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Para qué sirve Full Prescribing Information , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

FULL PRESCRIBING INFORMATION

PREMPAK* CICLICO

Estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Grageas

Formulación:

PREMPAK* CICLICO:

Cada gragea azul contiene:

Estrógenos conjugados equinos 0.625 mg

Medroxiprogesterona 5.0 mg

Excipientes cbp 1 gragea

Cada gragea blanca contiene:

Estrógenos conjugados equinos 0.625 mg

Excipiente c.b.p. 1 gragea

DESCRIPCION:

PREMPAK* CICLICO, presentación con 14 grageas de color marrón y 14 de color azul, es una presentación para su administración cíclica; cada gragea de color marrón contienen estrógenos conjugados equinos 0.625 mg y cada gragea de color azul contiene una combinación fija de 0.625 mg de estrógenos conjugados equinos y 5.0 mg de acetato de medroxiprogesterona.

Los estrógenos conjugados equinos presentes en las grageas de PREMPAK* CICLICO, son una mezcla de sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina. Contienen como componentes concomitantes, conjugados de sulfato sódico, 17b -estradiol, 17b -dihidroequilina, 17b -dihidroequilenina, 17a -dihidroequilina, 17 a -estradiol, estrona, equilina, 17-a -dihidroequilenina, D 8,9-dehidroestrona, y equilenina.

El acetato de medroxiprogesterona es un derivado de la progesterona.

Desde un punto de vista químico, el acetato de medroxiprogesterona es pregn-4-ene-3, 20 diona, 17-(acetiloxi)-6-metil (6a ). La fórmula estructural es:

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

El tratamiento con PREMPAK* CICLICO está indicado en mujeres con útero para:

  1. Tratamiento de los síntomas vasomotores, de moderados a severos, asociados con la menopausia.
  2. Tratamiento de la atrofia vulvar y vaginal.
  3. Prevención de la osteoporosis.

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) reduce la resorción ósea y retarda la pérdida ósea en la postmenopáusia.

PREMPAK* CICLICO, está indicado en mujeres con útero, con el objetivo de disminuir el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial que se asocia cuando se utilizan sólo estrógenos conjugados equinos en estas pacientes.

En pacientes histerectomizadas, se recomienda el tratamiento con estrógenos conjugados equinos exclusivamente.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

FARMACOCINETICA

Absorción: Los estrógenos conjugados equinos, son solubles en agua y se absorben bien desde el tracto gastrointestinal posterior a su liberación de la gragea. PREMPAK* CICLICO, contiene AMP (acetato de medroxiprogesterona) que es liberada inmediatamente, mientras que los estrógenos conjugados equinos que son liberados lentamente a lo largo de varias horas. La concentración plasmática máximas de los estrógenos conjugados y no conjugados, se alcanza entre las 4 a 10 horas posterior a la administración de la dosis. La absorción del AMP es rápida desde el tracto gastrointestinal, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan alrededor de 2 a 4 horas posterior a la administración.

Distribución: Los estrógenos conjugados equinos, pueden unirse a la albúmina y aquellos no conjugados se unen a la albúmina y a la globulina fijadora de hormona sexual (GFHS; sexual hormone binding globuline, SHBG). La vida media de disposición de la fase terminal aparente de varios estrógenos es prolongada, debido a la lenta absorción, y fluctúa entre 10 a 24 horas. El acetato de medroxiprogesterona se une en 90% a proteínas plasmáticas, pero no se une a la GFHS. El acetato de medroxiprogesterona tiene una vida media de 24 a 36 horas.

Metabolismo: El metabolismo e inactivación de los estrógenos ocurre principalmente en el hígado. Algunos estrógenos son excretados en la bilis; sin embargo, son reabsorbidos desde el intestino y llevados de regreso al hígado a través del sistema venoso portal. El metabolismo y eliminación del acetato de medroxiprogesterona ocurre principalmente en el hígado vía hidroxilación, con subsecuentes conjugación; la excreción es a través de la orina.

Excreción: Los estrógenos son solubles en agua, altamente acídicos y ionizados en los líquidos corporales, lo que favorece la excreción a través de los riñones; la reabsorción tubular es mínima. La mayoría de los metabolitos del AMP son excretados a través del riñón como conjugados glucurónidos, con sólo pequeñas cantidades excretadas como sulfatos.

FARMACOLOGIA CLINICA:

Los estrógenos endógenos son en gran medida responsables del desarrollo y mantenimiento del aparato reproductor femenino y las características sexuales secundarias. Aunque los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas, el estradiol es el principal estrógeno humano intracelular y al nivel del receptor, es sustancialmente más potente que sus metabolitos, estrona y estriol. La fuente primaria de estrógenos en las mujeres en etapa adulta con ciclos normales, es el folículo ovárico que secreta 70 a 500 m g de estradiol diariamente, dependiendo de la fase del ciclo menstrual. Después de la menopausia, la mayor parte de los estrógenos endógenos, secretados por la corteza adrenal, se producen por la conversión de androstenediona a estrona en los tejidos periféricos. Así, en las mujeres postmenopáusicas, la estrona y su forma conjugada, sulfato de estrona, son los estrógenos circulantes más abundantes.

En aquellos tejidos capaces de responder a los estrógenos, éstos actúan a través de la unión a receptores nucleares. Hasta la fecha se han identificado dos receptores de estrógenos. Estos varían en proporción de tejido a tejido.

Los estrógenos circulantes modulan la secreción pituitaria de gonadotropinas, hormona luteinizante (HL) y hormona estimulante de los folículos (HEF) a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. La terapia de reemplazo de estrógenos actúa para reducir los niveles elevados de estas gonadotropinas en mujeres posmenopáusicas.

Los efectos farmacológicos de los estrógenos conjugados administrados, son semejantes a los estrógenos endógenos. Aquellos tejidos que responden a los estrógenos (órganos genitales femeninos, mama, hipotálamo, hipófisis) éstos entran a las células y son transportados al núcleo. Como resultado de la acción de los estrógenos, se produce síntesis de RNA específico y de proteínas.

El AMP proporciona su efecto benéfico sobre el endometrio en parte al disminuir los receptores de estradiol nucleares y disminuir la síntesis de ADN epitelial en el tejido endometrial. Se han observado efectos androgénicos y anabólicos del acetato de medroxiprogesterona (AMP); aparentemente carece de actividad estrogénica significativa.

EFICACIA CLINICA

Síntomas vasomotores

En aproximadamente 80% de las mujeres, la disminuciones en las hormonas ováricas dan como resultado la presencia de bochornos (percepción de calor intenso en la cara y el tronco superior, con eritema y sudoraciones) Estos síntomas vasomotores se observan en mujeres durante la menopausia, espontánea o inducida quirúrgicamente. Sin embargo, los bochornos pueden empezar antes de la desaparición de la menstruación. En un estudio doble ciego, paralelo, aleatoria se confirmó una disminución significativa en los bochornos, que experimentaban las mujeres postmenopáusicas y que recibieron PREMELE*.

Osteoporosis

Las medidas generales principales para la prevención de la osteoporosis, son el ejercicio de preferencia con peso, una ingesta de calcio adecuada, y cuando esté indicado, los estrógenos. Las mujeres postmenopáusicas absorben el calcio de la dieta en forma menos eficiente que las mujeres premenopáusicas. Por lo tanto, requieren en promedio de 1500 mg /día de calcio, para permanecer con un balance de calcio neutral. La ingesta promedio de calcio en la dieta, es de 400-600 mg /día. Por lo tanto, cuando no esté contraindicada, la complementación con calcio puede ser útil para mujeres con una ingesta dietética subóptima.

Existen estudios que han demostrado una disminución del 60% en las fracturas de cadera y muñeca, en aquellas mujeres cuya TRH (Terapia de reemplazo hormonal) se inició a los pocos años después de la menopausia. Cuando el tratamiento hormonal es interrumpido, la masa ósea declina a una tasa comparable a la del período postmenopáusico inmediato.

En las mujeres en general, la menopausia temprana es uno de los predictores más importantes en el desarrollo de osteoporosis. Otros factores asociados incluyen: factores genéticos, estilo de vida y la dieta.

Efectos sobre los lípidos

Los resultados de un estudio clínico realizado en un 97% de población caucásicas, con un bajo riesgo de enfermedad cardiovascular, mostraron que los aumentos en HDL-C y la subfracción HDL2-C fueron significativamente menores con PREMELE* que con Premarin*. Sin embargo, la disminución en LDL-C fue comparable con las de Premarin*. Comparado con Premarin*, las concentraciones de colesterol total fueron significativamente más bajas después de 1 año de tratamiento con PREMPAK* CICLICO que en el estado basal.

La siguiente tabla resume los cambios porcentuales promedios en los valores de los parámetros de lípidos, a partir del estado basal, después de 1 año de tratamiento con los esquemas combinados.

Cambio porcentual promedio a partir de los valores del perfil de lípidos del estado basal, después de un año de tratamiento

————– Grupos de tratamiento —————-

PREMPAK* CICLICO
0.625 mg/5mg
n=95

Premarin*
0.625 mg
n=86

Colesterol total

HDL-C

HDL2-C

LDL-C

Triglicéridos

-3.5?

4.4?

30.3?

-8.7

27.5?

0.2

14.1

70.8

-7.7

39.4

?Significativamente (p < 0.05) diferente de Premarin* como agente único.

Para información con respecto a los efectos cardiovasculares en mujeres con enfermedad cardiaca coronaria documentada, véase

Precauciones

, Generales?Riesgo cardiovascular.

SEGURIDAD CLINICA

Adición de un progestágeno:

En la Terapia de reemplazo estrogénico (TRE), la justificación clínica para la adición de un progestágeno en mujeres postmenopáusicas con útero, consiste en reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, posiblemente una alteración precursora del cáncer endometrial. Los estudios clínicos han demostrado que la administración de PREMPAK* CICLICO, se asocia con una disminución significativa en la incidencia de hiperplasia endometrial. Más aún, otros estudios han revelado un riesgo menor de cáncer endometrial cuando la terapia de reemplazo de estrogénico se asocia con un progestágeno.

La adición de un progestágeno a la terapia de reemplazo estrogénico, no afecta la eficacia de esta última.

Efectos sobre el endometrio

En un estudio clínico de un año de duración, en 1376 mujeres asignadas aleatoriamente a PREMPAK* CICLICO 0.625 mg /5 mg (Grupo C, n=351), o Premarin* 0.625 mg (n=347), los resultados de biopsias, evaluables, a 12 meses (n=277 para el Grupo C, y 283 para Premarin*, mostraron un menor riesgo de hiperplasia endometrial en el grupo de tratamiento con PREMPAK* CICLICO (menos de 1%; 1% cuando se incluyó hiperplasia focal), comparados con el grupo de Premarin* (8%; 20% cuando se incluyó hiperplasia focal). Ver siguiente tabla.

Incidencia de hiperplasia endometrial después de un año de tratamiento

————— Grupos —————

PREMPAK* CICLICO
0.625 mg/5mg

Premarin*
0.625 mg

Número total de pacientes

351

347

Número de pacientes con biopsias evaluables

277

283

No. (%) de pacientes con biopsias

? todas las hiperplasias,
focales y no-focales


3(1)*


57 (20)

? excluyendo hiperplasia
focal quística


1(<1)*< p="">


25 (8)

*Significativo (p < 0.001) en comparación con Premarin* (0.625 mg).

Control del sangrado

Durante el tratamiento con PREMPAK* CICLICO es común que las pacientes experimenten sangrado por supresión o sangrado mínimo /manchado de sangre. En los ciclos de 28 días, estas pérdidas pueden empezar entre el día 20 de un ciclo y el día 5 del siguiente ciclo de 28 días. Durante un estudio clínico con duración un año, la incidencia general de sangrado por supresión (con o sin manchado) o pérdida mínima (manchado de sangre) se presentó entre el 75% a 85% de los ciclos. Además del sangrado por supresión, PREMPAK* CICLICO puede inducir a sangrados irregulares. El promedio de días de sangrado y manchado irregular fue de 4.8 y 2.5 días, respectivamente durante el estudio clínico a un año.

CONTRAINDICACIONES:

  1. Sospecha o diagnostico de Cáncer de mama.
  2. Sospecha o diagnostico de neoplasia dependiente de estrógenos.
  3. Sospecha o diagnostico de Embarazo.
  4. Sangrado genital anormal de origen desconocido.
  5. Tromboembolia venosa, activa o antecedentes previos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).
  6. Enfermedad Tromboembólica arterial reciente o activa.
  7. Disfunción hepática o enfermedad donde las pruebas de funcionamiento hepático aún no reportan niveles normales.
  8. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de las fórmulas.
  9. PRECAUCIONES GENERALES

    1. Examen físico

    Antes de iniciar o reiniciar la TRE/TRH, debe recabarse una historia clínica personal y familiar completa, junto con un minucioso examen general y ginecológico guiado por las contraindicaciones y advertencias para su uso. Antes de iniciar el tratamiento deberá descartarse el embarazo. Durante el tratamiento, se recomiendan reconocimientos periódicos de frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer por individual. La evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios deberá realizarse a lo largo del tiempo en mujeres con TRE/TRH.

    Retención de líquidos

    Dado que los estrógenos/progestagenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos, en aquellos pacientes con condiciones que puedan verse influidos por este factor, como la insuficiencia cardíaca o renal, requieren de un seguimiento cuidadoso cuando se prescriban estrógenos.

    Hipertrigliceridemia

    Deberá tenerse cuidado en pacientes que reciben terapia de estrógenos con hipertrigliceridemia preexistente ya que se han reportado en este tipo de población casos raros con grandes incrementos de los triglicéridos plasmáticos que derivan en pancreatitis. Deberá realizar un estrecho seguimiento durante la terapia de reemplazo estrogénico u hormonal en mujeres con hipertrigliceridemia preexistente.

    Insuficiencia Hepática

    En pacientes con insuficiencia hepática los estrógenos/progesterona se pueden metabolizar pobremente.

    Antecedentes de Ictericia Colestásica

    Deberá tenerse cuidado en aquellos pacientes con historia de ictericia colestásica asociada al uso previo de estrógenos o durante el embarazo y en caso de recurrencia deberá descontinuarse el medicamento.

    2. Adición de un progestágeno en mujeres sin histerectomía

    Los estudios realizados, donde se adicionó un progestágeno por 10 días o más a un ciclo de administración de estrógenos, o en forma diaria en un régimen y continuo con estrógenos, han reportado una incidencia menor de hiperplasia endometrial de la inducida por el tratamiento de estrógenos solos. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.

    Hay, sin embargo, posibles riesgos que pueden estar asociados con el uso de progestágenos en esquemas de reemplazo de estrógenos comparados con los de estrógenos como único agente. Estos incluyen:

    1. Efectos adversos sobre el metabolismo de las lipoproteínas (por ej., disminución de HDL, elevación de LDL); y
    2. Alteración de la tolerancia a la glucosa.

    La dosis, tipo y esquema de la progesterona pueden ser importantes para minimizar estos efectos adversos.

    Hipertensión arterial

    En un número menor de reporte de casos, el incremento sustancial de la presión arterial durante la TRE se le ha atribuido a una reacción idiosincrática a los estrógenos. En un estudio extenso, aleatorizado placebo controlado, no se observó un efecto generalizado de la TRE en la presión arterial. Durante el tratamiento con estrógenos se deberá monitorear la presión arterial a intervalos regulares.

    3. Riesgo cardiovascular

    No ha sido estudiado adecuadamente el efecto de la terapia de reemplazo estrogénico en el riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, los datos del -Estudio de Reemplazo de estrógenos /progesterona y el Corazón- (HERS), estudio clínico controlado para la prevención secundaria en 2,763 mujeres postmenopáusicas (promedio de edad 66.7 años) con enfermedad cardíaca previa, no demostró beneficio. Durante el seguimiento promedio de 4.1 años, el tratamiento oral de estrógenos conjugados equinos más acetato de medroxiprogesterona no disminuyó la tasa de eventos totales de enfermedad coronaria (EC) en mujeres postmenopáusicas con enfermedad coronaria previa. Se presentaron más EC en el grupo de tratamiento con hormonas que en el grupo placebo durante el primero año, pero menores eventos del año 3 al 5.

    Las observaciones preliminares de los datos de un estudio aleatorizado placebo controlado aún realizándose, sugieren que en mujeres sin EC establecida y que reciben estrógenos o estrógenos más progesterona existe un mínimo incremento en el número de infarto de miocardio, apoplejía y tromboembolia venosa que en el grupo placebo.

    Se recomienda a los médicos sopesar los potenciales beneficios y riesgos del tratamiento en cada paciente por individual.

    4. Hipotiroidismo

    Los pacientes dependientes de la terapia de reemplazo tiroidea podrían requerir dosis más altas para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre y en un intervalo aceptable (véase Alteraciones en las pruebas de laboratorio).

    5. Exacerbación de otras condiciones

    La terapia de reemplazo estrogénico u hormonal puede causar exacerbación del asma, epilepsia, migraña, o porfiria, y debe ser usada con precaución en mujeres con estas condiciones. La endometriosis puede exacerbarse por la administración de la TRE.

    6. Hipocalcemia

    Los estrógenos deben ser usados con precaución en individuos con hipocalcemia severa.

    7. Suspensión de Estrógenos previo a Cirugía

    Si es posible, los estrógenos deben interrumpirse cuando menos cuatro a seis semanas antes de una cirugía que pueda asociarse con un incremento en el riesgo de tromboembolia o durante períodos de inmovilización prolongada.

    8. Sangrado Uterino

    Algunas pacientes pueden presentar sangrado uterino anormal (ver en Advertencias especiales: Cáncer de Endometrio)

    ADVERTENCIAS ESPECIALES:

    1. Inducción de neoplasias malignas

    a) Cáncer endometrial.

    El riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de estrógenos sin oposición es alrededor de 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y parece dependiente de la duración del tratamiento y la dosis de estrógenos. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo en el riesgo asociado con el uso de estrógenos por menos de 1 año. El mayor riesgo parece asociado con el uso prolongado, con riesgos aumentados de 15 a 24 veces administrado por 5 a10 años o más, y se ha demostrado que este riesgo persiste durante cuando menos 8-15 años posteriores a que la terapia de reemplazo estrogénico se suspendió.

    Es muy importante la vigilancia clínica en aquellas mujeres que toman combinación de estrógenos/progesterona. Las medidas diagnosticas adecuadas incluyendo las muestras de endometrio cuando estén indicadas, deberán realizarse para descartar malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal recurrente o persistente.

    No existen evidencias de que el uso de estrógenos equinos da como resultado un perfil de riesgo endometrial diferente que los estrógenos sintéticos a dosis equivalentes de estrógenos.

    Se ha demostrado que adicionar un progestágeno a la TRE reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que podría ser precursor del cáncer endometrial (ver Precauciones).

    b) Cáncer de mama.

    El reanálisis de los datos originales de 51 estudios epidemiológicos, reportó un incremento mínimo o moderado en la probabilidad de presentar cáncer de mama diagnosticado en mujeres que habían tomado recientemente o estaban tomando TRE /TRH. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico más temprano, a un efecto real de la TRE /TRH, o a la combinación de ambos. La probabilidad de diagnosticar un cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento y regresa a valores normales en el curso de cinco años posterior a suspender la TRE /TRH. El diagnostico de cáncer de mama en usuarias de la TRH, en curso o recientes, tienen una menor probabilidad de metastasis fuera de la mama que en las no usuarias.

    Basados en estudios epidemiológicos han reportado que la adición de un progestágeno podría aumentar el riesgo de cáncer de mama. Por esto, se deberá esperar a las conclusiones definitivas de los estudios clínicos prospectivos controlados.

    Alrededor de 45 mujeres de cada 1000, entre 50 y 70 años de edad que no usan TRE /TRH, tendrán cáncer mama diagnosticado, aumentando la tasa con la edad. Se estima que entre las usuarias de TRE /TRH por 5 a 15 años, dependiendo de la edad de inicio y la duración del tratamiento, el número adicional de casos será del orden de 2 a 12 casos por 1000 mujeres.

    2. Trastornos tromboembólicos

    Las pacientes con factores de riesgo para trastornos trombóticos deberán mantenerse bajo estricta observación.

    1. Tromboembolismo venoso.
    2. Los estudios han encontrado un incremento en el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en usuarias de la TRE /TRH que no tenían problemas médicos previos predisponentes para TEV. Los estudios encontraron que el riesgo de TEV es de alrededor de un caso por cada 10,000 mujeres sanas que no usan TRE /TRH, por año. El riesgo en usuarias de TRE /TRH aumenta 2-3 casos por 10,000 mujeres por año El riesgo parece ser mayor durante el primer año de uso y disminuye posteriormente.
    3. Enfermedad cerebrovascular
    4. . Se han reportado embolias cerebrovasculares en pacientes que reciben estrógenos.
    5. Enfermedad Cardiovascular.
    6. Se han reportado infartos del miocardio en pacientes que reciben estrógenos. Dosis elevadas de estrógenos (5mg por día de estrógenos conjugados equinos) comparables con las utilizadas para el tratamiento de cáncer de próstata y mama han mostrado en un estudio clínico prospectivo de gran magnitud llevado a cabo en hombres aumentar los riesgos de infarto de miocardio, embolismo pulmonar y tromboflebitis.

    3. Enfermedad de vesícula biliar

    Se ha reportado incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad vesicular que requiere cirugía en mujeres que reciben TRE/TRH.

    4. Anormalidades visuales

    Si hay una pérdida repentina parcial o completa de la visión, o inicio repentino de proptosis, diplopía, o migraña interrumpir el medicamento hasta que se realice un examen. Si el examen revela papiledema o lesión vascular retineana, el medicamento deberá suspenderse.

    5. Hipercalcemia

    En pacientes con cáncer de mama y metástasis a hueso, la administración de estrógenos puede llevar a una hipercalcemia severa. Si se presentara, se deberá descontinuar el medicamento y llevar a cabo las medidas adecuadas para reducir los niveles séricos de calcio.

    6. Efectos durante el embarazo

    Los estrógenos no deberán utilizarse durante el embarazo (ver Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo)

    PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

    Los estrógenos no deberán administrarse durante el embarazo (ver Contraindicaciones).

    Lactancia

    . Los estrógenos no deberán administrarse durante la lactancia.

    USO EN PEDIATRIA.

    A pesar de que la terapia de reemplazo estrogénico se ha utilizado para la inducción de la pubertad en adolescentes con alguna forma de retraso puberal, la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos no se ha establecido.

    El tratamiento estrogénico en niñas prepúberes también induce al desarrollo prematuro de mamas y cornificación de la vagina, y puede inducir sangrado vaginal. Se ha demostrado que las dosis elevadas y repetidas de estrógenos en un período largo de tiempo, acelera el cierre de las epífisis, la terapia hormonal no deberá iniciarse antes de que el cierre epifisiario haya ocurrido con el fin de no comprometer el crecimiento final.

    REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

    Reacciones adversas por aparato o sistema

    Aparato Reproductor y Alteraciones en mama:

    Muy frecuentemente: Dolor en mamas

    Frecuentemente: Sangrados espontáneos / dismenorrea; manchados; sensibilidad/agrandamiento en mamas; secreción.

    Poco frecuentemente: Cambios en el flujo menstrual; secreción y ectropión cervical.

    Raras: Galactorrea; aumento en el tamaño del leiomioma uterino.

    Muy rara: Hiperplasia endometrial.

    Trastornos Gastrointestinales:

    Poco frecuentes: Náusea; flatulencia; dolor abdominal.

    Raras: Vomito; Pancreatitis.

    Trastornos del Sistema Nervioso:

    Poco frecuentes: Ansiedad; mareo; cefalea (incluyendo migraña).

    Raras: Exacerbación de epilepsia

    Muy raras: Exacerbación de Corea; apoplejía.

    Trastornos del Aparato Musculoesquelético, Tejido conectivo y Hueso:

    Frecuentes: Artralgias; calambres en las piernas.

    Alteraciones Psiquiátricas:

    Frecuente: Depresión.

    Poco frecuentes: Cambios en la libido; alteraciones del humor.

    Rara: Irritabilidad.

    Alteraciones Vasculares:

    Raros: Tromboembolia venosa; embolia pulmonar.

    Alteraciones Generales y condiciones del sitio de administración:

    Poco frecuente: Edema.

    Alteraciones en Piel y Tejido Celular Subcutáneo:

    Poco frecuentes: Acne; alopecia; prurito;

    Raras: Cloasma/Melasma; hirsutismo; rash

    Muy raras: Eritema multiforme y Eritema nodoso.

    Alteraciones Hepato-Biliares:

    Raras: Alteraciones de Vesícula Biliar

    Muy raras: Ictericia Colestática.

    Infecciones e infestaciones:

    Frecuentes: Vaginitis.

    Poco frecuente: Candidiasis vaginal.

    Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos):

    Raras: Cáncer de mama; agravamiento de enfermedad fibroquística de la mama

    Muy rara: Cáncer Endometrial.

    Alteraciones del Sistema Inmune:

    Rara: Reacción anafiláctica/anafilactoide incluyendo urticaria y angioedema.

    Alteraciones del metabolismo y la Nutrición:

    Raras: Intolerancia a la glucosa

    Muy raras: Exacerbación de la porfiria; hipocalcemia.

    Alteraciones de los ojos:

    Poco frecuentes: Intolerancia a los lentes de contacto

    Muy rara: Alteraciones vasculares de la retina.

    Alteraciones cardiacas:

    Muy rara: Infarto al miocardio.

    Alteraciones Respiratorias torácicas y mediastinales:

    Rara: Exacerbación del asma.

    Investigaciones:

    Frecuentes: Cambios en el peso (aumento o disminución)

    Muy rara: Hipertensión arterial.

    INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

    Datos de un estudio de interacción entre fármacos que involucró estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona indican que la disposición farmacocinética de ambos fármacos no se altera cuando los fármacos son coadministrados. No se han realizado otros estudios de interacción entre fármacos con estrógenos conjugados equinos.

    Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que 17 b – estradiol uno de los componentes de los estrógenos conjugados equinos se metaboliza parcialmente por el citocromo P450 3A4 (CyP3A4). Por lo tanto, inductores fuertes de CyP3A4 tales como fenobarbital, fenitoína, carbamacepina, rifampicina, y dexametasona, pueden reducir las concentraciones plasmáticas de 17 b -estradiol. Esto puede llevar a una disminución en el efecto y /o a cambios en el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores de CyP3A4 tales como cimetidina, eritromicina y ketoconazol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de 17 b – estradiol y dar como resultado efectos colaterales.

    La administración concomitante de acetato de medroxiprogeterona y aminoglutetimida puede disminuir significativamente la biodisponibilidad de la primera.

    ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

    Los estrógenos incrementan la Globulina fijadora de tiroides (thyroid-binding globuline, TBG) dando como resultado incremento de la hormona tiroidea total circulante; determinado por las mediciones del yodo unido a proteínas (protein-bound iodine, PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo o niveles de T3 por radioinmunoensayo). La captación de resina de T3 está disminuida, reflejando TBG elevada. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se alteran.

    Otras proteínas fijadoras podrían estar elevadas en el suero, es decir, globulina fijadora de corticosteroides (corticosteroid binding globuline, CBG), globulina fijadora de hormonas sexuales (GCHS), dando como consecuencia elevación de corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones libres o biológicamente activas de las hormonas no cambian. Otras proteínas plasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato de angiotensina /renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

    La respuesta a la metirapona puede estar reducida.

    PRECAUCIONES Y RELACION CON CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS, Y EFECTOS SOBRE LA FERTILIDAD:

    La administración continua y a largo plazo de estrógenos equinos o sintéticos en algunas especies animales, está asociada a un aumento en la frecuencia de cáncer de mama, cérvix uterino, vagina y hepático (Véase CONTRAINDICACIONES).

    En un estudio a dos años en el que ratas femeninas fueron expuestas a dosificaciones de acetato de medroxiprogesterona de hasta 5000 m g /kg /día en la dieta (50 veces más altas, de acuerdo a los valores de ABC, que los niveles observados en mujeres que recibían 10 mg de acetato de medroxiprogesterona), se observó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de tumores de islotes de células pancreáticos (adenomas y carcinomas). La incidencia de tumores pancreáticos aumentó a las dosis de 1000 y 5000 m g /kg /día, pero no a la de 200 m g /kg /día.

    Se consideró que la actividad semejante del acetato de medroxiprogesterona a la del cortisol a esas dosis altas, determinó un aumento en los niveles plasmáticos de glucosa en las ratas, con el resultado de una estimulación reactiva sobre las células beta de los islotes pancreáticos para producir insulina. Se piensa que la estimulación repetida causaría el desarrollo de tumores pancreáticos en las rata. Es poco probable que lesiones similares puedan ser causadas en humanos dado que la dosis administrada es 50 veces más pequeña, de acuerdo a los valores de ABC, que la administrada a las ratas, y el sistema endócrino de la rata es más sensible a la estimulación hormonal que el de la mujer. Cuando el acetato de medroxiprogesterona es combinado con estrógenos, el acetato de medroxiprogesterona se une a un número de receptores glucocorticoides más pequeño y, como resultado, no ejerce efectos sobre la glucosa plasmática. En el ser humano y a dosis terapéuticas, se observa una respuesta diabetógena leve al acetato de medroxiprogesterona. Aparte de esto, una revisión cuidadosa de la literatura no logró indicar que el acetato de medroxiprogesterona induzca el desarrollo de tumores pancreáticos en el ser humano.

    DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

    El tratamiento con PREMPAK* CICLICO, está indicado en mujeres con útero. El objetivo es reducir el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio asociado a la terapia de reemplazo de estrógenos.

    En pacientes histerectomizadas, es adecuada la administración exclusiva de estrógenos conjugados equinos exclusivamente.

    El acetato de medroxiprogesterona en PREMPAK* CICLICO, se administra en forma secuencial.

    PREMPAK* CICLICO consiste en dos tipos separados de grageas: las grageas de color marrón contienen estrógenos conjugados equinos 0.625 mg, que deben ser administradas desde el día 1 hasta el día 14 del ciclo, mientras que las grageas de color azul que contienen estrógenos conjugados equinos 0.625 mg y acetato de medroxiprogesterona 5.0 mg, que deben ser administradas desde el día 15 hasta el día 28 del ciclo.

    Otros factores adicionales que deben ser considerados al ajustar la dosificación de acetato de medroxiprogesterona incluyen la historia clínica de la paciente y su estado médico actual. Las pacientes deberán ser reevaluadas a intervalos regulares de 3 a 6 meses

    SOBREDOSIFICACION O INGESTION ACCIDENTAL: SINTOMAS Y MANEJO (ANTIDOTOS):

    No se han reportado efectos serios posterior a la ingestión aguda de dosis elevadas de estrógenos y progestágenos en niños. La sobredosificación puede causar náusea y vómito, y en mujeres, puede ocurrir sangrado por supresión. No existe un antídoto específico y, de requerirse un tratamiento, éste deberá ser sintomático.

    PRESENTACIONES:

    PREMPAK* CICLICO

    Caja con 14 grageas BLANCAS con 0.625 mg de estrógenos conjugados equinos cada una y 14 grageas de color azul con estrógenos conjugados equinos 0.625 mg y acetato de medroxiprogesterona 5.0 mg cada una.

    RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO:

    Consérvese a temperatura ambiente no más de 25?C y en lugar seco.

    LEYENDAS DE PROTECCION:

    Literatura exclusiva para médicos.

    No se deje al alcance de los niños.

    Su venta requiere receta médica.

    NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO

    Fabricado por:

    Wyeth Medica Ireland

    Little Connell,

    Newbridge, Kildare Co.

    Irlanda

    Empacado por:

    Laboratorios Wyeth, Inc.

    Avenida Los Tres Antonios 2526

    Santiago de Chile.

    WYETH, S.A. de C.V.

    *Marca registrada

    Definiciones médicas / Glosario
    1. CANDIDIASIS, Está producida por la levadura Candida albicans, un hongo que seencuentra en la piel de las personas normales.
    2. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
    3. EMBOLIA PULMONAR, Es la presencia de un coágulo sanguíneo en los pulmones.
    4. ICTERICIA, Es la pigmentación amarilla del blanco de los ojos o de la piel, provocada por un exceso de bilirrubina en la sangre que acaba depositándose en los tejidos.
    5. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
    6. URTICARIA, Existen múltiples causas de la urticaria, pero la erupción se caracteriza siempre por ronchas rojas pruriginosas.

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