alcalina específica del hueso, N-telopéptido, recambio óseo y fibrosis ósea). En análisis
    post-hoc de datos agrupados de estudios clínicos de 6 y 12 meses de duración, las estimaciones de
    Kaplan-Meier de fractura ósea y paratiroidectomía fueron menores en el grupo tratado con cinacalcet
    que en el grupo control.

    8
    Los ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia renal crónica y HPT secundario no sometidos a
    diálisis, indican que cinacalcet reduce los niveles de PTH de forma similar que en los pacientes con
    insuficiencia renal crónica en diálisis y HPT secundario. Sin embargo, en el tratamiento de pacientes
    con insuficiencia renal en prediálisis no se ha establecido la eficacia, seguridad, dosis óptima y los
    objetivos del tratamiento. Estos ensayos muestran que los pacientes con insuficiencia renal crónica no
    sometidos a diálisis, en tratamiento con cinacalcet, presentan un riesgo mayor de sufrir hipocalcemia
    que los pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis, lo que puede deberse a concentraciones
    basales inferiores de calcio y/o a la presencia de función renal residual.

    Carcinoma paratiroideo e hiperparatiroidismo primario

    En un ensayo clave, 46 pacientes (29 con carcinoma de paratiroides y 17 con hiperparatiroidismo
    primario) en los que la paratiroidectomía había fracasado o estaba contraindicada, recibieron
    cinacalcet durante un máximo de 3 años (328 días de media en pacientes con carcinoma de
    paratiroides y 347 días en pacientes con hiperparatiroidismo primario). Cinacalcet se administró a
    dosis entre 30 mg dos veces al día y 90 mg cuatro veces al día. El objetivo principal del ensayo era la
    reducción del calcio sérico de ? 1 mg/dl (? 0,25 mmol/l). En pacientes con carcinoma paratiroideo, los
    valores medios de calcio sérico disminuyeron de 14,1 mg/dl a 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l a 3,1 mmol/l),
    mientras que en los pacientes con hiperparatiroidismo primario los valores de calcio sérico
    disminuyeron de 12,7 mg/dl a 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l a 2,6 mmol/l). En 18 de 29 pacientes (62%) con
    carcinoma paratiroideo y en 15 de 17 pacientes (88%) con hiperparatiroidismo primario, se logró una
    reducción del calcio sérico de ? 1 mg/dl (? 0,25 mmol/l).

    5.2
    Propiedades farmacocinéticas

    Absorción

    Después de la administración oral de Mimpara, la concentración plasmática máxima de cinacalcet se
    alcanza aproximadamente a las 2-6 horas. Basándose en estudios comparativos, la biodisponibilidad
    absoluta de cinacalcet en sujetos en ayunas se estimó entre el 20-25%. La administración de Mimpara
    con alimentos aumenta la biodisponibilidad de cinacalcet en un 50-80%. Los incrementos de la
    concentración plasmática de cinacalcet son similares, independientemente del contenido graso de la
    comida.

    Para dosis por encima de 200 mg, la absorción se saturó probablemente debido a la baja solubilidad.

    Distribución

    El volumen de distribución es alto (aproximadamente 1.000 litros), lo que indica una amplia
    distribución. Cinacalcet se une a proteínas plasmáticas en un 97% aproximadamente y de distribuye
    mínimamente dentro de los glóbulos rojos.

    Después de su absorción, las concentraciones de cinacalcet disminuyen según un patrón bifásico, con
    una semivida inicial de unas 6 horas y una semivida terminal de 30-40 horas. Al cabo de 7 días, se
    alcanzan concentraciones en estado de equilibrio del fármaco con una acumulación mínima. La
    farmacocinética de cinacalcet no experimenta cambios con el tiempo.

    Biotransformación

    Cinacalcet se metaboliza por múltiples enzimas, principalmente CYP3A4 y CYP1A2 (la contribución
    de CYP1A2 no ha sido caracterizada clínicamente). Los principales metabolitos circulantes son
    inactivos.

    Basándose en datos in vitro, cinacalcet es un inhibidor potente de CYP2D6, pero no es un inhibidor de
    otras enzimas CYP a las concentraciones alcanzadas clínicamente, incluyendo CYP1A2, CYP2C8,
    CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, ni un inductor de CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4.

    9
    Eliminación

    Después de la administración de una dosis radiomarcada de 75 mg a voluntarios sanos, cinacalcet fue
    metabolizado rápida e intensamente mediante oxidación seguida de conjugación. La excreción renal de
    los metabolitos constituyó la principal vía de eliminación de la radiactividad. Aproximadamente el
    80% de la dosis se recuperó en la orina y el 15% en las heces.

    Linealidad/No linealidad

    El AUC y la Cmax de cinacalcet aumentan de forma aproximadamente lineal en el rango de dosis de 30
    a 180 mg una vez al día.

    Datos de farmacocinética/farmacodinamia

    Poco después de la administración de la dosis, la PTH empieza a disminuir hasta alcanzar el nadir
    entre las 2 y 6 horas después de la administración de la dosis, coincidiendo con la Cmax de cinacalcet.
    A continuación, como los niveles de cinacalcet empiezan a disminuir, los niveles de PTH aumentan
    hasta las 12 horas después de la administración de la dosis, a partir de entonces la supresión de la PTH
    se mantiene aproximadamente constante hasta el final del intervalo de dosis diario. Los niveles de
    PTH en los ensayos clínicos con Mimpara se midieron al final del intervalo de dosis.

    Pacientes de edad avanzada: No hay diferencias clínicamente relevantes debidas a la edad en la
    farmacocinética de cinacalcet.


    Insuficiencia renal: El perfil farmacocinético de cinacalcet en pacientes con insuficiencia renal leve,
    moderada y grave, y en pacientes sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal es comparable al de
    voluntarios sanos.

    Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática leve no afectó sustancialmente a la farmacocinética
    de cinacalcet. El AUC media de cinacalcet fue aproximadamente 2 veces más alta en los sujetos con
    insuficiencia hepática moderada y aproximadamente 4 veces más alta en los sujetos con insuficiencia
    grave que en los sujetos con una función hepática normal. La semivida media de cinacalcet se alarga
    un 33% y 70% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente. La unión
    de cinacalcet a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia hepática. Puesto que las dosis son
    ajustadas individualmente para cada sujeto en función de parámetros de seguridad y eficacia, no se
    precisa ningún ajuste adicional de la dosis para los sujetos con insuficiencia hepática (ver secciones
    4.2 y 4.4).

    Sexo: El aclaramiento de cinacalcet puede ser menor en mujeres que en hombres. Debido a que el
    ajuste de dosis se realiza individualmente para cada paciente, no es necesario un ajuste de dosis según
    el sexo.

    Población pediátrica: La farmacocinética de cinacalcet se ha estudiado en 12 pacientes pediátricos
    (entre 6 y 17 años) con insuficiencia renal crónica y que estaban en diálisis, después de una dosis única
    por vía oral de 15 mg. La media de los valores del AUC y la Cmax (23,5 (rango 7,22 a 77,2) ng*h/ml y
    7,26 (rango 1,80 a 17,4) ng/ml, respectivamente) estaban dentro de aproximadamente el 30% de los
    valores medios del AUC y de la Cmax observados en un único estudio con adultos sanos después de una
    dosis única de 30 mg (33,6 (rango 4,75 a 66,9) ng*h/ml y 5,42 (rango 1,41 a 12,7) ng/ml,
    respectivamente). Debido a que los datos en pacientes pediátricos son limitados, no se puede excluir la
    posibilidad de exposiciones más altas en los pacientes pediátricos más jóvenes o de menor peso
    respecto a los pacientes pediátricos de más edad o peso, para una dosis determinada de cinacalcet. No
    se ha estudiado la farmacocinética de cinacalcet en pacientes pediátricos tras la administración de
    dosis múltiples.

    Fumadores: El aclaramiento de cinacalcet es mayor en fumadores que en no fumadores,
    probablemente debido a la inducción del metabolismo mediado por CYP1A2. En el caso de que un
    10
    paciente empiece o deje de fumar, los niveles plasmáticos de cinacalcet pueden cambiar y puede ser
    necesario un ajuste de dosis.

    5.3
    Datos preclínicos sobre seguridad

    Cinacalcet no tuvo efectos teratógenos en conejos al administrarse a una dosis de 0,4 veces la dosis
    máxima para humanos (calculada a partir del AUC) para el HPT secundario (180 mg al día). La dosis
    no teratógena en ratas fue 4,4 veces la dosis máxima (calculada a partir del AUC) para el HPT
    secundario. No hubo efectos sobre la fertilidad en machos o hembras expuestos a una dosis máxima
    que correspondería a 4 veces la dosis máxima en humanos de 180 mg/día (el margen de seguridad en
    la pequeña población de pacientes que recibieron una dosis clínica máxima de 360 mg al día, sería
    aproximadamente la mitad de los márgenes arriba indicados).

    En ratas gestantes, hubo ligeros descensos del peso corporal y consumo de alimento a la dosis
    máxima. Se observaron disminuciones del peso fetal en ratas a dosis que habían provocado
    hipocalcemia severa en las madres. Se ha demostrado que cinacalcet atraviesa la barrera placentaria en
    conejos.

    Cinacalcet no mostró potencial genotóxico o cancerígeno alguno. Los márgenes de seguridad
    derivados de los estudios toxicológicos son estrechos debido a la hipocalcemia limitante de la dosis
    observada en los modelos animales. Se observaron cataratas y opacidad del cristalino en el estudio de
    toxicología a dosis repetidas con roedores y en los estudios de carcinogenicidad, no siendo así en los
    estudios en perros y monos o en ensayos clínicos en los que se monitorizó la formación de cataratas.
    Se sabe que la formación de cataratas ocurre en roedores como consecuencia de la hipocalcemia.

    En estudios in vitro en las mismas condiciones experimentales, se observaron valores de CI50 para el
    transportador de serotonina y para el canal KATP, 7 y 12 veces superiores respectivamente que la CE50
    para el receptor sensible al calcio. La relevancia clínica de este hecho se desconoce aunque no se
    puede descartar completamente la posibilidad de que cinacalcet actúe a nivel de estos receptores.


    6.
    DATOS FARMACÉUTICOS

    6.1
    Lista de excipientes

    Núcleo del comprimido

    Almidón de maíz pregelatinizado
    Celulosa microcristalina
    Povidona
    Crospovidona
    Estearato de magnesio
    Sílice anhidra coloidal

    Cubierta del comprimido

    Cera de Carnauba
    Opadry II verde:
    (Lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio (E171),
    triacetato de glicerol, FD&C Blue (E132), óxido de hierro
    amarillo (E172))
    Opadry transparente:
    (Hipromelosa, macrogol)

    6.2
    Incompatibilidades

    No procede.

    11
    6.3
    Periodo de validez

    Blíster: 5 años.
    Frasco: 5 años.

    6.4
    Precauciones especiales de conservación

    Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

    6.5
    Naturaleza y contenido del envase

    Blíster deAclar/PVC/PVAc/Aluminio que contiene 14 comprimidos. Tamaños de envase de 1 blíster
    (14 comprimidos), 2 blísters (28 comprimidos), 6 blísters (84 comprimidos) por caja.

    Frasco de Polietileno de Alta Densidad (HDPE) con un relleno de algodón y un tapón de polipropileno
    a prueba de niños y sello de inducción, acondicionado en una caja. Cada frasco contiene
    30 comprimidos.

    Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

    6.6


    Precauciones especiales de eliminación

    Ninguna especial para su eliminación.

    La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
    con él se realizará de acuerdo con la normativa local.


    7.
    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

    Amgen Europe B.V.
    Minervum 7061
    4817 ZK Breda
    Países Bajos


    8.
    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

    EU/1/04/292/001 – caja con 14 comprimidos
    EU/1/04/292/002 – caja con 28 comprimidos
    EU/1/04/292/003 – caja con 84 comprimidos
    EU/1/04/292/004 – frasco con 30 comprimidos


    9.
    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
    AUTORIZACIÓN


    Fecha de la primera autorización: 22 octubre 2004
    Fecha de la última renovación: 23 septiembre 2009


    12
    10.
    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO




    La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
    de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.









    13
    1.
    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

    Mimpara 60 mg comprimidos recubiertos con película.


    2.
    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

    Cada comprimido contiene 60 mg de cinacalcet (como hidrocloruro).

    Excipiente con efecto conocido:

    Cada comprimido de 60 mg contiene 5,47 mg de lactosa.

    Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


    3.
    FORMA FARMACÉUTICA

    Comprimido recubierto con película (comprimido).

    Comprimido recubierto con película, de color verde claro y ovalado, marcado con “AMG” en una cara
    y “60” en la otra.


    4.
    DATOS CLÍNICOS

    4.1
    Indicaciones terapéuticas

    Tratamiento del hiperparatiroidismo (HPT) secundario en pacientes con insuficiencia renal crónica en
    diálisis.

    Mimpara puede utilizarse como parte de un régimen terapéutico, que incluya quelantes del fósforo y/o
    análogos de vitamina D, según proceda (ver sección 5.1).

    Reducción de la hipercalcemia en pacientes con:

    carcinoma de paratiroides.

    hiperparatiroidismo primario para los que, según sus niveles de calcio sérico, estaría indicada la
    paratiroidectomía (según las principales guías de tratamiento) pero que, no obstante, ésta no es
    clínicamente adecuada o está contraindicada.

    4.2
    Posología y forma de administración

    Hiperparatiroidismo secundario

    Adultos y pacientes de edad avanzada (> 65 años)

    La dosis de partida recomendada para adultos es de 30 mg una vez al día. La dosis de Mimpara debe
    ajustarse cada 2 a 4 semanas no superando la dosis máxima de 180 mg una vez al día para lograr una
    concentración de hormona paratiroidea (PTH) de 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) en la
    determinación de PTH intacta (iPTH) en pacientes dializados. Los niveles de PTH se han de evaluar
    por lo menos 12 horas después de la dosis de Mimpara. Deben consultarse las pautas terapéuticas
    actualmente vigentes.

    La PTH debe determinarse de 1 a 4 semanas después del inicio del tratamiento o después de ajustar la
    dosis de Mimpara. Durante el tratamiento de mantenimiento debe determinarse la PTH
    aproximadamente cada 1-3 meses. Puede utilizarse la PTH intacta (iPTH) o la PTH biointacta (biPTH)
    14
    para medir las concentraciones de PTH; el tratamiento con Mimpara no modifica la relación entre
    iPTH y biPTH.

    Debe determinarse el calcio sérico regularmente durante la titulación de la dosis y durante la semana
    siguiente al inicio del tratamiento o al ajuste de la dosis de Mimpara. Una vez establecida la dosis de
    mantenimiento, el calcio sérico debe determinarse, aproximadamente, cada mes. Si las
    concentraciones séricas de calcio disminuyen por debajo del límite inferior del intervalo de
    normalidad, deben tomarse medidas apropiadas, incluyendo el ajuste del tratamiento concomitante
    (ver sección 4.4).

    Niños y adolescentes

    Mimpara no está indicado para su uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre
    seguridad y eficacia (ver sección 5.2).

    Carcinoma de paratiroides e hiperparatiroidismo primario

    Adultos y pacientes de edad avanzada (> 65 años)

    La dosis de partida recomendada de Mimpara para adultos es 30 mg dos veces al día. La dosis de
    Mimpara debe ajustarse cada 2-4 semanas, pasando por dosis secuenciales de 30 mg dos veces al día,
    60 mg dos veces al día, 90 mg dos veces al día y 90 mg tres o cuatro veces al día, según se necesite
    para reducir la concentración de calcio sérico hasta el límite superior de normalidad o por debajo de
    éste. La dosis máxima usada en ensayos clínicos fue de 90 mg cuatro veces al día.

    El calcio sérico debe determinarse durante la semana siguiente al inicio del tratamiento o al ajuste de
    la dosis de Mimpara. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, el calcio sérico debe determinarse
    cada 2-3 meses. Después del ajuste hasta la dosis máxima de Mimpara, se determinarán
    periódicamente los niveles de calcio sérico; si no se mantienen reducciones clínicamente relevantes, se
    considerará la interrupción del tratamiento con Mimpara (ver sección 5.1).

    Niños y adolescentes

    Mimpara no está indicado para su uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre
    seguridad y eficacia (ver sección 5.2).

    Insuficiencia hepática

    No es necesario modificar la dosis&
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