CICLOSPORINA y ESTATINAS

EFECTO PREVISIBLE

La administración conjunta de ciclosporina con estatinas podría dar lugar a una acumulación orgánica del hipolipemiante, pudiendo conducir a efectos tóxicos, especialmente hepatitis y/o rabdomiólisis. La atorvastatina y la simvastatina han dado lugar a modificaciones de los niveles de ciclosporina.

IMPORTANCIA CLÍNICA

La interacción ha sido descrita tanto en términos farmacocinéticos como clínicos, habiéndose observado aumentos de los niveles plasmáticos de las estatinas, así como elevaciones de los niveles de creatín-fosfoquinasa, que en ocasiones dieron lugar a cuadros sintomáticos de rabdomiólisis e insuficiencia renal. La frecuencia de reacciones de rabdomiólisis parece ser especialmente importante para el caso de la simvastatina, o cuando se utilizan las estatinas a dosis altas. Se recomienda por lo tanto extremar las precauciones cuando se utilicen ambos fármacos conjuntamente, y realizar un control clínico del paciente, prestando especial atención a los niveles de transaminasas y creatín-fosfoquinasa, así como a la aparición de dolor muscular, cansancio o debilidad. Los laboratorios fabricantes aconsejan no superar 20 mg/día de lovastatina o 10 mg/día de simvastatina. Por su parte, el laboratorio fabricante de pravastatina aconseja iniciar el tratamiento a dosis de 20 mg/día y aumentar a 40 mg/día sólo si fuera necesario y con extrema precaución. En caso de aparecer síntomas indicativos de rabdomiólisis o hepatitis, podría ser aconsejable reducir la posología de la estatina o incluso suspender el tratamiento. Por otra parte, no está claro el efecto de las estatinas sobre los niveles plasmáticos de ciclosporina. Por ahora, fluvastatina, lovastatina y pravastatina no han dado lugar a modificaciones de estos niveles. La atorvastatina ha ocasionado en algunos estudios ligeros aumentos de los niveles plasmáticos de ciclosporina, mientras que la simvastatina ha dado lugar a reducciones de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Se recomienda controlar por lo tanto los niveles de ciclosporina al asociar ambos fármacos.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

Aunque no está totalmente esclarecido, se sabe que tanto la ciclosporina como algunas estatinas (fundamentalmente atorvastatina, lovastatina y simvastatina) se eliminan a través del isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, por lo que se podría establecer una competición, disminuyéndose el metabolismo de la estatina e incrementándose sus niveles. La fluvastatina se metaboliza fundamentalmente por CYP2C9, y minoritariamente por CYP3A4, mientras que la pravastatina no sufre metabolismo por el citocromo P450, por lo que este mecanismo no puede explicar completamente esta interacción. La ciclosporina es además inhibidora de la glucoproteína P, por lo que podría disminuir la eliminación de las estatinas.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

1. En una revisión llevada a cabo entre los años 1997 y 2000, la FDA comunicó un total de 871 casos de rabdomiólisis por estatinas, en 51 de los cuales pudo estar implicada la ciclosporina. 2. Se describe el caso de un paciente trasplantado de hígado y en tratamiento con ciclosporina que presentó una duplicación de los niveles de transaminasas dos semanas después de comenzar un tratamiento con atorvastatina (10 mg/día), aunque no se observaron otras alteraciones bioquímicas ni reacciones adversas. 3. Se describe un caso de rabdomiólisis en una paciente de 40 años que recibió un trasplante de riñón, dos meses después de iniciar un tratamiento con ciclosporina y atorvastatina. 4. En un estudio sobre 10 pacientes trasplantados de riñón y tratados con ciclosporina, se apreció en cuatro de ellos un aumento de la Cmin de ciclosporina del 26-54% al iniciar un tratamiento con atorvastatina (10 mg/día), lo que obligó a un reajuste posológico. Sin embargo, la tasa de reacciones adversas fue similar entre todos los pacientes. 5. En un estudio farmacocinético sobre 17 pacientes trasplantados de riñón, se comprobó que la administración conjunta de ciclosporina junto con fluvastatina daba lugar a una duplicación del AUC y Cmax de fluvastatina, sin verse afectados los niveles de ciclosporina. 6. La administración conjunta de fluvastatina junto con ciclosporina dio lugar a incrementos del AUC (3 veces) y de la Cmax (6 veces) de fluvastatina, comparados con pacientes que recibieron fluvastatina sola. 7. En un estudio sobre 20 pacientes trasplantados de riñón, que recibían ciclosporina y fluvastatina (20 mg/día) se describieron dos casos de mialgias leves y otro en el que se produjo un incremento de la creatín-fosfoquinasa. 8. En un estudio realizado sobre 6 pacientes sometidos a trasplante de corazón, con marcada hipercolesterolemia y tratados con ciclosporina, se registró en 4 de ellos, la aparición de rabdomiólisis tras un periodo de 6 semanas a 16 semanas después de haber iniciado una terapia con lovastatina (20-40 mg/12 horas). Dos de ellos estaban recibiendo también gemfibrozilo. Se presentaron también en algunos de ellos mialgias, previamente. Uno de ellos desarrolló una insuficiencia renal severa. 9. En un estudio realizado sobre 12 pacientes sometidos a trasplante de corazón tratados con ciclosporina, hubo de ser retirado el tratamiento con lovastatina (20 mg/día) en 7 de ellos, por debilidad muscular o aumentos de la creatinina sérica. 10. Se describe un estudio en el que tres pacientes trasplantados de corazón desarrollaron rabdomiólisis e insuficiencia renal severa, tras la administración de ciclosporina y lovastatina de forma concomitante. 11. Se describe un caso clínico de posible interacción en el que un paciente sometido a trasplante de corazón, experimentó un aumento de 5 veces en los niveles plasmáticos de lovastatina, cuando ésta se administró conjuntamente con ciclosporina. 12-16. Se describen varios casos, uno de ellos mortal, de pacientes que desarrollaron rabdomiólisis al combinar simvastatina con ciclosporina. 17. En un estudio farmacocinético realizado sobre 20 pacientes trasplantados de corazón, se apreció que la ciclosporina daba lugar a niveles de simvastatina 6 veces más elevados que en aquellos pacientes que recibían otro inmunosupresor. 18. Al comparar los niveles plasmáticos de simvastatina (20 mg/día) entre 5 pacientes tratados con ciclosporina y 5 tratados con otro inmunosupresor, se observó que en los primeros la Cmax y el AUC eran 2 y 2,5 veces mayores. 19. En un estudio realizado sobre 12 pacientes trasplantados de riñón, se comprobó que al iniciar un tratamiento con simvastatina (5-15 mg/día) daba lugar a una reducción de los niveles de ciclosporina de 0,334 mcg/ml a 0,235 mcg/ml.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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