Faslodex Solucion Inyectable

FASLODEX

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento del cáncer de mama

ASTRAZENECA, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Fulvestrant.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada jeringa contiene:

Fulvestrant …………. 250 mg

Vehículo, cbp ………. 5 ml

Indicaciones terapeuticas:

FASLODEX^® está indicado para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en mujeres postmenopáusicas de cualquier edad que hayan recibido antes tratamiento endocrino, sin considerar si su estado menopáusico fue natural o se indujo en forma artificial.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacodinámicas:Fulvestrant es el primero de una nueva clase de medicamentos antineoplásicos antiestrogénicos con un novedoso mecanismo de acción que causa desregulación de la proteína receptora estrogénica y se describe como un desregulador del receptor estrogénico (desregulador del RE). Fulvestrant es un antiestrógeno puro, no agonista que bloquea por completo las acciones tróficas de los estrógenos sin tener ninguna actividad agonista parcial por sí mismo (similar a los estrógenos). Fulvestrant se une con los receptores estrogénicos (RE) en forma competitiva con gran afinidad, comparable a la del estradiol.

Fulvestrant es un potente inhibidor reversible del crecimiento de las células de cáncer de mama sensibles al estrógeno in vitro y tiene mayor potencia y eficacia que tamoxifeno. Fulvestrant inhibe el crecimiento de xenoinjertos de cáncer de mama sensibles a estrógenos en ratones inmunosuprimidos, es más efectivo que tamoxifeno para prevenir el establecimiento del tumor de xenoinjertos de células cancerosas mamarias humanas y suprime el crecimiento de tumores mamarios durante un tiempo dos veces más prolongado que con tamoxifeno. Fulvestrant inhibe el crecimiento de las células cancerosas de mama resistentes a tamoxifeno in vitro y de tumores mamarios resistentes a tamoxifeno in vivo.

Efectos en el tejido canceroso de mama in vivo: Los estudios clínicos en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama primario mostraron que fulvestrant causa una desregulación significativa de la expresión de RE en los tumores RE-positivos en comparación con placebo y tamoxifeno. También se observó una disminución significativa en la expresión de receptores para progesterona consistente con los resultados preclínicos, que demuestran que fulvestrant carece de efectos agonistas estrogénicos intrínsecos.

Efectos en el cáncer de mama avanzado: Se completaron dos pruebas clínicas de fase III en un total de 851 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que habían presentado recurrencia de la enfermedad durante o después del tratamiento endocrino adyuvante, o progresión después del tratamiento endocrino para la enfermedad avanzada. Estas pruebas compararon la seguridad y eficacia de FASLODEX^® con un inhibidor de la aromatasa de tercera generación, anastrozol.

FASLODEX^® tuvo un índice de respuesta objetiva de 20.7% en un estudio y de 17.5% en otro con beneficio clínico a largo plazo. En general, FASLODEX^® fue por lo menos tan efectivo como anastrozol en términos de respuesta objetiva, beneficio clínico, tiempo hasta la progresión, tiempo hasta la falla del tratamiento y calidad de vida.

FASLODEX^® mostró una respuesta duradera en ambos estudios. En Norteamérica, las pacientes en estudio tuvieron una mediana de duración de la respuesta de 19.3 meses para FASLODEX^® y de 10.5 meses para anastrozol. En el resto de los estudios mundiales, la mediana de duración de la respuesta fue de 14.3 y 14.0 para FASLODEX^® y anastrozol, respectivamente.

Este dato sólo es representativo para la población estudiada y no puede asumirse para otras poblaciones de pacientes.

No hay datos sobre la eficacia que apoyen el uso de FASLODEX^® en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama avanzado.

Efectos en el endometrio postmenopáusico: Los datos preclínicos para fulvestrant sugieren que no tendrá efecto estimulante en el endometrio postmenopáusico. Una prueba en voluntarias postmenopáusicas sanas mostró que, en comparación con placebo, el tratamiento previo con 250 mg de fulvestrant disminuía mucho la estimulación del endometrio postmenopáusico en voluntarias tratadas con 20 µg al día de etinilestradiol. Esto demuestra un potente efecto antiestrogénico en el endometrio postmenopáusico.

Propiedades farmacocinéticas:Después de la administración intravenosa o intramuscular, fulvestrant se elimina con rapidez a una velocidad próxima al flujo sanguíneo hepático (nominalmente, 10.5 ml de plasma/min/kg). Sin embargo, la inyección intramuscular de acción prolongada de FASLODEX^® mantiene concentraciones plasmáticas de fulvestrant dentro de un rango estrecho (2 a 3 veces) durante un periodo de por lo menos 28 días después de la inyección. La administración de 250 mg de fulvestrant una vez al mes (28 ± 3 días) produce acumulación limitada, y se aproxima a niveles de estado estable después de 3 a 6 dosis, con un aumento aproximado de hasta 2 veces en la exposición (promedio ± SD: AUC 328 ± 48 ng·días/ml, Cmáx., 15.8 ± 2.4 ng/ml, Cmín., 7.4 ± 1.7 ng/ml, respectivamente).

Los resultados de los estudios con dosis única de fulvestrant predicen la farmacocinética de las dosis múltiples.

No se detectó diferencia alguna en el perfil farmacocinético de fulvestrant en relación con la edad (rango 33 a 89 años).

Absorción: Fulvestrant no se administra por vía oral.

Distribución: Fulvestrant se somete a una distribución amplia y rápida, el volumen de distribución aparente en el estado estable fue grande (aproximadamente 3 a 5 lt./kg), lo que sugiere que la distribución del compuesto es sobre todo extravascular. Fulvestrant se une a proteínas plasmáticas en un porcentaje alto (99%) en concentraciones mucho mayores a las probables en el uso clínico. Las fracciones VLDL, LDL, y HDL de lipoproteínas parecen ser los principales elementos de unión. No pudo identificarse la función, si la hay, de la globulina transportadora de hormonas sexuales. No se realizaron estudios sobre las interacciones competitivas de enlace entre fármacos, ya que la mayoría de las interacciones publicadas de este tipo implican el enlace con albúmina y glucoproteínas ácidas ?-1.

Metabolismo: Se determinó la biotransformación y disposición de fulvestrant en humanos después de la administración intramuscular e intravenosa de fulvestrant marcado con ¹⁴C. Parece que el metabolismo del fulvestrant incluye combinaciones de varias vías posibles de biotransformación análogas a las de los esteroides endógenos; incluyendo oxidación, hidroxilación aromática y conjugación con ácido glucurónico y sulfato en las posiciones 2-, 3- y 17- del núcleo esteroide, así como oxidación de la cadena lateral sulfóxido. El metabolismo de fulvestrant en humanos produce un perfil de metabolitos similar al que se observa en otras especies. Los metabolitos identificados son menos activos o tienen una actividad similar a fulvestrant en modelos antiestrogénicos. Los estudios con preparaciones de hígado humano y enzimas humanas recombinantes indican que CYP3A4 es la única isoenzima P450 implicada en la oxidación de fulvestrant; sin embargo, in vivo parece que ninguna vía distinta a P450 es predominante.

Excreción: Fulvestrant se elimina con rapidez por la vía hepatobiliar; la velocidad total de la excreción depende de la vía de administración. La excreción se produjo por las heces, y la eliminación renal del material relacionado con el fármaco fue insignificante (menos de 1%).

Contraindicaciones:

FASLODEX^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la sustancia farmacológica o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones generales:

Fulvestrant se metaboliza sobre todo en el hígado. En estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama avanzado a quienes se les había administrado FASLODEX^® y que presentan insuficiencia hepática leve (concentración de aminotransferasa alanina mayor al límite superior del rango de referencia normal [ULN], pero menor al doble del ULN) no se observó una relación clara entre la depuración de fulvestrant y la insuficiencia hepática. El perfil de seguridad en las pacientes con daño hepático leve fue similar al de pacientes sin daño hepático. FASLODEX^® debe usarse con cuidado en personas con daño hepático moderado a grave, ya que la depuración pudiera ser menor.

Debe tenerse precaución antes de tratar a pacientes con depuración de creatinina menor de 30 ml/min (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Debido a la vía de administración, debe tenerse cuidado cuando se trate a pacientes con diátesis hemorrágica o trombocitopenia, así como en pacientes que usan anticoagulantes.

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria:Es improbable que FASLODEX^® afecte la capacidad de los pacientes para conducir u operar maquinaria. Sin embargo, ha habido informes de astenia durante el tratamiento con FASLODEX^® y los pacientes que presenten este síntoma deben tener precaución cuando conducen u operan maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Como se esperaba con un potente antiestrogénico, los estudios en animales mostraron toxicidad en órganos reproductivos (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Fulvestrant se encuentra en la leche de ratas en niveles mucho más altos que los del plasma de la rata. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Por lo tanto, debe evitarse el uso de FASLODEX^® en mujeres embarazadas o durante la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas:

Cerca de 47% de los pacientes presentaron reacciones adversas; sin embargo, sólo 0.9% de los pacientes suspendieron el tratamiento por una Reacción Farmacológica Adversa (ADR) en el estudio clínico. Las ADR informadas con mayor frecuencia son bochornos, náusea y reacciones en el sitio de inyección, las cuales generalmente fueron leves.

Tabla 1. Resumen de reacciones adversas observadas en estudios clínicos
Muy común (> 10%)	Cardiovasculares:	Bochornos, sobre todo leves
Común (> 1 a ? 10%)	Cuerpo completo:	Reacciones en el sitio de inyección, incluidos dolor e inflamación leve transitoria en 7% de las pacientes (1% de las inyecciones) cuando se aplica como una sola inyección de 5 ml
		Cefalea, casi siempre leve
		Astenia, casi siempre leve o moderada
	Gastrointestinales:	Trastornos gastrointestinales, incluyendo náusea, vómito, diarrea y anorexia, generalmente leves
	Trastornos hepatobiliares	Elevación de las enzimas hepáticas, la gran mayoría < 2 x LSN
	Cutáneas:	Rash, casi siempre leve
	Urogenitales:	Infecciones urinarias; casi siempre leves
Poco común (0.1 a ? 1%)	Trastornos del sistema inmunológico:	Reacciones de hipersensibilidad, incluido angioedema y urticaria

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Fulvestrant no inhibe en forma significativa ninguna de las isoenzimas principales de citocromo P450 (CYP) in vitro; los resultados de una prueba farmacocinética clínica incluyeron la administración concomitante de fulvestrant con midazolam también sugiere que la dosis terapéutica de fulvestrant no tiene efectos inhibidores en CYP3A4. Adicionalmente, aunque fulvestrant puede metabolizarse por CYP3A4 in vitro, un estudio clínico con rifampicina mostró que no había cambio en la depuración de fulvestrant como resultado de la inducción de CYP3A4. Los resultados de un estudio clínico con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, también indicaron que no hay cambios de importancia clínica en la depuración de fulvestrant. No es necesario ajustar la dosis en pacientes que al mismo tiempo reciben inductores o inhibidores de CYP3A4.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

No se han reportado.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Toxicidad aguda: La toxicidad aguda de FASLODEX^® es baja. En los roedores, la dosis letal media fue mayor a 70 mg/kg después de la administración intramuscular (más de 400 veces la dosis clínica); mayor de 50 mg/kg después de la administración intravenosa y mayor de 2,000 mg/kg después de la administración oral.

Toxicidad crónica: FASLODEX^® fue bien tolerado en todas las especies animales en las que se probó. En estudios de toxicidad con dosis múltiple intramuscular en ratas y perros, la actividad antiestrogénica de FASLODEX^® causó la mayoría de los efectos observados, sobre todo en el sistema reproductor femenino, pero también en otros órganos sensibles a las hormonas en ambos sexos. No hubo evidencia de otros efectos tóxicos sistémicos en ratas que recibieron dosis de hasta 10 mg/rata/15 días por 6 meses, ni en perros con dosis de hasta 40 mg/kg/28 días durante 12 meses.

En estudios con perros después de la administración oral e intravenosa, se observaron efectos en el sistema cardiovascular (elevaciones ligeras en el segmento ST del ECG [oral] y paro sinusal en un perro [intravenosa]), pero esto ocurrió en animales expuestos a FASLODEX^® a niveles mucho mayores que los registrados en pacientes (Cmáx., > 40 veces) y por lo tanto, se consideran sin importancia para la seguridad de los humanos con la dosis clínica.

Mutagenicidad:FASLODEX^® no mostró potencial genotóxico.

Toxicología reproductiva:FASLODEX^® mostró efectos en la reproducción y el desarrollo embrionario/fetal consistente con su actividad antiestrogénica con dosis similares a la dosis clínica. En las ratas, FASLODEX^® causó reducción reversible de la fertilidad femenina y la sobrevivencia embrionaria con dosis de 0.01 mg/kg/día o más, además de distocia y mayor incidencia de anormalidades fetales, incluida flexión del tarso. Las conejas que recibieron FASLODEX^® en dosis ? 1 mg/kg/día no pudieron mantener el embarazo y con dosis de hasta 0.25 mg/kg/día se observaron aumentos en el peso placentario y pérdida posterior a la implantación, pero sin efectos en el desarrollo fetal.

Carcinogenicidad:Un estudio de dos años sobre oncogenicidad en ratas (administración intramuscular) mostró aumento en la incidencia de tumores benignos de células de la granulosa ovárica en las hembras con la dosis alta, 10 mg/rata/15 días. La inducción de estos tumores es consistente con las alteraciones en la retroalimentación endocrina, relacionadas con la farmacología en los niveles de gonadotropina, causados por el efecto antiestrogénico en los animales con ciclos hormonales. Por lo tanto, no se considera que este hallazgo tenga relevancia clínica para el uso de fulvestrant en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado.

Dosis y via de administracion:

Mujeres adultas (incluidas pacientes de edad avanzada): La dosis recomendada es de 250 mg por vía intramuscular aplicada en el glúteo a intervalos de 1 mes como inyección única de 5 ml. Se recomienda administrar la inyección lentamente.

Niños: No se recomienda su empleo en niños o adolescentes, ya que no se ha establecido su seguridad y efectividad en este grupo de edad.

Pacientes con insuficiencia renal: No se recomiendan ajustes en la dosis para pacientes con depuración de creatinina mayor de 30 ml/min. No se ha hecho una evaluación adicional de la seguridad y eficacia en pacientes con depuración de creatinina menor de 30 ml/min (ver Sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se recomiendan ajustes en la dosis para pacientes con daño hepático leve. No se han hecho evaluaciones adicionales de la seguridad y eficacia en pacientes con daño hepático moderado a grave (ver Precauciones generales).

Pacientes de edad avanzada: No se requieren ajustes en la dosis para los pacientes geriátricos.

Interacciones que requieren ajuste de dosis: No hay interacciones farmacológicas conocidas que requieran un ajuste en la dosis.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay experiencia de sobredosis en humanos. Los estudios en animales sugieren que no hay efectos distintos a los relacionados en forma directa o indirecta con la actividad antiestrogénica cuando se administraron dosis más altas de fulvestrant. Si ocurre una sobredosis, debe emplearse tratamiento sintomático.

Presentaciones:

Jeringa precargada de vidrio neutro claro (Tipo 1) de 5 ml con émbolo de poliestireno. Con un contenido nominal de 5 ml de solución para inyección de FASLODEX^® equipada con un sello a prueba de manipulación y una aguja con sistema de protección para su conexión al cuerpo de la jeringa.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese entre 2 y 8°C (en refrigeración). No se congele. Consérvese en su empaque original. Protéjase de la luz.

Leyendas de proteccion:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Literatura exclusiva para médicos.

Laboratorio y direccion:

Hecho en Alemania por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.
Schützenstrabe 87, D-88212
Ravensburg, Alemania
Para:
AstraZeneca UK Limited
Macclesfield, Cheshire, Inglaterra
Distribuido por:
ASTRAZENECA, S.A. de C.V.
Super Avenida Lomas Verdes Núm. 67
53120 Naucalpan, Edo. de México
^® Marca registrada

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Reg. Núm. 197M2005, SSA IV
JEAR-05330020510537/RM2005/IPPA