BENZODIAZEPINAS y ANTAGONISTAS DEL CALCIO

EFECTO PREVISIBLE

Posible aumento de los niveles séricos de ciertas benzodiazepinas (midazolam, triazolam). Riesgo de manifestaciones
tóxicas.

IMPORTANCIA CLÍNICA

La interacción ha sido constatada en términos farmacocinéticos y clínicos. Se sugiere reducir la dosis de
benzodiazepina, controlando la evolución clínica del paciente.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

Posible inhibición del metabolismo hepático del midazolam, por parte del antagonista del calcio, al inhibir
competitivamente el citocromo P3A4.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

1 En un estudio cruzado, a doble-ciego, sobre 9 sujetos sanos, se les administró por vía oral diltiazem (60 mg),
verapamilo (80 mg) o placebo, tres veces al día durante dos días. Al tercer día recibieron midazolam (15 mg, oral).
La biodisponibilidad del midazolam de 12 a 45 µg/ml.min por el diltiazem y a 35 µg/ml.min por el verapamilo. La Cmax
fue doblada (65, frente a 133 y 128 ng/ml) y la semivida de eliminación aumentó de 4,9 a 7,3 y 6,9 h,
respectivamente. Estas alteraciones de la cinética del midazolam fueron asociadas con un profundo y prolongado
efecto sedante. 2 En un estudio aleatorio, cruzado y doblemente ciego, 10 voluntarios sanos recibieron diltiazem (60
mg, oral) o placebo tres veces al día durante dos días. En el segundo día, los sujetos recibieron una única dosis
oral de triazolam de 0,25 mg, observándose que el diltiazem provocaba un incremento del 300% en el área bajo la
curva y de la semivida de eliminación del triazolam, así como un aumento del 200% en la concentración sérica máxima
(Cmax). Estos incrementos fueron asociados con un incremento y una prolongación de los efectos farmacodinámicos del
triazolam. 3 En un estudio realizado sobre 30 pacientes sometidos a bypass coronario se les administró diltiazem (60
mg, oral, dos horas antes de la intervención y 0,1 mg/kg iv al inicio) o placebo, en forma doblemente ciega. La
anestesia fue inducida con midazolam, alfentanilo y propofol. El diltiazem incrementó el área bajo la curva del
midazolam en un 24% y la del anfentanilo en un 43%. Asimismo, las semividas de eliminación del midazolam y del
alfentanilo aumentaron en un 43% y 50%, respectivamente. Los pacientes tratados con diltiazem fueron desintubados
una media de 2,5 horas más tarde que los tratados con placebo.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1 Backman JT. Br J Clin Pharmacol 1994;37:221-6. 2 Varhe A. Clin Pharmacol Ther 1996;59:369-75. 3 Ahonen J. Anesthesiology 1996;85:1