Aziteva Tabletas

AZITEVA

TABLETAS
Antibiótico

TEVA MEXICO

–

Denominacion generica:

Azitromicina.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Azitromicina monohidratada hemietanolato,
equivalente a ……… 500 mg
de azitromicina

Excipiente, cbp ……… 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

La azitrornicina está indicada para:

• El tratamiento de infecciones del tracto respiratorio (faringitis y tonsilitis) producidas por Streptococcus pyogenes.
• El tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónicas producidas por, Moraxella catharrhalis o Streptococcus pneumoniae.
• El tratamiento de neumonía adquirida producida por Chlamidya pneumoniae, Haemophilus influenza, Micoplasma pneumoniae o Streptococcus pneumoniae.
• Infecciones en la piel y tejidos blandos producidas por Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae.
• En infecciones producidas por transmisión sexual, en hombre, para el tratamiento del chancroide producido por Haemophilus ducreyi y en mujeres, para el tratamiento de ureitis y cervicitis producidas por Chlamydia trachomatis o Neisseria gonorrhoeae.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacocinética: Después de la administración oral de una dosis única de 500 mg de azitromicina (dos tabletas de 250 mg) en dos pacientes sanos, los parámetros farmacocinéticos fueron ABC0-72 = 4.3 (1.2) mcg·h/ml; Cmáx. = 0.5 (0.2) mcg/ml; Tmáx. = 2.2 (0.9) hrs. Con un régimen de 500 mg (dos cápsulas de 250 mg*) en el día uno, seguido de 250 mg al día los días 2 al 5, los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de azitromicina en pacientes sanos (edades de 18 a 40 años) están reflejados en la tabla de abajo, la Cmín. y Cmáx. se mantuvo esencialmente sin cambios desde el día 2 al 5 de la terapia.

Parámetros farmacocinéticos (promedio) Cmáx. (mcg/ml)	Total = 12
	Día 1	Día 5
Tmáx. (h)	0.41	0.24
ABC0-24 (mcg·h/ml)	2.5	3.2
Cmín. (mcg/ml)	2.6	2.1
Excreción urinaria (% dosis)	0.05 4.5	0.05 6.5

* Las tabletas de azitromicina 250 mg son bioequivalentes a las cápsulas de 250 mg en el estado rápido. Las cápsulas de 250 mg ya no están disponibles comercialmente.

En un estudio cruzado, 12 voluntarios sanos (6 hombres y 6 mujeres) recibieron 1,500mg de azitromicina como dosis única durante 5 días (2 tabletas de 250 mg en el día uno, seguidas de una tableta de 250 mg al día del día 2 al día 5) o 3 días (500 mg por día por 3 días). Debido a muestras limitadas de suero en el día 2 (régimen de 3 días) y días 2 a 4 (régimen de 5 días), los perfiles de concentración-tiempo de suero de cada sujeto se ajustaron a un modelo de 3 compartimentos y la ABC0-µ para los perfiles de concentraciones ajustadas fueron comparables entre los regímenes de 5 días y de 3 días.

Parámetros farmacocinéticas promedio (SD)	Régimen 3 días		Régimen 5 días
	Dia 1	Día 2	Día 1	Día 5
Cmáx. (suero mcg/ml)	0.44 (0.22)	0.54 (0.25)	.43 (0.20)	0.24 (0.06)
Suero mcg/ml ABC0-? (mcg·h/ml)	17.4 (6.2*)	14.9 (3.1*)
Suero T½	71.8 horas	68.9 hora

* ABC total para el régimen total de 3 y 5 días.

La exposición promedio de azitromicina (ABC0-288) en leucocitos mononucleares (MN) y polimorfonucleares (PMN) después de los regímenes de 3 y 5 días de tratamiento, fueron mayores a 1,000 dobleces y 800 dobleces mayores que en el suero, respectivamente. La administración de la misma dosis total en los regímenes de 3 ó 5 días, podría esperarse que proporcione concentraciones comparables de azitromicina dentro de los leucocitos PMN y MN.

Dos tabletas de azitromicina son equivalentes a una tableta de 500 mg.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de las cápsulas de azitromicina 250 mg es de 38%.

En un estudio cruzado dos vías en el cual, 12 sujetos sanos recibieron una dosis única de 500 mg de azitromicina (dos tabletas de 250 mg) acompañada o no de una comida abundante, se observó que la Cmáx. aumentó en 23% pero no tuvo efecto alguno sobre la ABC.

El ABC no se afectó con la administración concomitante de antiácidos con sales de aluminio y magnesio y azitromicina cápsulas, sin embargo, la Cmáx. se redujo en 24%. La administración de cimetidina (800 mg) dos horas antes de la administración de azitromicina no tuvo efecto sobre la absorción de ésta última.

Distribución: La unión de azitromicina a proteínas plasmáticas es variable en el rango aproximado de exposición humana, disminuyendo de 51% a 0.02 mcg/ml a 7% a 2 mcg/dl.

Después de la administración oral, la azitromicina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo, con un aparente volumen de distribución estable de 31.1 lt./kg. Se observaron mayores concentraciones de azitromicina en los tejidos que en el plasma. No se debe interpretar que las altas concentraciones de azitromicina en los tejidos se correlacionen cuantitativamente con una eficacia clínica mayor. La efectividad clínica de la azitromicina se relaciona con el pH por lo que a menor pH, se reduce su efectividad. De todas maneras, la distribución extensa del medicamento a los tejidos pudiera ser relevante para la actividad clínica.

En la tabla siguiente, se muestra el radio de concentración en tejidos (o fluidos) seleccionados y en tejidos (o fluidos) contra las concentraciones plasma/suero:

Concentraciones de azitromicina después de una dosis de 500 mg en adultos (dos cápsulas de 250 ml)1
Tejido o fluido	Tiempo después de la dosis (h)	Concentración en tejido o fluido (mcg/g o mcg/ml)	Nivel correspondiente en plasma o suero (mcg/ml)	Radio tejido (fluido)/plasma (suero)
Piel	72 a 96	.4	0.012	35
Pulmón	72 a 96	4.0	0.012	> 100
Esputo*	02-abr	1.0	0.64	2
Esputo**	10-dic	2.9	0.1	30
Amígdala***	sep-18	4.5	0.03	> 100
Amígdala***	180	0.9	0.006	> 100
Cervix****	19	2.8	0.04	70

¹ Las concentraciones de azitromicina en los tejidos fueron determinadas utilizando cápsulas de 250 mg.

* La muestra se obtuvo 2 a 4 horas después de la primera dosis.

** La muestra se obtuvo 10 a 12 horas después de la primera dosis.

*** Régimen de la dosis fue de dos dosis de 250 mg c/u, divididos cada 12 horas.

**** La muestra se obtuvo 19 horas después de una dosis única de 500 mg.

La extensa distribución a tejidos fue confirmada por la examinación de tejidos y fluidos adicionales (hueso, esperma, próstata, ovario, útero, trompas de falopio, estómago, hígado y vesícula biliar). Como no existen datos de estudios adecuados y controlados de infecciones en estos sitios corporales adicionales, la importancia clínica de estas concentraciones se desconoce.

Siguiendo un régimen de 500 mg en el primer día, y 250 mg al día por los siguientes cuatro días, se detectaron concentraciones muy bajas en el líquido cefalorraquideo (menos de 0.01 mcg/ml) en meninges sin datos de inflamación.

Metabolismo: No se han realizado hasta la fecha estudios in vitro e in vivo para evaluar el metabolismo de azitromicina.

Eliminación: Después de una dosis única de 500 mg por vía oral y por vía intravenosa (IV), la dosis disminuyó en un patrón polifásico con un aparente aclaramiento plasmático promedio de 30 ml/min y una vida media terminal de eliminación de 68 hrs. Se piensa que la vida media terminal prolongada se debe a la extensa absorción y subsecuente liberación de la azitromicina a los tejidos. La eliminación biliar de la azitromicina, predominantemente sin cambios, es una ruta importante para su eliminación. Durante el curso de una semana, aproximadamente 6% de la dosis administrada, aparece sin cambios en la orina.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: Se realizaron estudios de farmacocinética en 42 adultos (21 a 85 años de edad) con diversos grados de daño renal. Después de una dosis de 1,000 mg de azitromicina, la Cmáx. y ABC0-120 promedio aumentaron en 5.1 y 4.2%, respectivamente en sujetos con daño renal leve a moderado (GFR 10 a 80 ml/min) comparado con sujetos con función renal normal (GFR > 80 ml/min). La Cmáx. y ABC0-120 aumentó en 61 y 35% respectivamente en sujetos con daño renal grave (GFR < 10 ml/min) comparada con sujetos con función renal normal (GFR > 80 ml/min).

Insuficiencia hepática: No se ha establecido la farmacocinética con azitromicina en sujetos con daño hepático.

Género: No existen diferencias entre mujeres y hombres en la disposición de la azitromicina. No se recomiendan ajustes en la dosis basados en el género.

Pacientes geriátricos: Cuando se hicieron estudios en pacientes con edades entre 65 y 85 años, los parámetros farmacocinéticos fueron similares a los pacientes adultos, sin embargo, en mujeres ancianas, se observaron concentraciones pico elevadas (incrementadas en 30 a 50%), sin la presencia de acumulación significante.

Interacciones fármaco-fármaco: Los estudios de interacciones medicamentosas fueron realizados con azitromicina y otros medicamentos que probablemente se coadministren en la terapéutica. Los efectos de la co-administración de la azitromicina y sus efectos sobre los otros medicamentos se enlistan en la tabla 1 y los efectos de otras drogas sobre la farmacocinética de azitromicina se muestran en la tabla 2.

La co-administración de azitromicina a dosis terapéuticas tiene un efecto modesto en la farmacocinética de los medicamentos señalados en la tabla 1, No se enlista en la tabla 1 ningún ajuste de la dosis de azitromicina cuando es coadministrada con otros medicamentos. La co-administración de azitromicina con efavirez o fluconazol produce un efecto modesto en la farmacocinética de la azitromicina. Nelfinavir aumenta significativamente la Cmáx. y el ABC de la azitromicina. No se requiere hacer un ajuste en la dosis de azitromicina cuando se coadministra con los medicamentos de la tabla 2.

Tabla 2 Interacciones medicamentosas: Parámetros farmacocinéticos de la azitromicina cuando se adminsitran otros medicamentos
Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado	Dosis de azitromicina	n	Radio (con o sin azitromicina) de parámetros farmacocinéticos de los medicamentos coadministrados (90% CI); sin efecto = 1.00
				Cmáx. promedio	ABC promedio
Efavirenz	400 mg/día x 7 días	600 mg/día VO en el día 7	14	1.22 (1.04 a 1.42)	0.92*
Fluconazol	200 mg VO dosis única	1,200 mg/día VO dosis única	18	0 82 (0 66 a 1.02)	1.07 (0.94 a 1.22)
Nelfinavir	300 mg/día x 10 días	500 mg VO, en el día 1, luego 250 mg/día los días 2 a 10	14	2.36 (1.77 a 3.15)	1.02 (1.80 a 2.50)

*- 90% de intervalo de confianza no reportado.

Microbiología: La azitromicina actúa sobre la subunidad ribosomal 50S de los organismos susceptibles, y de esta manera, interfiere con la síntesis de proteínas bacterianas. La síntesis de ácidos nucleicos no se afecta. Con técnicas de incubación in vitro, se demostró que la azitromicina se concentra en los fagotitos y fibroblastos.

Con esta tecnología, el radio de concentración intracelular/extracelular fue mayor a 30 después de una hora de incubación. Estudios in vivo nos permiten sugerir que la concentración de dicho medicamento en los fagotitos podría contribuir a su distribución en los tejidos inflamados.

Tanto en infecciones clínicas como estudios in vitro la azitromicina ha demostrado ser activa contra la mayoría de los siguientes microorganismos aislados:

Microorganismos grampositivos aerobios y facultativos: Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactie, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Nota: La azitromicina presenta resistencia cruzada a aquellos microorganismos grampositivos que son resistentes a la eritromicina.

La mayoría de las cepas de Enterococcus faecalis y Staphylococcus meticilin resistente son resistentes a azitromicina.

Microorganismos gramnegativos aeróbicos y facultativos: Haemophilus ducrey, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae.

Otros microorganismos: Chlamydía pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Micoplasma pneumoniae. La producción de betalactamasas no debería presentar efectos sobre la actividad de la azitromicina.

La siguiente información in vitro está disponible, pero su significancia clínica se desconoce.

Al menos 90% de los siguientes microorganismos exhiben, en condiciones in vitro, concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) menores o iguales para la azitromicina. Sin embargo, la seguridad y efectividad de la azitromicina para el tratamiento de estos microorganismos no se ha establecido en estudios clínicos controlados.

Microorganismos grampositivos aerobios y facultativos:

• Streptoccocus grupos C,F,G.
• Streptococcus del grupo viridians.

Microorganismos gramnegativos aerobios y facultativos:

• Bordetella pertussis.
• Legionella pneumophilia.

Microorganismos anaerobios:

• Peptostreptococcus species.
• Prevotella bivia.

“Otros” microorganismos:

• Ureaplasma urealyticum.

Métodos de susceptibilidad: Cuando están disponibles, los resultados de susceptibilidad in vitro, usados en hospitales, se deben de dar a los médicos corno reportes periódicos para describir el perfil de susceptibilidad obtenido a partir de su uso en pacientes, externos como intrahospitalarios, para ayudar al médico a escoger una mejor terapia antibiótica.

Técnicas de dilución: Los métodos cuantitativos se utilizan para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM).

Estas CIM nos proveen de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. La CIM se debe determinar utilizando procedimientos estandarizados.

Estos deben estar basados en un método de dilución13 (broth o agar) o equivalentes con concentraciones estandarizadas de inóculos y de azitromicina. La CIM se debe interpretar de acuerdo con los criterios establecidos en la tabla 1.

Técnicas de difusión: Los métodos cuantitativos que requieren mediciones de los diámetros zonales, también proveen un estimado reproducible de la susceptibilidad de las bacterias a los componentes antimicrobianos. Uno de estos procedimientos estandarizados requiere el uso de concentraciones de inóculo también estandarizados. Estos procedimientos utilizan discos de papel impregnados con 15 mcg de azitromicina para probar la susceptibilidad de los microorganismos a la azitromicina. Los criterios de la difusión del disco se interpretan en la tabla 1.