INMUNOSUPRESORES y INHIBIDORES DE LA PROTEASA

EFECTO PREVISIBLE

La administración conjunta de inhibidores de la proteasa junto con inmunosupresores como la ciclosporina, el sirolimús o el tacrolimús, podría dar lugar a una acumulación orgánica de estos últimos, pudiendo conducir a efectos tóxicos.La administración conjunta de inhibidores de la proteasa (amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tripanavir) junto con inmunosupresores como la ciclosporina o el tacrolimús), podría dar lugar a una acumulación orgánica de estos últimos, pudiendo conducir a efectos tóxicos.

IMPORTANCIA CLÍNICA

Se han descrito varios casos clínicos en los que la administración de un tratamiento con inhibidores de la proteasa en pacientes estabilizados con inmunosupresores como la ciclosporina, el tacrolimús o el sirolimús, tenía como resultado un incremento drástico de los niveles plasmáticos de éstos, junto con una elevación de la semivida de eliminación, lo que ocasionaba en muchos casos la aparición de efectos tóxicos prolongados. No se han registrado casos de esta interacción para todos los inhibidores de la proteasa, y aunque parece ser especialmente importante en el caso de saquinavir, ritonavir o nelfinavir, potentes inhibidores del citocromo P450, no se puede descartar para el resto de los inhibidores de la proteasa. Se recomienda por lo tanto utilizar con extrema precaución, reajustando cuidadosamente la dosis del inmunosupresor en función de la respuesta clínica del paciente y de los niveles plasmáticos alcanzados.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

Posible incremento de los niveles plasmáticos del inmunosupresor como consecuencia de su menor metabolismo hepático debido a la inhibición de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450 por parte del inhibidor de la proteasa, especialmente nelfinavir, ritonavir o saquinavir.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

1. Se describe un caso clínico de posible interacción en un paciente positivo al VIH infectado con el virus de la hepatitis C y que recibió un transplante hepático y al que se le administró un tratamiento antivírico con 30 mg de estavudina y 150 mg de lamivudina (dos veces día) y 500 mg de nelfinavir (3 veces día). En el postoperatorio se comenzó a administrar tacrolimús (6 mg/día), pero se observaron concentraciones sanguíneas altas y la dosis se redujo a una dosis de mantenimiento de 0,5 mg/semana durante los 3 meses siguientes para alcanzar unas concentraciones de entre 7 y 25,9 ng/ml. 2. Se describe el caso clínico de un paciente con SIDA, trasplantado de hígado como consecuencia de una cirrosis hepática debida a hepatitis C, que estando bajo tratamiento con tacrolimús (4 mg/12 horas), con unas concentraciones plasmáticas de 10,9 ng/ml, experimentó toxicidad al iniciar un tratamiento con nelfinavir, estavudina y didanosina. A dosis de tacrolimús de 0,5 mg/24 horas, la concentración plasmática alcanzada fue de 23,7 ng/ml, mientras que al sustituir el tratamiento antirretroviral por otro con saquinavir, ritonavir, estavudina y lamivudina, se obtuvo una concentración plasmática de tacrolimús a dosis de 1 mg/24 horas de 120 ng/ml, con un intenso y prolongado efecto tóxico. El ajuste posológico del tacrolimús a dosis de 0,5 mg cada 3-5 días, condujo a unas concentraciones plasmáticas satisfactorias entre 4-10 ng/ml. 3. Hay otra comunicación de tres pacientes trasplantados de hígado en los que el tacrolimús veía incrementados sus niveles plasmáticos de forma drástica como consecuencia posiblemente de un tratamiento con lopinavir y ritonavir. Uno de los pacientes, estabilizado con dosis de 5 mg/12 horas, requirió sólo 0,5 mg semanales de tacrolimús para mantener la concentración plasmática en el rango terapéutico, mientras que el paciente 3 pasó de 4-8 mg/24 horas de tacrolimús a 1 mg semanal. Revisando los parámetros farmacocinéticos, se pudo observar un incremento drástico de la semivida del tacrolimús, pasando de unas 8 horas a 10-20 días, y con AUC casi 10 veces mayores. 4. La administración de nelfinavir (250 mg) a una mujer de 40 años, trasplantada de hígado y con SIDA, dio lugar a unos niveles plasmáticos de sirolimus (2 mg) 9 y 5 veces superiores a los de pacientes no tratados con nelfinavir, al cabo de 0 y 24 horas. De igual manera se observó una Cmax 3,2 veces mayor, un AUC 1,6 veces mayor y una t1/2 un 60% superior. 5. Un paciente con SIDA y trasplantado de riñón recibió un tratamiento con ciclosporina (150 mg/12 horas) junto con prednisona, zidovudina y lamivudina. A los tres días de añadir al tratamiento saquinavir (1200 mg/8 horas), el paciente informó de la aparición de fatiga, cefalea y trastornos gastrointestinales, observándose un incremento de los niveles de ciclosporina de 150-200 mcg/l a 580 mcg/l.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Schvarcz R et al. Interaction between nelfinavir and tacrolimus after orthoptic liver transplantation in a patient coinfected with HIV and hepatitis C virus (HCV). Transplantation, 2000; 69(10): 2194-5. 2. Sheikh AM et al. Concomitant human immunodeficiency virus protease inhibitor therapy markedly reduces tacrolimus metabolism and increases blood levels. Transplantation, 1999; 68(2): 307-9. 3. Jain AK et al. The interaction between antiretroviral agents and tacrolimus in liver and kidney transplant patients. Liver Transp, 2002; 8(9): 841-5. 4. Jain AK et al. Nelfinavir, a protease inhibitor, increases sirolimus levels in a liver transplantation patient: a case report. Liver Transp, 2002; 8(9): 838-40. 5. Brinkman K et al. Pharmacokinetic interaction between saquinavir and cyclosporine. Ann Intern Med, 1998; 129(11):