TACROLIMUS y ANTAGONISTAS DEL CALCIO

EFECTO PREVISIBLE

La administración conjunta de tacrolimus con ciertos antagonistas de los canales del calcio podría dar lugar a una acumulación orgánica del inmunosupresor, pudiendo conducir a efectos tóxicos.

IMPORTANCIA CLÍNICA

La interacción ha sido constatada en términos farmacocinéticos y clínicos, habiéndose descrito aumentos significativos de los niveles de tacrolimus, que en ocasiones se asociaban con síntomas indicativos de nefrotoxicidad y/o neurotoxicidad. La interacción parece estar bien documentada para el nifedipino y para el diltiazem, aunque en este último fármaco parece depender en gran medida de la dosis administrada, e incluso del tipo de trasplante realizado. Así, se ha observado una mayor probabilidad de interacción en pacientes trasplantados de riñón y con dosis de diltiazem superiores a los 120 mg/24 horas. Existen incluso datos que indican que el nifedipino no interaccionaría con el tacrolimus. Esta interacción podría darse también con felodipino (hasta ahora hay un único caso), y los laboratorios fabricantes alertan del riesgo con otros antagonistas del calcio con capacidad inhibidora del CYP3A4, como nicardipino o verapamilo. A pesar del riesgo de aparición de esta interacción, se ha demostrado en varios ensayos clínicos que los antagonistas del calcio son capaces de reducir la nefrotoxicidad inducida por tacrolimus, y por este motivo han sido frecuentemente utilizados para el tratamiento de la hipertensión arterial postrasplante. Por lo tanto, es aconsejable monitorizar estrechamente los niveles plasmáticos del tacrolimus y de creatinina, así como realizar un riguroso control clínico del paciente, tanto al iniciar un tratamiento con un antagonista del calcio como al finalizarlo. Si fuera necesario, podría procederse al reajuste posológico del tacrolimus.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

Aunque no está totalmente esclarecido, es posible que el incremento de los niveles orgánicos del tacrolimus sea consecuencia de la disminución de su metabolismo hepático por inhibición enzimática del CYP3A4. Algunos antagonistas de calcio, especialmente el diltiazem, son inhibidores del CYP3A4. El diltiazem además inhibe a la glucoproteína P.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

1. Se describe el caso de un paciente de 68 años de edad con trasplante de hígado, admitido en urgencias con fiebre, diarrea, deshidratación y fibrilación atrial. El paciente estaba en tratamiento con tacrolimus (8 mg/12 horas), dando lugar a una Cp estable de 12,9 ng/ml. Al paciente se le comenzó a administrar diltiazem en infusión iv (5-10 mg/hora) para su arritmia, y al día siguiente se comenzó la administración de diltiazem oral (30 mg/8 horas). Tres días después de iniciar el diltiazem, el paciente empezó a experimentar confusión, delirio y agitación. Se registraron una Cp de tacrolimus de 55 ng/ml. Al interrumpir ambos fármacos, se produjo una reducción de los niveles de tacrolimus a 6,7 ng/ml a los tres días, y el estado mental del paciente mejoró. A continuación se reinició el tratamiento con tacrolimus a dosis de 3 mg/12 horas, que se aumentó gradualmente a 5 mg/12 horas, con Cp de 9-10 ng/ml. 2. En un estudio farmacocinético realizado sobre dos pacientes con trasplante renal y dos con trasplante de hígado, se estudió el efecto del diltiazem a distintas dosis sobre la farmacocinética del tacrolimus. En los pacientes trasplantados de riñón se observó un incremento del AUC (del 26% y 67%) a la dosis de 20 mg/día de diltiazem, que aumentó a 48% y 177% al administrar 180 mg/día de diltiazem. Por su parte, los trasplantados de hígado no presentaron alteraciones del AUC de tacrolimus a dosis de diltiazem inferiores a 60 mg/día. Al administrar 120-180 mg/día se produjo un incremento moderado del AUC de tacrolimus (18% y 22%). 3. En un estudio retrospectivo de casos-controles realizado sobre pacientes trasplantados de riñón entre 1997 y 2002, se estudió la funcionalidad renal, supervivencia a los dos años, la presión arterial, y la exposición del tacrolimus en pacientes que recibían diltiazem (dosis media 213,95 mg/día) frente a otros que no lo recibían. Se compararon un total de 96 casos (64 casos y 32 controles). No se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos. El diltiazem parecía no incrementar los niveles de tacrolimus de forma importante, y no se produjeron más reacciones adversas en este grupo. 4. En un estudio con 7 pacientes trasplantados de hígado, en tratamiento con 0,1 mg/kg/12 horas de tacrolimus, no se apreciaron alteraciones de la farmacocinética del inmunosupresor al administrar diltiazem (90 mg/24 horas). 5. Un niño de 13 años trasplantado renal, en tratamiento con tacrolimus (4 mg/12 horas), experimentó un aumento de las Cp de este fármaco, desde 10,6-20 ng/ml hasta 30 ng/ml, dos semanas después de iniciar un tratamiento con felodipino (2,5 mg/día). La dosis de tacrolimus tuvo que reducirse a 0,5 mg/12 horas. Al suspender el felodipino al cabo de varios meses, se precisó un aumento de la dosis de tacrolimus. 6. En un estudio retrospectivo realizado sobre un conjunto de 50 pacientes sometidos a trasplante de hígado, se observó que aquellos que habían estado tomando conjuntamente nifedipino (n=22) precisaron dosis diarias inferiores en un 26% (tres meses), un 29% (seis meses) y un 38% (un año) de tacrolimus, que los pacientes no tratados con nifedipino.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Hebert F, Lam A. Diltiazem increases tacrolimus concentrations. Ann Pharmacother. 1999; 33(6): 680-2. 2. Jones TE, Morris RG. Pharmacokinetic interaction between tacrolimus and diltiazem: dose-response relationship in kidney and liver transplant recipients. Clin Pharmacokinet. 2002; 41(5): 381-8. 3. Kothari J et al. Diltiazem use in tacrolimus-treated renal transplant recipients. J Clin Pharm Ther. 2004; 29(5): 425-30. 4. Teperman L et al. Diltiazem is a safe drug in transplant patients on Prograf and does not affect Prograf levels. Hepatology. 1996; 24: 180A. 5. Butani L et al. Effect of felodipine on tacrolimus pharmacokinetics in a renal transplant recipient. Transplantation. 2002; 73(1): 159-60. 6. Seifeldin RA et al. Nifedipine interaction with tacrolimus in liver transplant recipients. Ann Pharmacother. 1997; 31(5):