Iressa Tabletas

IRESSA

TABLETAS
Tratamiento del cáncer pulmonar de células no pequeñas

ASTRAZENECA, S.A. de C.V.

–

Denominacion generica:

Gefitinib.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Gefitinib ………………. 250 mg

Excipiente, cbp ………. Una tableta

Indicaciones terapeuticas:

IRESSA^® está indicado para el tratamiento en primera línea de Cáncer Pulmonar de Células No Pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastático en pacientes con mutaciones activadoras de tirosin kinasa del RFCE (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico).

IRESSA^® está indicado para el tratamiento de pacientes con Cáncer Pulmonar de Células No Pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico, que han recibido previamente quimioterapia o para quienes la quimioterapia no es un tratamiento apropiado.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacodinámicas:Gefitinib es un inhibidor selectivo de tirosin kinasa del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (RFCE), comúnmente expresado en tumores humanos sólidos de origen epitelial. La inhibición de la actividad de tirosin kinasa del RFCE inhibe el crecimiento, metástasis y angiogénesis de los tumores e incrementa la apoptosis de las células tumorales.

Los pacientes que nunca han fumado, con tipo histológico de adenocarcinoma, del género femenino o de origen étnico asiatico, tienen una mayor probabilidad de ser beneficiados con el tratamiento de IRESSA^®. Estas características clínicas también se asocian con un incremento de tumores positivos para mutaciones del RFCE.

Estudio IPASS:En un estudio clínico fase III realizado en Asia en 1217 pacientes con CPCNP avanzado (etapa IIIB o IV) y un tipo histológico de adenocarcinoma, que fueron fumadores (dejando de fumar hace más de 15 años y fumando menos de 10 paquetes por año) o que nunca fumaron y que no recibieron previamente quimioterapia, IRESSA^® demostró ser superior a carboplatino (ABC 5.0 ó 6.0)/paclitaxel (200 mg/m²) en términos de Sobrevida Libre de Progresión (SLP) (Índice de Riesgo (IR) 0.741, IC de 95% = 0.651 a 0.845, p<0.0001). el="" efecto="" no="" fue="" constante="" a="" través="" del="" tiempo,="" inicialmente="" favor="" de="" carboplatino="" paclitaxel="" y="" posteriormente="" favoreciendo="" gefitinib,="" posiblemente="" por="" las="" diferencias="" en="" los="" resultados="" slp="" estado="" mutación="" rfce.="" rfce="" un="" fuerte="" biomarcador="" predictivo="" para="" gefitinib="" comparación="" con="" paclitaxel.

La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue superior para IRESSA^® (43.0%) con respecto a la de carboplatino/paclitaxel (32.2%) (Índice de probabilidad [IP] 1.59, IC de 95% = 1.25 a 2.01, p=0.0001). Una cantidad significativa de pacientes tratados con IRESSA^® experimentaron una mejoría clínicamente importante en la calidad de vida en comparación con carboplatino/paclitaxel (Evaluación Funcional de la Terapia de Cáncer de Pulmón [FACT-L] resultado total; 48% vs 41%, IP 1.34, IC de 95% =1.06 a 1.69, p=0.0148; Indice de Resultados de Estudio Clínico [TOI]) 46% vs 33%, IP 1.78 IC del 95%= 1.40 a 2.26, p<0.0001. proporciones="" similares="" de="" pacientes="" en="" ambos="" tratamientos,="" experimentaron="" una="" mejoría="" los="" síntomas="" cáncer="" pulmón="" (fact-l="" sub-escala="" evaluación="" [lcs]="" 52%="" para="" iressa® vs 49% para carboplatino/ paclitaxel (IP 1.13, IC de 95% =0.90 a 1.42, p=0.3037).

Al momento del análisis primario de este estudio (SLP), IRESSA^® tuvo una sobrevida global similar (IR 0.91, IC de 95% =0.76 a 1.10, 37% de madurez de los datos).

Se efectuaron análisis exploratorios, previstos en el protocolo, de los datos de los biomarcadores. En total pudieron evaluarse los resultados de los análisis de mutación del RFCE de 437 pacientes. La SLP fue significativamente mas larga con IRESSA^® que con carboplatino/paclitaxel en los pacientes que tenían mutaciones del RFCE (n=261, IP 0.48, IC de 95%, 0.36 a 0.64, p <0.0001), y="" significativamente="" más="" larga="" con="" carboplatino="" paclitaxel="" que="" iressa ® en los pacientes con mutación negativa del RFCE (n=176, IP 2.85, IC de 95%, 2.05 a 3.98, p <0.0001). 29="" los="" pacientes="" fueron="" considerados="" mutación="" positiva="" (m+)="" del="" rfce="" si="" el="" sistema="" de="" detección="" mutaciones="" refractarias="" a="" la="" amplificación="" (amrs)="" detectaba="" una="" las="" utilizando="" kit="" dxs.="" se ="" consideraron="" negativa="" (m-)="" se="" analizaban="" exitosamente="" muestras="" y="" no="" ninguna="" rfce.="" <="" p="">

En los pacientes con mutación positiva del RFCE, la TRO de IRESSA^® (71.2%) fue superior a la de carboplatino/paclitaxel (47.3%) (IP 2.751, IC de 95% 1.646 a 4.596, p=0.0001). En pacientes con mutación negativa del RFCE, la Velocidad de Respuesta Objetiva (VRO) fue superior para carboplatino/paclitaxel (23.5%) vs IRESSA^® (1.1%) (IP 0.036, IC de 95% 0.005 a 0.273, p=0.0013).

En pacientes con mutación positiva del RFCE, más pacientes tratados con IRESSA^® experimentaron una mejoría en la calidad de vida y los síntomas del cáncer de pulmón vs carboplatino/ paclitaxel (resultado total FACT-L; 70.2% vs 44.5%, p <0.0001)(toi 70.2%="" vs="" 38.3%,="" p<0.0001)="" (lcs="" 75.6%="" vs.="" 53.9%,="" p="0.0003)." en="" pacientes="" con="" mutación="" negativa="" del="" rfce="" significativamente="" más="" tratados="" carboplatino="" paclitaxel="" experimentaron="" una="" mejoría="" la="" calidad="" de="" vida="" y="" los="" síntomas="" cáncer="" pulmón="" iressa ® (resultado total FACT-L; 36.3% vs 14.6%, p <0.0021)(toi 28.8%="" vs="" 12.4%,="" p<0.0111)="" (lcs="" 47.5%="" vs.="" 20.2%,="" p="0.0002).

Estudio INTEREST:En un estudio clínico fase III con 1466 pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico quienes previamente habían recibido quimoterapia con platino y fueron elegidos para otro tratamiento con quimioterapia, IRESSA^® demostró no ser inferior a docetaxel (75 mg/m²) en términos de sobrevida global (Índice de Riesgo [IR] 1.020, Intervalo de Confianza [IC] de 96% de 0.905 a 1.150 [completamente debajo del límite de no-inferioridad 1.154], mediana 7.6 vs 8.0 meses).

IRESSA^® también tuvo Sobrevida Libre de Progresión similar (IR 1.04, IC de 95% de 0.93 a 1.18 p=0.466, mediana 2.2 vs 2.7 meses) y Velocidad de Respuesta Objetiva similar (9.1% vs 7.6%, Índice de probabilidad [IP] 1.22, IC de 95% de 0.82 a 1.84, p=0.3257) en comparación con docetaxel.

Una cantidad significativa de pacientes tratados con IRESSA^® experimentaron una mejoría clínicamente importante en la calidad de vida en comparación con docetaxel (Evaluación Funcional de la Terapia de Cáncer de Pulmón [FACT-L] Indice de Resultados de Estudio Clínico [TOI]): 17% vs 10%, p=0.0026; resultado total FACT-L: 25% vs 15%, p <0.0001). proporciones="" similares="" de="" pacientes="" en="" ambos="" tratamientos,="" experimentaron="" una="" mejoría="" los="" síntomas="" cáncer="" pulmón="" (fact-l="" sub-escala="" [lcs]="" 20%="" vs="" 17%,="" p="0.1329).

El análisis co-primario que evaluó la sobrevida global en 174 pacientes con un número elevado de copias del gen RFCE, no demostró superioridad de IRESSA^® comparado contra docetaxel. Los resultados de sobrevida en pacientes con un número elevado de copias del gen RFCE fueron similares para ambos tratamientos (IR 1.087, IC de 95% de 0.782 a 1.510, p=0.6199, mediana de 8.4 vs 7.5 meses).

Estudio ISEL:En un estudio clínico doble ciego fase III con 1,692 pacientes que compara IRESSA^® más el mejor tratamiento de apoyo (BSC) contra placebo más el mejor tratamiento de apoyo (BSC), en pacientes con CPCNP avanzado que habían recibido 1 ó 2 tratamientos de quimioterapia, y fueron refractarios o intolerantes al tratamiento más reciente, IRESSA^® no prolongó significativamente la sobrevida en la población total (IR 0.89, IC 0.77 a 1.02, p=0.09, mediana 5.6 vs 5.1 meses para gefitinib y placebo respectivamente), ni en pacientes con adenocarcinoma (IR 0.84, IC 0.68 a 1.03, p=0.09, mediana 6.3 vs 5.4 meses para gefitinib y placebo, respectivamente). El análisis de subgrupos preplaneado mostró un incremento estadísticamente significativo en la sobrevida de pacientes cuyo origen étnico es oriental tratados con IRESSA^® en comparación con placebo (IR=0.66, IC 0.48 a 0.91, p=0.01, mediana 9.5 vs 5.5 meses) así como en pacientes que nunca han fumado tratados con IRESSA^® comparados con placebo (IR=0.67, IC 0.49 a 0.92, p=0.01, mediana 8.9 vs 6.1 meses).

El análisis de resultados del número de copias de la expresión del gen RFCE mostró que el efecto del tratamiento en la sobrevida, IRESSA^® comparado con placebo, fue mayor en pacientes con un alto número de copias del gen RFCE en comparación con pacientes con bajo número de copias del gen RFCE (valor-p de interacción = 0.0448). El índice de riesgo (IR), IRESSA^® con respecto a placebo, en pacientes con el número de copias del gen RFCE alto fue 0.61 (N=114; 95% IC 0.36 a 1.04, p=0.067) y el índice de riesgo en pacientes con bajo número de copias del gen RFCE fue de 1.16 (N=256; 95% IC 0.81 a 1.64, p= 0.42). Para pacientes en quienes no se realizó el análisis del número de copias del gen RFCE (N=1322, IR=0.85, IC 0.73 a 0.99, p=0.032), el IR fue similar al observado en el estudio completo poblacional como se esperaba.

Propiedades farmacocinéticas:Después de la administración oral, gefitinib se depura rápidamente, se distribuye ampliamente y tiene una vida media de eliminación de 48 horas. Después de la dosificación oral en pacientes con cáncer, la absorción es moderadamente lenta y la vida media terminal es de 41 horas. La administración una vez al día de gefitinib resulta en una acumulación de 2 a 8 veces, alcanzando estabilidad después de 7 a 10 dosis. En estado estable, las concentraciones plasmáticas circulantes se mantienen típicamente en un rango de 2 a 3 veces durante el intervalo de dosificación de 24 horas.

Absorción: Después de la administración oral de IRESSA^®, las concentraciones plasmáticas máximas de gefitinib se presentan típicamente 3 a 7 horas después de la dosificación. La biodisponibilidad absoluta media es de 59% en pacientes con cáncer. La exposición a gefitinib no se altera de manera significativa por los alimentos. En un estudio en voluntarios sanos donde el pH gástrico se mantuvo por encima de 5, la exposición a gefitinib se redujo en 47% (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Distribución: El volumen de distribución medio en estado estable de gefitinib es 1,400 lt., indicando una amplia distribución en los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de 90%. Gefitinib se une a la albúmina sérica y a la glucoproteína ácida ?1.

Metabolismo: Los datos in vitro indican que CYP3A4 es la principal isoenzima del citocromo P450 involucrada en el metabolismo oxidativo de gefitinib.

Estudios in vitro han mostrado que gefitinib tiene un potencial limitado para inhibir CYP2D6. En un estudio clínico, gefitinib fue coadministrado con metoprolol (un sustrato de CYP2D6). Esto resultó en un pequeño incremento (35%) en la exposición a metoprolol, lo cual no se considera clínicamente relevante.

Gefitinib no mostró efectos de inducción enzimática en los estudios con animales ni inhibición significativa (in vitro) de cualquier otra enzima del citocromo P450.

Se han identificado tres sitios de biotransformación en el metabolismo de gefitinib: metabolismo del grupo N-propilmorfolino, desmetilación del sustituto metoxi en la quinazolina y desfluoración oxidativa del grupo fenil halogenado. Se han identificado 5 metabolitos en extractos fecales y el principal componente fue O-desmetil gefitinib, aunque esto solamente representa 14% de la dosis.

En plasma humano se han identificado 8 metabolitos y el principal es O-desmetil gefitinib y fue 14 veces menos potente que gefitinib para inhibir el crecimiento celular estimulado por RFCE y no tuvo efecto inhibitorio en el crecimiento celular de tumores en ratón, por tanto, es improbable que contribuya significativamente a la actividad clínica de gefitinib.

Se ha demostrado que la producción de O-desmetil gefitinib, in vitro, es vía CYP2D6. El papel de CYP2D6 en la depuración metabólica de gefitinib fue evaluado en estudios clínicos con voluntarios sanos, con genotipo para status CYP2D6. En metabolizadores pobres, no se produjeron niveles cuantificables de O-desmetil gefitinib. Los rangos de exposición alcanzados para gefitinib en ambos grupos, metabolización extensa y metabolización pobre, fueron amplios y se traslaparon, pero la media de exposición a gefitinib fue dos veces mayor en el grupo con pobre metabolización. El promedio de exposición más alto que podría obtenerse en individuos con CYP2D6 inactivo puede ser clínicamente relevante ya que las experiencias adversas se relacionan con la dosis y la exposición.

Eliminación: La depuración plasmática total de gefitinib es aproximadamente de 500 ml/min. La excreción es principalmente por medio de las heces, con eliminación renal del fármaco y sus metabolitos representando menos de 4% de la dosis administrada.

Poblaciones especiales:En el análisis de datos basado en las poblaciones, no se identificó relación entre el estado estable predicho a través de la concentración y la edad, peso corporal, género, origen étnico o depuración de creatinina de los pacientes.

En un estudio abierto fase I de dosis única de gefitinib 250 mg, en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa, debida a cirrosis (de acuerdo con la clasificación Child-Pugh), hubo un incremento en la exposición en todos los grupos con respecto al grupo de sujetos de control sanos. Se observó un incremento promedio de 3.1 veces la exposición a gefitinib en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa. Ninguno de los pacientes tenía cáncer, todos padecían cirrosis y algunos hepatitis. Este incremento en la exposición puede ser de relevancia clínica dada la relación que existe entre las reacciones adversas, la dosis y la exposición a gefitinib.

Gefitinib fue evaluado en un estudio clínico realizado en 41 pacientes con tumores sólidos y función hepática normal o disfunción hepática moderada o severa debida a metástasis hepáticas. Se demostró que después de la dosificación diaria de 250 mg de IRESSA^®, el tiempo hasta el estado estable, la depuración plasmática total y la exposición en estado estable (Cmáxss., ABC24ss) fue similar para los grupos con función hepática normal y disfunción hepática moderada. Resultados de 4 pacientes con disfunción hepática severa debida a metástasis hepáticas sugirieron que las exposiciones en estado estable de estos pacientes también eran similares a las de los pacientes con función hepática normal.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad severa conocida a gefitinib o a cualquiera de los excipientes de la fórmula.

Precauciones generales:

Al considerar el uso de IRESSA^® para el tratamiento en primera línea de CPCNP localmente avanzado o metastático, se recomienda evaluar la mutación del RFCE del tejido tumoral en todos los pacientes. Para ello, es importante elegir una metodología robusta y adecuadamente validada para minimizar la posibilidad de obtener resultados falsos negativos o falsos positivos. En el ajuste de primera línea, IRESSA^® no debe preferirse a la quimioterapia doble en los pacientes con mutación negativa del RFCE.

Se ha observado enfermedad pulmonar intersticial en pacientes a quienes se les está administrando IRESSA^®, la cual puede tener un inicio agudo y en algunos casos ha sido fatal (ver Reacciones secundarias y adversas). Si los pacientes presentan deterioro de los síntomas respiratorios tales como disnea, tos y fiebre, debe interrumpirse el tratamiento con IRESSA^® e iniciarse rápidamente una investigación. Si se confirma enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender IRESSA^® y tratar adecuadamente al paciente.

En un estudio Farmacoepidemiológico Japonés de control (ver Reacciones secundarias y adversas) que se llevó a cabo en 3159 pacientes con CPCNP a quienes se les dio seguimiento durante 12 semanas mientras recibían IRESSA^® o quimioterapia, se identificaron los siguientes factores de riesgo para desarrollar EPI (independientemente de que el paciente recibiera IRESSA^® o quimioterapia): tabaquismo, bajo rendimiento (PS?2), evidencia de pulmón normal reducido en la tomografía computarizada TC (? 50%), diagnóstico reciente de CPCNP (< 6 meses), EPI preexistente, incremento en la edad (? 55 años) y enfermedad cardiaca concomitante. El riesgo de mortalidad entre pacientes que desarrollaron EPI en ambos tratamientos, fue mayor en pacientes con los siguientes factores de riesgo: tabaquismo, evidencia de pulmón normal reducido en TC (? 50%), EPI preexistente, incremento en la edad (? 65 años) y extensas áreas adheridas a pleura (? 50%).

Se han observado anormalidades en las pruebas de la función hepática (incluyendo aumento de la alanina aminotransferasa, aspartato aminotrasferasa y bilirrubina) (ver Reacciones secundarias y adversas), que se manifiestan raramente en forma de hepatitis. Por lo que se recomienda efectuar periódicamente pruebas de la función hepática. IRESSA^® debe emplearse con precaución en caso de alteraciones leves a moderadas en la función hepática. Si las alteraciones son severas, debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento.

Se han reportado eventos cerebrovasculares en estudios clínicos de IRESSA^®. No se ha establecido una relación con IRESSA^®.

Las sustancias que inducen la actividad de CYP3A4 pueden incrementar el metabolismo de gefitinib y disminuir su concentración en plasma. Por lo tanto, la coadministración con inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamacepina, rifampicina, barbitúricos o hierba de San Juan) pueden reducir su eficacia (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se han señalado aumentos del Indice Internacional Normalizado (INR) y/o reacciones hemorrágicas en algunos pacientes que toman warfarina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Los pacientes tratados con warfarina deben ser monitoreados regularmente para detectar cambios en el Tiempo de Protrombina (TP) o del INR.

Los fármacos que causan elevación sostenida y significativa en el pH gástrico pueden reducir las concentraciones plasmáticas de gefitinib y por lo tanto pueden reducir su eficacia (ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediata en caso de desarrollar:

• cualquier síntoma ocular.
• diarrea, náusea, vómito o anorexia severos o persistentes.

Estos síntomas deben manejarse según esté clínicamente indicado (ver Reacciones secundarias y adversas, Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

En un estudio fase I/II con la combinación de IRESSA^® y radioterapia, en pacientes pediátricos con diagnóstico inicial de glioma del tallo cerebral o glioma maligno supratentorial incompletamente resecado, se reportaron 4 casos (1 fatal) de hemorragias del SNC, entre los 45 pacientes reclutados. Un caso adicional de hemorragia del SNC se reportó en un estudio con IRESSA^® en un niño con ependimoma. No hay indicios que sugieran un aumento en el riesgo de hemorragia cerebral en pacientes adultos con CPCNP que estén recibiendo IRESSA^®.

Resultados de estudios clínicos fase II, en los cuales se ha utilizado IRESSA^® y vinorelbina concomitantemente, indican que IRESSA^® puede exacerbar el efecto neutropénico de vinorelbina.

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria:Durante el tratamiento con IRESSA^® se ha reportado astenia y los pacientes que experimentan este síntoma deben ser cautelosos al conducir automóviles o usar maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

No existen datos del uso de IRESSA^® en mujeres embarazadas o lactantes. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Estudios en animales también indicaron que gefitinib y ciertos metabolitos pasan a la leche materna de las ratas (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Las mujeres con potencial de embarazarse deben ser advertidas sobre evitar el embarazo y se debe recomendar a las madres que están amamantando que suspendan esta actividad mientras están recibiendo tratamiento con IRESSA^®.

Reacciones secundarias y adversas:

Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) que más comunmente se reportaron con IRESSA^® en más de 20% de los pacientes fueron diarrea, rash, prurito, piel seca y acné. Las RAMs normalmente se presentan en el primer mes de tratamiento y generalmente son reversibles. Aproximadamente 10% de los pacientes tuvieron una RAM severa (Criterios de Toxicidad Comunes (CTC) grado 3 ó 4) y aproximadamente 3% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a una RAM.

La frecuencia de las reacciones adversas que figuran en la Tabla 1 se basa en la incidencia de reacciones adversas comparables, notificadas en el conjunto de datos combinado de los estudios clínicos fase III ISEL ,INTEREST e IPASS (2462 pacientes tratados con IRESSA^®). No se toma en cuenta la frecuencia de las reacciones adversas del grupo de tratamiento de comparación, ni la opinión del investigador sobre la relación entre la reacción adversa y el medicamento objeto del estudio.

La frecuencia de las reacciones adversas relacionadas con valores anormales de laboratorio, se basa en los pacientes que presentaron una variación de grado ? 2 CTC de los parámetros de laboratorio en cuestión con respecto a los valores iniciales.

Tabla 1. Reacciones adversas al medicamento por frecuencia y por sistema/órgano
Muy comunes (? 10%)	Trastornos gastrointestinales	Diarrea (34.9%), principalmente de naturaleza leve o moderada (CTC grado 1 y 2) y, de manera menos común, severa (CTC grado 3 y 4)
		Náusea (17.8%), principalmente de naturaleza leve (CTC grado 1)
		Vómito (13.8%), principalmente de naturaleza leve o moderado (CTC grado 1 ó 2)
		Estomatitis (11.0%), predominantemente de naturaleza leve (CTC grado 1)
	Trastornos hepatobiliares	Incremento en alanina aminotransferasa (11.4%) principalmente de leve a moderada (CTC grado 1)
	Trastornos metabólicos y nutricionales	Anorexia (19.7%), de naturaleza leve o moderada (CTC grado 1 ó 2)
	Trastornos de la piel y tejido subcutáneo	Reacciones cutáneas (57.9%), principalmente rash pustular leve o moderado (CTC grado 1 ó 2), algunas veces comezón y piel seca, sobre una base eritematosa
	Trastornos generales y en el sitio de administración	Astenia (17.7%), predominantemente de naturaleza leve (CTC grado 1)
Comunes (? 1 – < 10%)	Trastornos gastrointestinales	Deshidratación (1.8%) secundaria a diarrea, náusea, vómito o anorexia
		Boca seca* (2.0%), predominantemente de naturaleza leve (CTC grado 1)
	Trastornos vasculares	Hemorragia (4.3%), como epistaxis y hematuria
	Trastornos de la función hepática	Elevación de aspartato aminotransferasa (7.9%) principalmente leve a moderada
		Elevaciones en la bilirrubina total (2.7%), principalmente leve a moderada
	Trastornos renales y urinarios	Elevaciones asintomáticas de laboratorio en creatinina en sangre (1.5%) Proteinuria (7.7%)
	Trastornos de la piel y tejido subcutáneo	Trastornos de las uñas (7.9%) Alopecia (4.7%)
	Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Fiebre (8.7%)
	Trastornos oftálmológicos	Conjuntivitis, blefaritis y ojos secos* ( 6.7%), principalmente de naturaleza leve (CTC grado 1)
	Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales	Enfermedad pulmonar intersticial (1.3 %), frecuentemente severa (CTC grado 3-4). Se han reportado desenlaces fatales
Poco comunes (? 0.1 – < 1%)	Trastornos gastrointestinales	Pancreatitis (0.1%)
	Trastornos oftalmológicos	Erosión de la córnea (0.3%), reversible y algunas veces asociada con crecimiento aberrante de las pestañas
	Trastornos de la piel y tejido subcutáneo	Reacciones alérgicas** (0.9%), incluyendo angioedema y urticaria
Raras (? 0.01 – < 0.1%)	Trastornos de la piel y tejido subcutáneo	Reportes aislados de necrólisis epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens Johnson y eritema multiforme (0.04%)
	Trastornos hepatobiliares	Hepatitis (0.08%)

* Este evento puede presentarse en asociación con otras condiciones de resequedad (principalmente reacciones en la piel) observadas con IRESSA^®.

** La incidencia total de EAs de reacciones alérgicas reportadas en el análisis grupal de los estudios clínicos ISEL e INTEREST e IPASS fue de 1.5% (36 pacientes). Catorce de los 36 pacientes fueron excluidos del cálculo de la frecuencia ya que sus informes contenían evidencia de la etiología no alérgica o de la reacción alérgica como resultado del tratamiento con algún otro medicamento.

A partir del estudio clínico Fase III doble ciego (1692 pacientes) que compara IRESSA^® más el mejor tratamiento de apoyo (BSC) con placebo más BSC, en pacientes con CPCNP avanzado quienes han recibido 1 ó 2 regímenes de quimioterapia y fueron refractarios o intolerantes a su régimen más reciente, la incidencia de los eventos tipo EPI en la población total fue similar y aproximadamente 1% en ambos brazos del tratamiento. La mayoría de los eventos tipo EPI reportados fueron en pacientes de etnia oriental y la incidencia EPI entre pacientes de etnia oriental que reciben terapia con IRESSA^® y placebo fue similar, aproximadamente 3% y 4% respectivamente. Un evento tipo EPI fue fatal y se presentó en un paciente que recibía placebo.

En un estudio post-mercadeo de farmacovigilancia en Japón (3350 pacientes), la tasa reportada de eventos tipo EPI en pacientes que reciben IRESSA^® fue de 5.8%.

En un estudio Farmacoepidemiológico Japonés de control (ver Precauciones generales) en pacientes con CPCNP, la incidencia acumulada de EPI (no ajustada por desequilibrio en las características del paciente) en 12 semanas de seguimiento fue de 4.0% en pacientes tratados con IRESSA^® y 2.1% en aquéllos que recibieron quimioterapia y el ajuste en el índice de probabilidad (IP) de desarrollo de EPI fue de 3.2% (Intervalo de confianza (IC) de 95%, de 1.9 a 5.4) para IRESSA^® vs quimioterapia. Un incremento en el riesgo de EPI para IRESSA^® respecto a la quimioterapia, fue visto principalmente durante las primeras 4 semanas de tratamiento (IP ajustado 3.8; IC de 95% de 1.9 a 7.7); por lo tanto, fue menor el riesgo relativo (IP ajustado 2.5; IC de 95% de 1.1 a 5.8).

En un estudio clínico fase III abierto realizado en 1,217 pacientes, que comparó IRESSA^® con una quimioterapia doble a base de carboplatino/paclitaxel para el tratamiento de primera línea de pacientes seleccionados con CPCNP avanzado en Asia, la incidencia de reacciones adversas del tipo de la EPI fue de 2.6% en el grupo de IRESSA^® frente al 1.4% en el grupo de la quimioterapia con carboplatino/paclitaxel.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de gefitinib es principalmente vía CYP3A4. En voluntarios sanos, la coadministración con rifampicina (un conocido potente inductor de CYP3A4), redujo el ABC media de gefitinib en 83% del valor registrado sin rifampicina (ver Precauciones generales).

La coadministración con itraconazol (un inhibidor de CYP3A4) resultó en un incremento de 80% en el ABC media de gefitinib en voluntarios sanos. Este incremento puede ser clínicamente relevante ya que las experiencias adversas están relacionadas a la dosis y exposición.

La coadministración de fármacos como ranitidina, a una dosis que ocasiona elevaciones sostenidas significativas en el pH gástrico ? 5, redujo el ABC media de gefitinib en 47% (ver Precauciones generales y Propiedades farmacocinéticas).

Se han señalado aumentos del Índice Internacional Normalizado (INR) y/o reacciones hemorrágicas en algunos pacientes que toman warfarina (ver Precauciones generales).

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Se han observado incrementos en las transaminasas hepáticas (ver Reacciones secundarias y adversas) que en casos poco frecuentes se manifiestan como hepatitis. Por lo tanto, se recomienda hacer pruebas periódicas de la función hepática. IRESSA^® debe usarse cautelosamente cuando existan incrementos leves a moderados de transaminasas hepáticas. Debe considerarse la suspensión del medicamento si los cambios son severos.

Se ha reportado elevación del Índice Internacional Normalizado (IIN) y/o eventos hemorrágicos en algunos pacientes que toman warfarina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes que toman warfarina deben ser monitoreados regularmente con respecto a cambios en el Tiempo de Protrombina (TP) o IIN.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Gefitinib no demostró tener potencial genotóxico.

Como era de esperarse, a partir de la actividad farmacológica de gefitinib se presentó una reducción en la fertilidad femenina en ratas a una dosis de 20 mg/kg/día. Cuando se administró durante la organogénesis, no hubo efectos en el desarrollo embriofetal de las ratas a la dosis más elevada (30 mg/kg/día), sin embargo, en conejos, hubo reducciones en los pesos fetales a dosis de 20 mg/kg/día o más. En ninguna de las especies hubo malformaciones inducidas por el compuesto. Cuando se administró a ratas durante toda la gestación y el parto, hubo una reducción en la sobrevida de las crías a la dosis de 20 mg/kg/día (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Después de la administración oral de gefitinib radiomarcado con carbono 14 a ratas, 14 días post parto, las concentraciones de radioactividad en leche fueron mayores que en sangre (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Resultados de estudios no clínicos (in vitro) indican que gefitinib puede inhibir el potencial de acción cardiaca durante la repolarización (por ejemplo, intervalo QT). Se desconoce la significancia clínica de estos hallazgos.

Un estudio a dos años de carcinogenicidad en ratas mostró un incremento pequeño, pero estadísticamente significativo, de la incidencia de adenomas hepatocelulares tanto en ratas macho como hembras y hemangiosarcomas en el nódulo linfático mesentérico solamente en ratas hembra a la dosis más alta (10 mg/kg día). Los adenomas hepatocelulares también se observaron en un estudio de carcinogenicidad a dos años en ratones, el cual demostró un pequeño incremento en la incidencia de estos hallazgos en un ratón macho al que se le administraron 50 mg/kg/día y en ratones macho y hembra a la dosis más alta de 90 mg/kg/día (disminuida de 125 mg/kg/día a partir de la semana 22). Los efectos alcanzaron significancia estadística en el caso del ratón hembra pero no en el del ratón macho. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Dosis y via de administracion:

La dosis recomendada de IRESSA^® es una tableta de 250 mg una vez al día, tomada con o sin alimentos.

Si el paciente olvida una dosis de IRESSA^®, debe tomarla lo mas pronto posible. Sin embargo, si faltan menos de 12 horas para la siguiente toma, ya no deberá tomarse la dosis olvidada. Los pacientes no deben de tomar una dosis doble (dos dosis al mismo tiempo) para compensar la dosis olvidada.

La tableta puede también dispersarse en medio vaso de agua (no carbonatada). No debe usarse ningún otro líquido. Ponga la tableta en agua, sin triturarla, agite hasta que la tableta se disperse (aproximadamente 10 minutos) y beba el líquido de inmediato. Enjuague el vaso con medio vaso de agua y beba el agua. El líquido también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica.

No se recomienda administrar IRESSA^® a niños o adolescentes ya que no se ha estudiado la seguridad y efectividad en estas poblaciones de pacientes.

No se requiere hacer ajustes a la dosificación en base a la edad, peso corporal, género, origen étnico, función renal del paciente o en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa debida a metástasis hepáticas (ver Farmacocinética y farmacodinamia y Propiedades farmacocinéticas).

Ajustes a la dosificación: Los pacientes con diarrea mal tolerada y reacciones adversas al fármaco de tipo cutáneo, pueden manejarse exitosamente haciendo una breve interrupción en la terapia (hasta 14 días) y posteriormente continuar con la dosis de 250 mg (ver Reacciones secundarias y adversas).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay tratamiento específico en el caso de sobredosis de IRESSA^® y los posibles síntomas de sobredosis no han sido establecidos. Sin embargo, en estudios clínicos de fase I, un número limitado de pacientes fueron tratados con dosis diarias de hasta 1,000 mg. Se observó un incremento en la frecuencia y severidad de ciertas reacciones adversas, principalmente diarrea y rash cutáneo. Las reacciones adversas asociadas con sobredosis deben tratarse sintomáticamente; en particular, la diarrea severa debe manejarse de manera apropiada.

Presentaciones:

Caja con 30 tabletas de 250 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de proteccion:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Literatura exclusiva para médicos.

Laboratorio y direccion:

Hecho en Reino Unido por: AstraZeneca UK Limited
Silk Road Bussiness Park
Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, Reino Unido
Distribuido por: ASTRAZENECA, S.A. de C.V.
Super Av. Lomas Verdes 67
Fracc. Lomas Verdes
53120 Naucalpan de Juárez, México
^® Marca registrada

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Reg. Núm. 458M2003, SSA IV
093300415D0247/RM2011/IPPA