BENZODIAZEPINAS y TUBERCULOSTATICOS

EFECTO PREVISIBLE

Posible alteración de la respuesta terapéutica del derivado benzodiazepínico. Así, mientras la isoniazida la potencia,
la rifampicina tiende a reducirla.

IMPORTANCIA CLÍNICA

Esta interacción se ha descrito tanto en términos farmacocinéticos como clínicos, habiéndose observado una marcada
reducción de la intensidad y de la duración de la actividad benzodiazepínica. Podría sugerirse una reducción de la
dosis del derivado benzodiazepínico en pacientes bajo terapia con isoniazida, mientras que en aquellos tratados con
rifampicina, podría ser necesario un aumento de estas dosis. Sin embargo, en aquellos casos donde el derivado
benzodiazepínico sea utilizado como inductor anestésico o sedante prequirúrgico, se recomienda realizar pruebas de
sensibilidad con diferentes dosis en los pacientes. La asociación de rifampicina con isoniazida puede conducir a
resultados impredecibles, aunque probablemente prevalezca el efecto inductor enzimático de la rifampicina, con el
consiguiente riesgo de reducción o pérdida del efecto benzodiazepínico. El temazepam ha demostrado ser una excelente
alternativa al resto de benzodiazepinas, ya que su metabolismo no parece ser afectado sensiblemente por rifampicina
ni isoniazida.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

La isoniazida puede inhibir el metabolismo degradativo de numerosos derivados benzodiazepínicos, mientras que la
rifampicina es un inductor enzimático, por lo que podría ser responsable de una potenciación de tal metabolismo. Por
su parte, la rifampicina puede potenciar el metabolismo hepático de las benzodiazepinas que utilicen este sistema
metabólico en su eliminación del organismo.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

1 En un estudio realizado sobre 16 voluntarios sanos, se les administró conjuntamente por vía oral rifampicina (600
mg/día) y una única dosis de nitrazepam o de temazepam. Se osbervó un aumento del 83% en el aclaramiento total del
nitrazepam, mientras que el del temazepam no fue afectado en absoluto. 2 En un estudio sobre 9 sujetos sanos, a los
que se administró diazepam solo o con isoniazida (180 mg/día), se observó un aumento de la vida media de eliminación
de 34 a 45 horas, mientras que el aclaramiento total del diazepam fué reducido de 0,54 a 0,40 ml/min/kg. En otro
estudio, realizado sobre 7 pacientes tuberculosos bajo terapia triple con isoniazida, etambutol y rifampicina, se
observó que la la vida media del diazepam era considerablemente mas pequeña en estos pacientes que en un grupo
control (14 horas frente a 58), apreciándose el correspondiente incremento de su aclaramiento total (1,50 frente a
0,37 ml/min/kg). En ninguno de estos dos estudios se apreció ninguna variación en la proporción de diazepam unido a
proteínas plasmáticas, ni en su volumen aparente de distribución. 3 En un estudio doblemente ciego, aleatorizado y
cruzado, llevado a cabo sobre 10 sujetos sanos, se les administró una dosis oral de rifampicina (600 mg) o placebo
una vez al día durante 5 días, y el sexto día recibieron 15 mg de midazolam (oral). La rifampicina redujo en un 96%
(de 10,2 a 0,42 µg.min/ml) la biodisponibilidad y en un 94% (de 55 a 3,5 ng/ml) la concentración sérica máxima
(Cmáx) del midazolam. Asimismo, la semivida de eliminación de éste, fue reducida en un 58% (de 3,1 a 1,3 h). Durante
el tratamiento con rifampicina, los efectos farmacodinámicos del midazolam fueron marcadamente inferiores a los
registrados durante el empleo de placebo. 4 En un estudio realizado sobre 6 pacientes sanos a los que se administró
isoniazida (180 mg/d) durante 3 días, se registró un aumento en la vida media de triazolam de 2,5 a 3,3 h. El área
bajo curva se incrementó de 26,5 a 36,8 ml/h y el aclaramiento se redujo de de 6,8 a 3,9 ml/min/kg.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1 Brockmeyer NH. Internat J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1990;28:387-93. 2 Ochs HR. Clin Pharmacol Ther 1981;29:671. 3 Backman JT. Clin Pharmacol Ther 1996;59:7-13. 4 Ochs HR. Br J Clin Pharmacol 1983;16:743-