Full Prescribing Information

Para qué sirve Full Prescribing Information , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

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FULL PRESCRIBING INFORMATION

PREMPAK* CICLICO

Estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Grageas

Formulación:

PREMPAK* CICLICO:

Cada gragea azul contiene:

Estrógenos conjugados equinos 0.625 mg

Medroxiprogesterona 5.0 mg

Excipientes cbp 1 gragea

Cada gragea blanca contiene:

Estrógenos conjugados equinos 0.625 mg

Excipiente c.b.p. 1 gragea

DESCRIPCION:

PREMPAK* CICLICO, presentación con 14 grageas de color marrón y 14 de color azul, es una presentación para su administración cíclica; cada gragea de color marrón contienen estrógenos conjugados equinos 0.625 mg y cada gragea de color azul contiene una combinación fija de 0.625 mg de estrógenos conjugados equinos y 5.0 mg de acetato de medroxiprogesterona.

Los estrógenos conjugados equinos presentes en las grageas de PREMPAK* CICLICO, son una mezcla de sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina. Contienen como componentes concomitantes, conjugados de sulfato sódico, 17b -estradiol, 17b -dihidroequilina, 17b -dihidroequilenina, 17a -dihidroequilina, 17 a -estradiol, estrona, equilina, 17-a -dihidroequilenina, D 8,9-dehidroestrona, y equilenina.

El acetato de medroxiprogesterona es un derivado de la progesterona.

Desde un punto de vista químico, el acetato de medroxiprogesterona es pregn-4-ene-3, 20 diona, 17-(acetiloxi)-6-metil (6a ). La fórmula estructural es:

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

El tratamiento con PREMPAK* CICLICO está indicado en mujeres con útero para:

  1. Tratamiento de los síntomas vasomotores, de moderados a severos, asociados con la menopausia.
  2. Tratamiento de la atrofia vulvar y vaginal.
  3. Prevención de la osteoporosis.

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) reduce la resorción ósea y retarda la pérdida ósea en la postmenopáusia.

PREMPAK* CICLICO, está indicado en mujeres con útero, con el objetivo de disminuir el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial que se asocia cuando se utilizan sólo estrógenos conjugados equinos en estas pacientes.

En pacientes histerectomizadas, se recomienda el tratamiento con estrógenos conjugados equinos exclusivamente.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

FARMACOCINETICA

Absorción: Los estrógenos conjugados equinos, son solubles en agua y se absorben bien desde el tracto gastrointestinal posterior a su liberación de la gragea. PREMPAK* CICLICO, contiene AMP (acetato de medroxiprogesterona) que es liberada inmediatamente, mientras que los estrógenos conjugados equinos que son liberados lentamente a lo largo de varias horas. La concentración plasmática máximas de los estrógenos conjugados y no conjugados, se alcanza entre las 4 a 10 horas posterior a la administración de la dosis. La absorción del AMP es rápida desde el tracto gastrointestinal, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan alrededor de 2 a 4 horas posterior a la administración.

Distribución: Los estrógenos conjugados equinos, pueden unirse a la albúmina y aquellos no conjugados se unen a la albúmina y a la globulina fijadora de hormona sexual (GFHS; sexual hormone binding globuline, SHBG). La vida media de disposición de la fase terminal aparente de varios estrógenos es prolongada, debido a la lenta absorción, y fluctúa entre 10 a 24 horas. El acetato de medroxiprogesterona se une en 90% a proteínas plasmáticas, pero no se une a la GFHS. El acetato de medroxiprogesterona tiene una vida media de 24 a 36 horas.

Metabolismo: El metabolismo e inactivación de los estrógenos ocurre principalmente en el hígado. Algunos estrógenos son excretados en la bilis; sin embargo, son reabsorbidos desde el intestino y llevados de regreso al hígado a través del sistema venoso portal. El metabolismo y eliminación del acetato de medroxiprogesterona ocurre principalmente en el hígado vía hidroxilación, con subsecuentes conjugación; la excreción es a través de la orina.

Excreción: Los estrógenos son solubles en agua, altamente acídicos y ionizados en los líquidos corporales, lo que favorece la excreción a través de los riñones; la reabsorción tubular es mínima. La mayoría de los metabolitos del AMP son excretados a través del riñón como conjugados glucurónidos, con sólo pequeñas cantidades excretadas como sulfatos.

FARMACOLOGIA CLINICA:

Los estrógenos endógenos son en gran medida responsables del desarrollo y mantenimiento del aparato reproductor femenino y las características sexuales secundarias. Aunque los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas, el estradiol es el principal estrógeno humano intracelular y al nivel del receptor, es sustancialmente más potente que sus metabolitos, estrona y estriol. La fuente primaria de estrógenos en las mujeres en etapa adulta con ciclos normales, es el folículo ovárico que secreta 70 a 500 m g de estradiol diariamente, dependiendo de la fase del ciclo menstrual. Después de la menopausia, la mayor parte de los estrógenos endógenos, secretados por la corteza adrenal, se producen por la conversión de androstenediona a estrona en los tejidos periféricos. Así, en las mujeres postmenopáusicas, la estrona y su forma conjugada, sulfato de estrona, son los estrógenos circulantes más abundantes.

En aquellos tejidos capaces de responder a los estrógenos, éstos actúan a través de la unión a receptores nucleares. Hasta la fecha se han identificado dos receptores de estrógenos. Estos varían en proporción de tejido a tejido.

Los estrógenos circulantes modulan la secreción pituitaria de gonadotropinas, hormona luteinizante (HL) y hormona estimulante de los folículos (HEF) a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. La terapia de reemplazo de estrógenos actúa para reducir los niveles elevados de estas gonadotropinas en mujeres posmenopáusicas.

Los efectos farmacológicos de los estrógenos conjugados administrados, son semejantes a los estrógenos endógenos. Aquellos tejidos que responden a los estrógenos (órganos genitales femeninos, mama, hipotálamo, hipófisis) éstos entran a las células y son transportados al núcleo. Como resultado de la acción de los estrógenos, se produce síntesis de RNA específico y de proteínas.

El AMP proporciona su efecto benéfico sobre el endometrio en parte al disminuir los receptores de estradiol nucleares y disminuir la síntesis de ADN epitelial en el tejido endometrial. Se han observado efectos androgénicos y anabólicos del acetato de medroxiprogesterona (AMP); aparentemente carece de actividad estrogénica significativa.

EFICACIA CLINICA

Síntomas vasomotores

En aproximadamente 80% de las mujeres, la disminuciones en las hormonas ováricas dan como resultado la presencia de bochornos (percepción de calor intenso en la cara y el tronco superior, con eritema y sudoraciones) Estos síntomas vasomotores se observan en mujeres durante la menopausia, espontánea o inducida quirúrgicamente. Sin embargo, los bochornos pueden empezar antes de la desaparición de la menstruación. En un estudio doble ciego, paralelo, aleatoria se confirmó una disminución significativa en los bochornos, que experimentaban las mujeres postmenopáusicas y que recibieron PREMELE*.

Osteoporosis

Las medidas generales principales para la prevención de la osteoporosis, son el ejercicio de preferencia con peso, una ingesta de calcio adecuada, y cuando esté indicado, los estrógenos. Las mujeres postmenopáusicas absorben el calcio de la dieta en forma menos eficiente que las mujeres premenopáusicas. Por lo tanto, requieren en promedio de 1500 mg /día de calcio, para permanecer con un balance de calcio neutral. La ingesta promedio de calcio en la dieta, es de 400-600 mg /día. Por lo tanto, cuando no esté contraindicada, la complementación con calcio puede ser útil para mujeres con una ingesta dietética subóptima.

Existen estudios que han demostrado una disminución del 60% en las fracturas de cadera y muñeca, en aquellas mujeres cuya TRH (Terapia de reemplazo hormonal) se inició a los pocos años después de la menopausia. Cuando el tratamiento hormonal es interrumpido, la masa ósea declina a una tasa comparable a la del período postmenopáusico inmediato.

En las mujeres en general, la menopausia temprana es uno de los predictores más importantes en el desarrollo de osteoporosis. Otros factores asociados incluyen: factores genéticos, estilo de vida y la dieta.

Efectos sobre los lípidos

Los resultados de un estudio clínico realizado en un 97% de población caucásicas, con un bajo riesgo de enfermedad cardiovascular, mostraron que los aumentos en HDL-C y la subfracción HDL2-C fueron significativamente menores con PREMELE* que con Premarin*. Sin embargo, la disminución en LDL-C fue comparable con las de Premarin*. Comparado con Premarin*, las concentraciones de colesterol total fueron significativamente más bajas después de 1 año de tratamiento con PREMPAK* CICLICO que en el estado basal.

La siguiente tabla resume los cambios porcentuales promedios en los valores de los parámetros de lípidos, a partir del estado basal, después de 1 año de tratamiento con los esquemas combinados.

Cambio porcentual promedio a partir de los valores del perfil de lípidos del estado basal, después de un año de tratamiento

————– Grupos de tratamiento —————-

PREMPAK* CICLICO
0.625 mg/5mg
n=95

Premarin*
0.625 mg
n=86

Colesterol total

HDL-C

HDL2-C

LDL-C

Triglicéridos

-3.5?

4.4?

30.3?

-8.7

27.5?

0.2

14.1

70.8

-7.7

39.4

?Significativamente (p < 0.05) diferente de Premarin* como agente único.

Para información con respecto a los efectos cardiovasculares en mujeres con enfermedad cardiaca coronaria documentada, véase

Precauciones

, Generales?Riesgo cardiovascular.

SEGURIDAD CLINICA

Adición de un progestágeno:

En la Terapia de reemplazo estrogénico (TRE), la justificación clínica para la adición de un progestágeno en mujeres postmenopáusicas con útero, consiste en reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, posiblemente una alteración precursora del cáncer endometrial. Los estudios clínicos han demostrado que la administración de PREMPAK* CICLICO, se asocia con una disminución significativa en la incidencia de hiperplasia endometrial. Más aún, otros estudios han revelado un riesgo menor de cáncer endometrial cuando la terapia de reemplazo de estrogénico se asocia con un progestágeno.

La adición de un progestágeno a la terapia de reemplazo estrogénico, no afecta la eficacia de esta última.

Efectos sobre el endometrio

En un estudio clínico de un año de duración, en 1376 mujeres asignadas aleatoriamente a PREMPAK* CICLICO 0.625 mg /5 mg (Grupo C, n=351), o Premarin* 0.625 mg (n=347), los resultados de biopsias, evaluables, a 12 meses (n=277 para el Grupo C, y 283 para Premarin*, mostraron un menor riesgo de hiperplasia endometrial en el grupo de tratamiento con PREMPAK* CICLICO (menos de 1%; 1% cuando se incluyó hiperplasia focal), comparados con el grupo de Premarin* (8%; 20% cuando se incluyó hiperplasia focal). Ver siguiente tabla.

Incidencia de hiperplasia endometrial después de un año de tratamiento

————— Grupos —————

PREMPAK* CICLICO
0.625 mg/5mg

Premarin*
0.625 mg

Número total de pacientes

351

347

Número de pacientes con biopsias evaluables

277

283

No. (%) de pacientes con biopsias

? todas las hiperplasias,
focales y no-focales


3(1)*


57 (20)

? excluyendo hiperplasia
focal quística


1(

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