TEOFILINA y ANTIBIOTICOS MACROLIDOS

EFECTO PREVISIBLE

Posible aumento de los niveles plasmáticos de teofilina. Peligro de intoxicación por teofilina.

IMPORTANCIA CLÍNICA

En pacientes bajo esta terapia conjunta, se deberá evitar el uso del antibiótico macrólido, sustituyéndolo por otro
tipo. Si ello no fuese posible, se deberá mantener al enfermo bajo vigilancia clínica, siendo de gran utilidad el
control de los niveles plasmáticos de teofilina. La diritromicina o josamicina parecen no producir esta interacción.
En el caso de telitromicina se recomienda especiar la administración de ambos fármacos al menos 1 hora.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

Parece ser que los antibióticos macrólidos interfieren con la teofilina, inhibiendo el metabolismo hepático de ésta.
Algunos autores han sugerido que los macrólidos podrían provocar una reacción de hipersensibildad local, a nivel del
hígado, reduciendo el flujo sanguíneo a través de este órgano, y como consecuencia, disminuyendo su capacidad
metabolizadora.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

2 Se observó una reducción del aclaramiento (25 %) y un aumento de los niveles plasmáticos (40 %) para la teofilina en
un niño asmático que estaba siendo tratado con eritromicina (etilsuccinato). 1 En 8 pacientes con asma crónica, a
los que se venía tratando con dosis terapéuticas de teofilina, la administración de una terapia con troleandomicina
(250 mg./día, durante 10 días), dió lugar a una reducción del 50 % del aclaramiento plasmático de la teofilina con
el consiguiente aumento de los niveles séricos de ésta. 4 En un estudio sobre sujetos sanos, la administración
conjunta de troleandomicina y teofilina produjo una reducción del 40 % en la constante de eliminación, así como un
aumento del 70 % de la semivida plasmática. Esto mismo no ocurrió con la josamicina. 5 En un estudio realizado sobre
8 voluntarios, se administró eritromicina (1 g/día, durante 10 días) y aminofilina (4 mg/kg, sólo en ciertos días).
A los 10 días de comenzar la administración de eritromicina se observó que la vida media de la teofilina era de 8,5
h y su aclaramiento de 0,683 ml/min/kg. Dos semanas después de finalizar la adinistración de eritromicina, los
valores encontrados fueron de 7 h y 0,821 ml/min/kg, respectivamente. 6 En un estudio realizado en pacientes
sometidos a una terapia conjunta de eritromicina y teofilina, aparecieron síntomas de intoxicación, en forma de
vómitos, debidos a un aumento de los niveles plasmáticos de la teofilina. Una semana después de suspender el
tratamiento con eritromicina, los niveles plasmáticos de teofilina descendieron hasta los normales. 3 En un estudio
sobre 12 sujetos sanos a los que se administró una sola dosis de teofilinato de colina (oxitrifilina, equivalente a
128 mg de teofilina) 10 días antes y después de comenzar la administración de eritromicina (750 mg/día), se observó
un aumento del 56 % en la vida media de eliminación de la teofilina con respecto al período anterior a la
eritromicina. No se apreció ninguna variación del volumen aparente de distribución. 7 En un estudio sobre 8
voluntarios sanos, se adminsitró una dosis de 5 mg/kg (iv) de teofilina antes y después de una terapia de una semana
con eritromicina (1 g/día). La vida media de la teofilina aumentó de 6,65 a 8,10 horas, disminuyendo el aclaramiento
de la teofilina en un 20 %. El autor aconseja reducir la dosis de teofilina en un 25 %, por lo menos, en este tipo
de tratamientos conjuntos. 8 En un estudio sobre 6 sujetos sanos, la administración conjunta de teofilina (250 mg
iv) con eritromicina (1,5 g/día, durante 5 días), dió lugar a un incremento de la vida media de eliminación de la
teofilina (7,7 h frente a 7,1 en los controles), en tanto que su aclaramiento disminuyó de 62 a 53 ml/min. Asimismo,
se observó una reducción del área bajo la curva concentración plasmática/tiempo de 6,1 a 3,8 mg/ml/hora. La vida
media de eliminación de eritromicina aumentó de 2,8 a 3,5 horas, mientras que sus niveles plasmáticos medios fueron
reducidos en presencia de la teofilina de 0,75 a 0,47 mcg/ml. 9 En un estudio sobre 23 sujetos sanos, a los que se
administró teofilina sola o conjuntamente con eritromicina, durante 6 días, se observó un aumento de la vida media
de la teofilina (20-60 %), en todos los pacientes tratados con eritromicina, reduciéndose asimismo el aclaramiento
plasmático de la teofilina. 10 Un niño asmático bajo tratamiento con teofilina (900 mg/día), orciprenalina,
beclometasona y clorfenamina (16 mg/día), fue sometido a una terapia con eritromicna ( 1 g/día) durante diez días.
Al cabo de una semana de tratamiento conjunto, el paciente comenzó a mostrar dolor epigástrico y convulsiones de
tipo mioclónico. Sus niveles plasmáticos de teofilina eran de 59 mcg/ml (antes de iniciarse la terapia con
eritromicina, eran de 20 mcg/ml). Se suprimió la la administración de teofilina y eritromicina durante tres días, no
volviéndose a observar ninguna convulsión. 11 En un estudio sobre 12 pacientes bronquíticos, se les administró
aminofilina ( en dosis terapéuticas) conjuntamente con eritromicina (2 g/día) o placebo. A los dos días de
tratamiento conjunto, se observó que los tratados con eritromicina presentaban unos niveles plasmáticos de teofilina
elevados en un 28 %, así como un aclaramiento plasmático reducido en un 22%. 12 Sesenta pacientes con enfermedad
obstructiva pulmonar crónica que habían recaído, fueron tratados con eritromicina (2 g/día, oral) y aminofilina
(600-1200 mg/día) durante diez días. Los niveles plasmñaticos de aminofilina fueron de 22,14 mcg/ml para las dosis
de 1200 mg, mientras que las dosis de 800 mg daban lugar a 7,5 mcg/ml y las de 600 a 4,4 mcg/ml. Todos los pacientes
tratados con dosis de 1200 mg de aminofilina experimentaron náuseas, vómitos, gastralgia y alteraciones
electrocardiológicas. En los otros dos grupos de dosis no se observaron efectos secundarios significativos. 13 En un
estudio sobre 10 voluntarios sanos, se les administró aminofilina iv (5 mg/kg en una hora, seguido por 0,5 mg/kg/h,
durante 5 h). Tras ello se administró eritromicina (1 g/día, oral) durante ochos días, con una segunda infusión de
aminofilina con la última dosis. Se observó un aumento de los niveles plasmáticos de teofilina del 7%. Asimismo, se
apreció un descenso del máximo nivel plasmático de la eritromicina del 37% (de 5,07 a 3,21 ng/ml). 14 Se describe un
caso clínico de posible interacción en una paciente que registró descensos transitorios en los niveles de teofilina,
cada vez que que se retiraba una terapia conjunta con azitromicina. 15 En un estudio en el que se administró de
forma conjunta claritromicina y teofilina, se registraron incrementos del 20% en los niveles plasmáticos de
teofilina. 16 El fabricante de telitromicina recomienda espaciar al menos 1 hora la administración de teofilina ante
el riesgo de que se pueden producir efectos adversos digestivos, tales como náuseas y vómitos.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1 Weinberger M. J Allergy Clin Immunol 1977;59:228. 2 Laforce CF. J Pediatr 1981;99:153. 3 Renton KW. Clin Pharmacol Ther 1981;30:422. 4 Kofman J. Ouest Medicale 1980;(15/16):853. 5 Zarowitz BJM. Clin Pharmacol Ther 1981;29:601. 6 Cummins LH. Pediatrics 1977;59:144. 7 Prince RA. J Allergy Clin Immunol 1981;68:427. 8 Iliopoulou A. Br J Clin Pharmacol 1982;14:495. 9 May DC. J Clin Pharmacol 1982;22:125. 10 Parish RA. Pediatrics 1983;72:828. 11 Reisz G. Am Rev Resp Dis 1983;127:581. 12 Vercelloni M. J Internat Med Res 1986;14:131. 13 Paulsen O. Eur J Clin Pharmacol 1987;32:493. 14 Pollack PT, et al. Pharmacother 1997;17:827. 15 Package insert. Biaxin (clarithromycin). Abbot Laboratories, 1997. 16 Ficha Técnica Ketek (telitromicina), Aventis Pharma, 200