Iressa Tabletas
Para qué sirve Iressa Tabletas , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.
Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
- Denominacion generica:
- Forma farmaceutica y formulacion:
- Indicaciones terapeuticas:
- Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:
- Contraindicaciones:
- Precauciones generales:
- Restricciones de uso durante el embarazo y la lact
- Reacciones secundarias y adversas:
- Interacciones medicamentosas y de otro genero:
- Alteraciones en los resultados de pruebas de labor
- Precauciones en relacion con efectos de carcinogen
- Dosis y via de administracion:
- Manifestaciones y manejo de la sobreCómo tomar o i
- Presentaciones:
- Recomendaciones sobre almacenamiento:
- Leyendas de proteccion:
- Laboratorio y direccion:
IRESSA
Tratamiento del cáncer pulmonar de células no pequeñas
ASTRAZENECA, S.A. de C.V.
Denominacion generica:
Gefitinib.
Forma farmaceutica y formulacion:
Cada tableta contiene:
Gefitinib ………………. 250 mg
Excipiente, cbp ………. Una tableta
Indicaciones terapeuticas:
IRESSA® está indicado para el tratamiento en primera línea de Cáncer Pulmonar de Células No Pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastático en pacientes con mutaciones activadoras de tirosin kinasa del RFCE (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico).
IRESSA® está indicado para el tratamiento de pacientes con Cáncer Pulmonar de Células No Pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico, que han recibido previamente quimioterapia o para quienes la quimioterapia no es un tratamiento apropiado.
Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:
Propiedades farmacodinámicas:Gefitinib es un inhibidor selectivo de tirosin kinasa del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (RFCE), comúnmente expresado en tumores humanos sólidos de origen epitelial. La inhibición de la actividad de tirosin kinasa del RFCE inhibe el crecimiento, metástasis y angiogénesis de los tumores e incrementa la apoptosis de las células tumorales.
Los pacientes que nunca han fumado, con tipo histológico de adenocarcinoma, del género femenino o de origen étnico asiatico, tienen una mayor probabilidad de ser beneficiados con el tratamiento de IRESSA®. Estas características clínicas también se asocian con un incremento de tumores positivos para mutaciones del RFCE.
Estudio IPASS:En un estudio clínico fase III realizado en Asia en 1217 pacientes con CPCNP avanzado (etapa IIIB o IV) y un tipo histológico de adenocarcinoma, que fueron fumadores (dejando de fumar hace más de 15 años y fumando menos de 10 paquetes por año) o que nunca fumaron y que no recibieron previamente quimioterapia, IRESSA® demostró ser superior a carboplatino (ABC 5.0 ó 6.0)/paclitaxel (200 mg/m2) en términos de Sobrevida Libre de Progresión (SLP) (Índice de Riesgo (IR) 0.741, IC de 95% = 0.651 a 0.845, p<0.0001). el="" efecto="" no="" fue="" constante="" a="" través="" del="" tiempo,="" inicialmente="" favor="" de="" carboplatino="" paclitaxel="" y="" posteriormente="" favoreciendo="" gefitinib,="" posiblemente="" por="" las="" diferencias="" en="" los="" resultados="" slp="" estado="" mutación="" rfce.="" rfce="" un="" fuerte="" biomarcador="" predictivo="" para="" gefitinib="" comparación="" con="" paclitaxel.0.0001).>
La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue superior para IRESSA® (43.0%) con respecto a la de carboplatino/paclitaxel (32.2%) (Índice de probabilidad [IP] 1.59, IC de 95% = 1.25 a 2.01, p=0.0001). Una cantidad significativa de pacientes tratados con IRESSA® experimentaron una mejoría clínicamente importante en la calidad de vida en comparación con carboplatino/paclitaxel (Evaluación Funcional de la Terapia de Cáncer de Pulmón [FACT-L] resultado total; 48% vs 41%, IP 1.34, IC de 95% =1.06 a 1.69, p=0.0148; Indice de Resultados de Estudio Clínico [TOI]) 46% vs 33%, IP 1.78 IC del 95%= 1.40 a 2.26, p<0.0001. proporciones="" similares="" de="" pacientes="" en="" ambos="" tratamientos,="" experimentaron="" una="" mejoría="" los="" síntomas="" cáncer="" pulmón="" (fact-l="" sub-escala="" evaluación="" [lcs]="" 52%="" para="" iressa® vs 49% para carboplatino/ paclitaxel (IP 1.13, IC de 95% =0.90 a 1.42, p=0.3037).0.0001.>
Al momento del análisis primario de este estudio (SLP), IRESSA® tuvo una sobrevida global similar (IR 0.91, IC de 95% =0.76 a 1.10, 37% de madurez de los datos).
Se efectuaron análisis exploratorios, previstos en el protocolo, de los datos de los biomarcadores. En total
pudieron evaluarse los resultados de los análisis de mutación del RFCE de 437 pacientes. La SLP fue
significativamente mas larga con IRESSA® que con carboplatino/paclitaxel en los pacientes que tenían
mutaciones del RFCE (n=261, IP 0.48, IC de 95%, 0.36 a 0.64, p <0.0001), y="" significativamente="" más="" larga="" con="" carboplatino="" paclitaxel="" que="" iressa ® en los pacientes con mutación negativa del RFCE (n=176, IP 2.85, IC de 95%, 2.05 a 3.98, p <0.0001). 29="" los="" pacientes="" fueron="" considerados="" mutación="" positiva="" (m+)="" del="" rfce="" si=""
el="" sistema="" de="" detección="" mutaciones="" refractarias="" a="" la="" amplificación="" (amrs)=""
detectaba="" una="" las="" utilizando="" kit="" dxs.="" se ="" consideraron="" negativa="" (m-)="" se=""
analizaban="" exitosamente="" muestras="" y="" no="" ninguna="" rfce.="" <="" p=""> En los pacientes con mutación positiva del RFCE, la TRO de IRESSA® (71.2%) fue superior a la de
carboplatino/paclitaxel (47.3%) (IP 2.751, IC de 95% 1.646 a 4.596, p=0.0001). En pacientes con mutación
negativa del RFCE, la Velocidad de Respuesta Objetiva (VRO) fue superior para carboplatino/paclitaxel
(23.5%) vs IRESSA® (1.1%) (IP 0.036, IC de 95% 0.005 a 0.273, p=0.0013). En pacientes con mutación positiva del RFCE, más pacientes tratados con IRESSA® experimentaron una
mejoría en la calidad de vida y los síntomas del cáncer de pulmón vs carboplatino/ paclitaxel (resultado
total FACT-L; 70.2% vs 44.5%, p <0.0001)(toi 70.2%="" vs="" 38.3%,="" p<0.0001)="" (lcs="" 75.6%="" vs.="" 53.9%,="" p="0.0003)." en=""
pacientes="" con="" mutación="" negativa="" del="" rfce="" significativamente="" más="" tratados=""
carboplatino="" paclitaxel="" experimentaron="" una="" mejoría="" la="" calidad="" de="" vida="" y=""
los="" síntomas="" cáncer="" pulmón="" iressa ® (resultado total FACT-L; 36.3% vs 14.6%, p <0.0021)(toi 28.8%="" vs="" 12.4%,="" p<0.0111)="" (lcs="" 47.5%="" vs.="" 20.2%,="" p="0.0002). Estudio INTEREST:En un estudio clínico fase III con 1466 pacientes con CPCNP localmente
avanzado o metastásico quienes previamente habían recibido quimoterapia con platino y fueron elegidos para
otro tratamiento con quimioterapia, IRESSA® demostró no ser inferior a docetaxel (75
mg/m2) en términos de sobrevida global (Índice de Riesgo [IR] 1.020, Intervalo de Confianza
[IC] de 96% de 0.905 a 1.150 [completamente debajo del límite de no-inferioridad 1.154], mediana 7.6 vs
8.0 meses). IRESSA® también tuvo Sobrevida Libre de Progresión similar (IR 1.04, IC de 95% de 0.93 a 1.18
p=0.466, mediana 2.2 vs 2.7 meses) y Velocidad de Respuesta Objetiva similar (9.1% vs 7.6%, Índice de
probabilidad [IP] 1.22, IC de 95% de 0.82 a 1.84, p=0.3257) en comparación con docetaxel. Una cantidad significativa de pacientes tratados con IRESSA® experimentaron una mejoría
clínicamente importante en la calidad de vida en comparación con docetaxel (Evaluación Funcional de la
Terapia de Cáncer de Pulmón [FACT-L] Indice de Resultados de Estudio Clínico [TOI]): 17% vs 10%,
p=0.0026; resultado total FACT-L: 25% vs 15%, p <0.0001). proporciones="" similares="" de="" pacientes="" en="" ambos="" tratamientos,="" experimentaron=""
una="" mejoría="" los="" síntomas="" cáncer="" pulmón="" (fact-l="" sub-escala="" [lcs]="" 20%="" vs=""
17%,="" p="0.1329). El análisis co-primario que evaluó la sobrevida global en 174 pacientes con un número elevado de copias del
gen RFCE, no demostró superioridad de IRESSA® comparado contra docetaxel. Los resultados de
sobrevida en pacientes con un número elevado de copias del gen RFCE fueron similares para ambos
tratamientos (IR 1.087, IC de 95% de 0.782 a 1.510, p=0.6199, mediana de 8.4 vs 7.5 meses). Estudio ISEL:En un estudio clínico doble ciego fase III con 1,692 pacientes que compara
IRESSA® más el mejor tratamiento de apoyo (BSC) contra placebo más el mejor tratamiento de
apoyo (BSC), en pacientes con CPCNP avanzado que habían recibido 1 ó 2 tratamientos de quimioterapia, y
fueron refractarios o intolerantes al tratamiento más reciente, IRESSA® no prolongó
significativamente la sobrevida en la población total (IR 0.89, IC 0.77 a 1.02, p=0.09, mediana 5.6 vs 5.1
meses para gefitinib y placebo respectivamente), ni en pacientes con adenocarcinoma (IR 0.84, IC 0.68 a
1.03, p=0.09, mediana 6.3 vs 5.4 meses para gefitinib y placebo, respectivamente). El análisis de
subgrupos preplaneado mostró un incremento estadísticamente significativo en la sobrevida de pacientes
cuyo origen étnico es oriental tratados con IRESSA® en comparación con placebo (IR=0.66, IC
0.48 a 0.91, p=0.01, mediana 9.5 vs 5.5 meses) así como en pacientes que nunca han fumado tratados con
IRESSA® comparados con placebo (IR=0.67, IC 0.49 a 0.92, p=0.01, mediana 8.9 vs 6.1
meses). El análisis de resultados del número de copias de la expresión del gen RFCE mostró que el efecto del
tratamiento en la sobrevida, IRESSA® comparado con placebo, fue mayor en pacientes con un alto
número de copias del gen RFCE en comparación con pacientes con bajo número de copias del gen RFCE (valor-p
de interacción = 0.0448). El índice de riesgo (IR), IRESSA® con respecto a placebo, en
pacientes con el número de copias del gen RFCE alto fue 0.61 (N=114; 95% IC 0.36 a 1.04, p=0.067) y el
índice de riesgo en pacientes con bajo número de copias del gen RFCE fue de 1.16 (N=256; 95% IC 0.81 a
1.64, p= 0.42). Para pacientes en quienes no se realizó el análisis del número de copias del gen RFCE
(N=1322, IR=0.85, IC 0.73 a 0.99, p=0.032), el IR fue similar al observado en el estudio completo
poblacional como se esperaba. Propiedades farmacocinéticas:Después de la administración oral, gefitinib se depura
rápidamente, se distribuye ampliamente y tiene una vida media de eliminación de 48 horas. Después de la
dosificación oral en pacientes con cáncer, la absorción es moderadamente lenta y la vida media terminal es
de 41 horas. La administración una vez al día de gefitinib resulta en una acumulación de 2 a 8 veces,
alcanzando estabilidad después de 7 a 10 dosis. En estado estable, las concentraciones plasmáticas
circulantes se mantienen típicamente en un rango de 2 a 3 veces durante el intervalo de dosificación de 24
horas. Absorción: Después de la administración oral de IRESSA®, las concentraciones plasmáticas máximas
de gefitinib se presentan típicamente 3 a 7 horas después de la dosificación. La biodisponibilidad
absoluta media es de 59% en pacientes con cáncer. La exposición a gefitinib no se altera de manera
significativa por los alimentos. En un estudio en voluntarios sanos donde el pH gástrico se mantuvo por
encima de 5, la exposición a gefitinib se redujo en 47% (ver Precauciones generales e Interacciones
medicamentosas y de otro género). Distribución: El volumen de distribución medio en estado estable de gefitinib es 1,400 lt., indicando una
amplia distribución en los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de 90%. Gefitinib
se une a la albúmina sérica y a la glucoproteína ácida ?1. Metabolismo: Los datos in vitro indican que CYP3A4 es la principal isoenzima del citocromo P450 involucrada
en el metabolismo oxidativo de gefitinib. Estudios in vitro han mostrado que gefitinib tiene un potencial limitado para inhibir CYP2D6. En un estudio
clínico, gefitinib fue coadministrado con metoprolol (un sustrato de CYP2D6). Esto resultó en un pequeño
incremento (35%) en la exposición a metoprolol, lo cual no se considera clínicamente relevante. Gefitinib no mostró efectos de inducción enzimática en los estudios con animales ni inhibición
significativa (in vitro) de cualquier otra enzima del citocromo P450. Se han identificado tres sitios de biotransformación en el metabolismo de gefitinib: metabolismo del grupo
N-propilmorfolino, desmetilación del sustituto metoxi en la quinazolina y desfluoración oxidativa del
grupo fenil halogenado. Se han identificado 5 metabolitos en extractos fecales y el principal componente
fue O-desmetil gefitinib, aunque esto solamente representa 14% de la dosis. En plasma humano se han identificado 8 metabolitos y el principal es O-desmetil gefitinib y fue 14 veces
menos potente que gefitinib para inhibir el crecimiento celular estimulado por RFCE y no tuvo efecto
inhibitorio en el crecimiento celular de tumores en ratón, por tanto, es improbable que contribuya
significativamente a la actividad clínica de gefitinib. Se ha demostrado que la producción de O-desmetil gefitinib, in vitro, es vía CYP2D6. El papel de CYP2D6 en
la depuración metabólica de gefitinib fue evaluado en estudios clínicos con voluntarios sanos, con
genotipo para status CYP2D6. En metabolizadores pobres, no se produjeron niveles cuantificables de
O-desmetil gefitinib. Los rangos de exposición alcanzados para gefitinib en ambos grupos, metabolización
extensa y metabolización pobre, fueron amplios y se traslaparon, pero la media de exposición a gefitinib
fue dos veces mayor en el grupo con pobre metabolización. El promedio de exposición más alto que podría
obtenerse en individuos con CYP2D6 inactivo puede ser clínicamente relevante ya que las experiencias
adversas se relacionan con la dosis y la exposición. Eliminación: La depuración plasmática total de gefitinib es aproximadamente de 500 ml/min. La excreción es
principalmente por medio de las heces, con eliminación renal del fármaco y sus metabolitos representando
menos de 4% de la dosis administrada. Poblaciones especiales:En el análisis de datos basado en las poblaciones, no se identificó
relación entre el estado estable predicho a través de la concentración y la edad, peso corporal, género,
origen étnico o depuración de creatinina de los pacientes. En un estudio abierto fase I de dosis única de gefitinib 250 mg, en pacientes con insuficiencia hepática
leve, moderada o severa, debida a cirrosis (de acuerdo con la clasificación Child-Pugh), hubo un
incremento en la exposición en todos los grupos con respecto al grupo de sujetos de control sanos. Se
observó un incremento promedio de 3.1 veces la exposición a gefitinib en pacientes con insuficiencia
hepática moderada y severa. Ninguno de los pacientes tenía cáncer, todos padecían cirrosis y algunos hepatitis. Este incremento
en la exposición puede ser de relevancia clínica dada la relación que existe entre las reacciones
adversas, la dosis y la exposición a gefitinib. Gefitinib fue evaluado en un estudio clínico realizado en 41 pacientes con tumores sólidos y función
hepática normal o disfunción hepática moderada o severa debida a metástasis hepáticas. Se demostró que
después de la dosificación diaria de 250 mg de IRESSA®, el tiempo hasta el estado estable, la
depuración plasmática total y la exposición en estado estable (Cmáxss., ABC24ss) fue similar para los
grupos con función hepática normal y disfunción hepática moderada. Resultados de 4 pacientes con
disfunción hepática severa debida a metástasis hepáticas sugirieron que las exposiciones en estado estable
de estos pacientes también eran similares a las de los pacientes con función hepática normal. Hipersensibilidad severa conocida a gefitinib o a cualquiera de los excipientes de la fórmula. Al considerar el uso de IRESSA® para el tratamiento en primera línea de CPCNP localmente
avanzado o metastático, se recomienda evaluar la mutación del RFCE del tejido tumoral en todos los
pacientes. Para ello, es importante elegir una metodología robusta y adecuadamente validada para minimizar
la posibilidad de obtener resultados falsos negativos o falsos positivos. En el ajuste de primera línea,
IRESSA® no debe preferirse a la quimioterapia doble en los pacientes con mutación negativa del
RFCE. Se ha observado enfermedad pulmonar intersticial en pacientes a quienes se les está administrando
IRESSA®, la cual puede tener un inicio agudo y en algunos casos ha sido fatal (ver Reacciones
secundarias y adversas). Si los pacientes presentan deterioro de los síntomas respiratorios tales como
disnea, tos y fiebre, debe interrumpirse el tratamiento con IRESSA® e iniciarse rápidamente una
investigación. Si se confirma enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender IRESSA® y
tratar adecuadamente al paciente. En un estudio Farmacoepidemiológico Japonés de control (ver Reacciones secundarias y adversas) que se llevó
a cabo en 3159 pacientes con CPCNP a quienes se les dio seguimiento durante 12 semanas mientras recibían
IRESSA® o quimioterapia, se identificaron los siguientes factores de riesgo para desarrollar
EPI (independientemente de que el paciente recibiera IRESSA® o quimioterapia): tabaquismo, bajo
rendimiento (PS?2), evidencia de pulmón normal reducido en la tomografía computarizada TC (? 50%),
diagnóstico reciente de CPCNP (< 6 meses), EPI preexistente, incremento en la edad (? 55 años) y
enfermedad cardiaca concomitante. El riesgo de mortalidad entre pacientes que desarrollaron EPI en ambos
tratamientos, fue mayor en pacientes con los siguientes factores de riesgo: tabaquismo, evidencia de
pulmón normal reducido en TC (? 50%), EPI preexistente, incremento en la edad (? 65 años) y extensas áreas
adheridas a pleura (? 50%). Se han observado anormalidades en las pruebas de la función hepática (incluyendo aumento de la alanina
aminotransferasa, aspartato aminotrasferasa y bilirrubina) (ver Reacciones secundarias y adversas), que se
manifiestan raramente en forma de hepatitis. Por lo que se
recomienda efectuar periódicamente pruebas de la función hepática. IRESSA® debe emplearse con
precaución en caso de alteraciones leves a moderadas en la función hepática. Si las alteraciones son
severas, debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento. Se han reportado eventos cerebrovasculares en estudios clínicos de IRESSA®. No se ha establecido
una relación con IRESSA®. Las sustancias que inducen la actividad de CYP3A4 pueden incrementar el metabolismo de gefitinib y
disminuir su concentración en plasma. Por lo tanto, la coadministración con inductores de CYP3A4 (por
ejemplo, fenitoína, carbamacepina, rifampicina, barbitúricos o hierba de San Juan) pueden reducir su
eficacia (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Se han señalado aumentos del Indice Internacional Normalizado (INR) y/o reacciones hemorrágicas en algunos
pacientes que toman warfarina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Los pacientes tratados
con warfarina deben ser monitoreados regularmente para detectar cambios en el Tiempo de Protrombina (TP) o
del INR. Los fármacos que causan elevación sostenida y significativa en el pH gástrico pueden reducir las
concentraciones plasmáticas de gefitinib y por lo tanto pueden reducir su eficacia (ver Interacciones
medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediata en caso de desarrollar: Estos síntomas deben manejarse según esté clínicamente indicado (ver Reacciones secundarias y adversas,
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). En un estudio fase I/II con la combinación de IRESSA® y radioterapia, en pacientes pediátricos
con diagnóstico inicial de glioma del tallo cerebral o glioma maligno supratentorial incompletamente
resecado, se reportaron 4 casos (1 fatal) de hemorragias del SNC, entre los 45 pacientes reclutados. Un
caso adicional de hemorragia del SNC se reportó en un estudio con IRESSA® en un niño con
ependimoma. No hay indicios que sugieran un aumento en el riesgo de hemorragia cerebral en pacientes
adultos con CPCNP que estén recibiendo IRESSA®. Resultados de estudios clínicos fase II, en los cuales se ha utilizado IRESSA® y vinorelbina
concomitantemente, indican que IRESSA® puede exacerbar el efecto neutropénico de
vinorelbina. Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria:Durante el tratamiento con
IRESSA® se ha reportado astenia y los pacientes que experimentan este síntoma deben ser
cautelosos al conducir automóviles o usar maquinaria. No existen datos del uso de IRESSA® en mujeres embarazadas o lactantes. Los estudios en animales
han mostrado toxicidad reproductiva. Estudios en animales también indicaron que gefitinib y ciertos
metabolitos pasan a la leche materna de las ratas (ver Precauciones en relación con efectos de
carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Las mujeres con potencial de embarazarse deben ser advertidas sobre evitar el embarazo y se debe recomendar
a las madres que están amamantando que suspendan esta actividad mientras están recibiendo tratamiento con
IRESSA®. Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) que más comunmente se reportaron con IRESSA® en
más de 20% de los pacientes fueron diarrea, rash, prurito, piel seca y acné. Las RAMs normalmente se
presentan en el primer mes de tratamiento y generalmente son reversibles. Aproximadamente 10% de los
pacientes tuvieron una RAM severa (Criterios de Toxicidad Comunes (CTC) grado 3 ó 4) y aproximadamente 3%
de los pacientes suspendió el tratamiento debido a una RAM. La frecuencia de las reacciones adversas que figuran en la Tabla 1 se basa en la incidencia de reacciones
adversas comparables, notificadas en el conjunto de datos combinado de los estudios clínicos fase III ISEL
,INTEREST e IPASS (2462 pacientes tratados con IRESSA®). No se toma en cuenta la frecuencia de
las reacciones adversas del grupo de tratamiento de comparación, ni la opinión del investigador sobre la
relación entre la reacción adversa y el medicamento objeto del estudio. La frecuencia de las reacciones adversas relacionadas con valores anormales de laboratorio, se basa en los
pacientes que presentaron una variación de grado ? 2 CTC de los parámetros de laboratorio en cuestión con
respecto a los valores iniciales. Tabla 1. Reacciones adversas al medicamento por frecuencia y por sistema/órgano Muy comunes Trastornos gastrointestinales Diarrea (34.9%), principalmente de naturaleza leve o moderada (CTC grado 1 y 2) y, de manera menos
común, severa (CTC grado 3 y 4) Náusea (17.8%), principalmente de naturaleza leve (CTC grado 1) Vómito (13.8%), principalmente de naturaleza leve o moderado (CTC grado 1 ó 2) Estomatitis (11.0%), predominantemente de naturaleza leve (CTC grado 1) Trastornos hepatobiliares Incremento en alanina aminotransferasa (11.4%) principalmente de leve a moderada (CTC grado 1) Trastornos metabólicos y nutricionales Anorexia (19.7%), de naturaleza leve o moderada (CTC grado 1 ó 2) Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Reacciones cutáneas (57.9%), principalmente rash pustular leve o moderado (CTC grado 1 ó 2), algunas
veces comezón y piel seca, sobre una base eritematosa Trastornos generales y en el sitio de administración Astenia (17.7%), predominantemente de naturaleza leve (CTC grado 1) Comunes Trastornos gastrointestinales Deshidratación (1.8%) secundaria a diarrea, náusea, vómito o anorexia Boca seca* (2.0%), predominantemente de naturaleza leve (CTC grado 1) Trastornos vasculares Hemorragia (4.3%), como epistaxis y hematuria Trastornos de la función hepática Elevación de aspartato aminotransferasa (7.9%) principalmente leve a moderada Elevaciones en la bilirrubina total (2.7%), principalmente leve a moderada Trastornos renales y urinarios Elevaciones asintomáticas de laboratorio en creatinina en sangre (1.5%) Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Trastornos de las uñas (7.9%) Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración Fiebre (8.7%) Trastornos oftálmológicos Conjuntivitis, blefaritis y ojos secos* ( 6.7%), principalmente de naturaleza leve (CTC grado 1) Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales Enfermedad pulmonar intersticial (1.3 %), frecuentemente severa (CTC grado 3-4). Se han reportado
desenlaces fatales Poco comunes Trastornos gastrointestinales Pancreatitis (0.1%) Trastornos oftalmológicos Erosión de la córnea (0.3%), reversible y algunas veces asociada con crecimiento aberrante de las
pestañas Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Reacciones alérgicas** (0.9%), incluyendo angioedema y urticaria Raras Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Reportes aislados de necrólisis epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens Johnson y eritema multiforme
(0.04%) Trastornos hepatobiliares Hepatitis (0.08%) * Este evento puede presentarse en asociación con otras condiciones de resequedad (principalmente
reacciones en la piel) observadas con IRESSA®. ** La incidencia total de EAs de reacciones alérgicas reportadas en el análisis grupal de los estudios
clínicos ISEL e INTEREST e IPASS fue de 1.5% (36 pacientes). Catorce de los 36 pacientes fueron excluidos
del cálculo de la frecuencia ya que sus informes contenían evidencia de la etiología no alérgica o de la
reacción alérgica como resultado del tratamiento con algún otro medicamento. A partir del estudio clínico Fase III doble ciego (1692 pacientes) que compara IRESSA® más el
mejor tratamiento de apoyo (BSC) con placebo más BSC, en pacientes con CPCNP avanzado quienes han recibido
1 ó 2 regímenes de quimioterapia y fueron refractarios o intolerantes a su régimen más reciente, la
incidencia de los eventos tipo EPI en la población total fue similar y aproximadamente 1% en ambos brazos
del tratamiento. La mayoría de los eventos tipo EPI reportados fueron en pacientes de etnia oriental y la
incidencia EPI entre pacientes de etnia oriental que reciben terapia con IRESSA® y placebo fue
similar, aproximadamente 3% y 4% respectivamente. Un evento tipo EPI fue fatal y se presentó en un
paciente que recibía placebo. En un estudio post-mercadeo de farmacovigilancia en Japón (3350 pacientes), la tasa reportada de eventos
tipo EPI en pacientes que reciben IRESSA® fue de 5.8%. En un estudio Farmacoepidemiológico Japonés de control (ver Precauciones generales) en pacientes con CPCNP,
la incidencia acumulada de EPI (no ajustada por desequilibrio en las características del paciente) en 12
semanas de seguimiento fue de 4.0% en pacientes tratados con IRESSA® y 2.1% en aquéllos que
recibieron quimioterapia y el ajuste en el índice de probabilidad (IP) de desarrollo de EPI fue de 3.2%
(Intervalo de confianza (IC) de 95%, de 1.9 a 5.4) para IRESSA® vs quimioterapia. Un incremento
en el riesgo de EPI para IRESSA® respecto a la quimioterapia, fue visto principalmente durante
las primeras 4 semanas de tratamiento (IP ajustado 3.8; IC de 95% de 1.9 a 7.7); por lo tanto, fue menor
el riesgo relativo (IP ajustado 2.5; IC de 95% de 1.1 a 5.8). En un estudio clínico fase III abierto realizado en 1,217 pacientes, que comparó IRESSA® con una
quimioterapia doble a base de carboplatino/paclitaxel para el tratamiento de primera línea de pacientes
seleccionados con CPCNP avanzado en Asia, la incidencia de reacciones adversas del tipo de la EPI fue de
2.6% en el grupo de IRESSA® frente al 1.4% en el grupo de la quimioterapia con
carboplatino/paclitaxel. Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de gefitinib es principalmente vía CYP3A4. En
voluntarios sanos, la coadministración con rifampicina (un conocido potente inductor de CYP3A4), redujo el
ABC media de gefitinib en 83% del valor registrado sin rifampicina (ver Precauciones generales). La coadministración con itraconazol (un inhibidor de CYP3A4) resultó en un incremento de 80% en el ABC
media de gefitinib en voluntarios sanos. Este incremento puede ser clínicamente relevante ya que las
experiencias adversas están relacionadas a la dosis y exposición. La coadministración de fármacos como ranitidina, a una dosis que ocasiona elevaciones sostenidas
significativas en el pH gástrico ? 5, redujo el ABC media de gefitinib en 47% (ver Precauciones generales
y Propiedades farmacocinéticas). Se han señalado aumentos del Índice Internacional Normalizado (INR) y/o reacciones hemorrágicas en algunos
pacientes que toman warfarina (ver Precauciones generales). Se han observado incrementos en las transaminasas hepáticas (ver Reacciones secundarias y adversas) que en
casos poco frecuentes se manifiestan como hepatitis. Por lo tanto,
se recomienda hacer pruebas periódicas de la función hepática. IRESSA® debe usarse
cautelosamente cuando existan incrementos leves a moderados de transaminasas hepáticas. Debe considerarse
la suspensión del medicamento si los cambios son severos. Se ha reportado elevación del Índice Internacional Normalizado (IIN) y/o eventos hemorrágicos en algunos
pacientes que toman warfarina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Reacciones secundarias
y adversas). Los pacientes que toman warfarina deben ser monitoreados regularmente con respecto a cambios
en el Tiempo de Protrombina (TP) o IIN. Gefitinib no demostró tener potencial genotóxico. Como era de esperarse, a partir de la actividad farmacológica de gefitinib se presentó una reducción en la
fertilidad femenina en ratas a una dosis de 20 mg/kg/día. Cuando se administró durante la organogénesis,
no hubo efectos en el desarrollo embriofetal de las ratas a la dosis más elevada (30 mg/kg/día), sin
embargo, en conejos, hubo reducciones en los pesos fetales a dosis de 20 mg/kg/día o más. En ninguna de
las especies hubo malformaciones inducidas por el compuesto. Cuando se administró a ratas durante toda la
gestación y el parto, hubo una reducción en la sobrevida de las crías a la dosis de 20 mg/kg/día (ver
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Después de la administración oral de gefitinib radiomarcado con carbono 14 a ratas, 14 días post parto, las
concentraciones de radioactividad en leche fueron mayores que en sangre (ver Restricciones
de uso durante el embarazo y la lactancia). Resultados de estudios no clínicos (in vitro) indican que gefitinib puede inhibir el potencial de acción
cardiaca durante la repolarización (por ejemplo, intervalo QT). Se desconoce la significancia clínica de
estos hallazgos. Un estudio a dos años de carcinogenicidad en ratas mostró un incremento pequeño, pero estadísticamente
significativo, de la incidencia de adenomas hepatocelulares tanto en ratas macho como hembras y
hemangiosarcomas en el nódulo linfático mesentérico solamente en ratas hembra a la dosis más alta (10
mg/kg día). Los adenomas hepatocelulares también se observaron en un estudio de carcinogenicidad a dos
años en ratones, el cual demostró un pequeño incremento en la incidencia de estos hallazgos en un ratón
macho al que se le administraron 50 mg/kg/día y en ratones macho y hembra a la dosis más alta de 90
mg/kg/día (disminuida de 125 mg/kg/día a partir de la semana 22). Los efectos alcanzaron significancia
estadística en el caso del ratón hembra pero no en el del ratón macho. La relevancia clínica de estos
hallazgos es desconocida. La dosis recomendada de IRESSA® es una tableta de 250 mg una vez al día, tomada con o sin
alimentos. Si el paciente olvida una dosis de IRESSA®, debe tomarla lo mas pronto posible. Sin embargo, si
faltan menos de 12 horas para la siguiente toma, ya no deberá tomarse la dosis olvidada. Los pacientes no
deben de tomar una dosis doble (dos dosis al mismo tiempo) para compensar la dosis olvidada. La tableta puede también dispersarse en medio vaso de agua (no carbonatada). No debe usarse ningún otro
líquido. Ponga la tableta en agua, sin triturarla, agite hasta que la tableta se disperse (aproximadamente
10 minutos) y beba el líquido de inmediato. Enjuague el vaso con medio vaso de agua y beba el agua. El
líquido también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica. No se recomienda administrar IRESSA® a niños o adolescentes ya que no se ha estudiado la
seguridad y efectividad en estas poblaciones de pacientes. No se requiere hacer ajustes a la dosificación en base a la edad, peso corporal, género, origen étnico,
función renal del paciente o en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa debida a metástasis
hepáticas (ver Farmacocinética y farmacodinamia y Propiedades farmacocinéticas). Ajustes a la dosificación: Los pacientes con diarrea mal tolerada y reacciones adversas al
fármaco de tipo cutáneo, pueden manejarse exitosamente haciendo una breve interrupción en la terapia
(hasta 14 días) y posteriormente continuar con la dosis de 250 mg (ver Reacciones secundarias y
adversas). No hay tratamiento específico en el caso de sobredosis de IRESSA® y los posibles síntomas de
sobredosis no han sido establecidos. Sin embargo, en estudios clínicos de fase I, un número limitado de
pacientes fueron tratados con dosis diarias de hasta 1,000 mg. Se observó un incremento en la frecuencia y
severidad de ciertas reacciones adversas, principalmente diarrea y rash cutáneo. Las reacciones adversas
asociadas con sobredosis deben tratarse sintomáticamente; en particular, la diarrea severa debe manejarse
de manera apropiada. Caja con 30 tabletas de 250 mg. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni en la
lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología con
experiencia en quimioterapia antineoplásica. Literatura exclusiva para médicos. Hecho en Reino Unido por: AstraZeneca UK Limited Reg. Núm. 458M2003, SSA IV Contraindicaciones:
Precauciones generales:
Restricciones de uso durante el embarazo y la
lact
Reacciones secundarias y adversas:
(? 10%)
(? 1 – < 10%)
Proteinuria (7.7%)
Alopecia (4.7%)
(? 0.1 – < 1%)
(? 0.01 – < 0.1%)Interacciones medicamentosas y de otro genero:
Alteraciones en los resultados de pruebas de
labor
Precauciones en relacion con efectos de carcinogen
Dosis y via de administracion:
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:
Presentaciones:
Recomendaciones sobre almacenamiento:
Leyendas de proteccion:
Laboratorio y direccion:
Silk Road Bussiness Park
Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, Reino Unido
Distribuido por: ASTRAZENECA, S.A. de C.V.
Super Av. Lomas Verdes 67
Fracc. Lomas Verdes
53120 Naucalpan de Juárez, México
® Marca registrada:
093300415D0247/RM2011/IPPA
- HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
- SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.