ESTATINAS y ANTAGONISTAS DEL CALCIO

EFECTO PREVISIBLE

La administración conjunta de estatinas con algunos antagonistas de calcio (especialmente diltiazem) podría dar lugar a una acumulación orgánica de la estatina, pudiendo conducir a efectos tóxicos graves, como la rabdomiólisis.

IMPORTANCIA CLÍNICA

La interacción ha sido constatada en términos farmacocinéticos y clínicos, habiéndose descrito aumentos de los niveles plasmáticos de estatinas al asociarlas con algunos antagonistas del calcio, como diltiazem y verapamilo, que se comportan como inhibidores débiles del CYP3A4. Además de estos aumentos de las concentraciones plasmáticas, se han notificado seis casos de rabdomiólisis al asociar estos fármacos (dos de ellas mortales). A pesar de que las notificaciones de reacciones adversas sean escasas, y de que existan publicados varios estudios en los que se haya comprobado una potenciación del efecto hipolipemiante, se recomienda evitar la asociación entre estatinas que se metabolizan por el CYP3A4 (atorvastatina, lovastatina y simvastatina) con estos antagonistas del calcio, ya que la rabdomiólisis puede resultar potencialmente fatal. Si esto no fuera posible, se recomienda extremar las precauciones, y realizar un control clínico del paciente, prestando especial atención a los niveles de transaminasas y creatín-fosfoquinasa, así como a la aparición de dolor muscular, cansancio o debilidad. En caso de aparecer síntomas indicativos de rabdomiólisis o hepatitis, se recomienda suspender el tratamiento. La dosis de lovastatina no debe superar los 40 mg/24 horas. De igual manera, la de simvastatina no debe superar 20 mg/24 horas cuando se administre conjuntamente con verapamilo, ni 40 mg/24 horas cuando se administre conjuntamente con diltiazem. La fluvastatina y la pravastatina parecen no interaccionar de forma importante con los antagonistas del calcio, ya que no se metabolizan de forma significativa por el CYP3A4. Estas dos estatinas podrían ser alternativas terapéuticas en caso de tratamiento conjunto. Por otra parte, se ha comprobado que la atorvastatina no interacciona con amlodipino, y de hecho ambos fármacos se están usando conjuntamente para la prevención de cardiopatías.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

Posible incremento de los niveles orgánicos de la estatina, como consecuencia de una disminución de su metabolismo hepático, por inhibición de los isoenzimas CYP3A4 del citocromo P450 por parte del antagonista del calcio.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

Datos clínicos: 1. Se describe el caso de un paciente de 60 años tratado con atorvastatina que desarrolló rabdomiólisis con incremento de los niveles de transaminasas tres semanas después de empezar a recibir diltiazem. 2. Se describe el caso de un paciente que desarrolló rabdomiólisis y hepatitis al iniciar un tratamiento con diltiazem, después de llevar tres años en tratamiento con simvastatina. 3. Se describe el caso de un paciente de 53 años tratado con simvastatina (40 mg/día) que presentó rabdomiólisis 3 meses después de iniciar un tratamiento con diltiazem (30 mg/6 horas). Tras suspender el tratamiento, el paciente se recuperó en 10 días. Datos farmacocinéticos: 4. En un estudio controlado y cruzado, realizado sobre 10 pacientes, se analizó la influencia en la cinética de una única dosis de 20 mg de lovastatina o pravastatina de la administración de 120 mg/12 horas diltiazem durante dos semanas. No se registraron cambios farmacocinéticos en pravastatina, tras la administración de diltiazem. Por contra, se registró un incremento en el AUC y la Cmax de lovastatina del 257% y 333%, respectivamente, pero la semivida de eliminación no se vio afectada. 5. En un estudio farmacocinético sobre 10 pacientes sanos se comprobó que la administración del diltiazem intravenoso no afectaba a la farmacocinética de una dosis oral de 20 mg de lovastatina. 6. En este estudio comparativo se comprobó que la farmacocinética de la pravastatina no se veía afectada por verapamilo. Por el contrario, el verapamilo aumentaba 4 veces el AUC y 5 veces la Cmax de simvastatina, así como de sus metabolitos activos. 7. En un estudio sobre 11 pacientes, se observó que el diltiazem (90 mg/día) era capaz de duplicar el AUC y la Cmax de simvastatina (5 mg/día), así como de reducir un 9% más los niveles de colesterol que con simvastatina sola. 8. La administración de diltiazem (120 mg/día) a una dosis de simvastatina (20 mg) dio lugar a un incremento de la Cmax de simvastatina de 3,6 veces y del AUC de 5 veces. 9. En un estudio realizado sobre 12 voluntarios sanos, se analizaron los efectos de la administración de verapamilo sobre la cinética de simvastatina. Cada sujeto recibió verapamilo 240 mg/día o placebo. Al segundo día se administró simvastatina (40 mg). Se registró un incremento en el AUC de simvastatina de 4,6 veces así como un incremento en 2,6 veces en su Cmax. Además se registraron incrementos también en la Cmax y el AUC del metabolito activo de simvastatina en 3,4 y 2,8 veces respectivamente.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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