ANTIFUNGICOS AZOLICOS y ESTATINAS

EFECTO PREVISIBLE

La administración conjunta de estatinas con antifúngicos azólicos podría dar lugar a una acumulación orgánica de la estatina, pudiendo conducir a efectos tóxicos, especialmente a la aparición de toxicidad muscular (rabdomiólisis).

IMPORTANCIA CLÍNICA

La interacción ha sido constatada en términos farmacocinéticos y clínicos, habiéndose descrito aumentos de los niveles de las estatinas metabolizadas por el citocromo P450 y varios casos de rabdomiólisis y hepatotoxicidad en pacientes que estaban recibiendo antifúngicos azólicos con estatinas. Esta interacción se ha observado para estatinas que se metabolizan por el CYP3A4 (atorvastatina, lovastatina y simvastatina) con inhibidores potentes de este sistema enzimático, como itraconazol, ketoconazol o fluconazol. La fluvastatina, que se metaboliza por el CYP2C9, ve incrementados sus niveles al asociarla a fluconazol, y teóricamente a voriconazol, ambos conocidos inhibidores de este sistema enzimático. No obstante, no se han descrito reacciones adversas. Por su parte, como la pravastatina no se elimina mediante los sistemas enzimáticos del citocromo P450, no parece presentar interacciones significativas con estos fármacos. Se recomienda evitar la asociación entre antifúngicos azólicos con atorvastatina, lovastatina o simvastatina. En caso de que debe administrarse el antifúngico, se recomienda suspender el tratamiento hipocolesterolemiante temporalmente. En el caso de la fluvastatina, aunque no se han producido reacciones adversas al asociarla con fluconazol, se recomienda extremar las precauciones y vigilar al paciente por si apareciese dolor muscular, debilidad o cansancio. La pravastatina no parece interaccionar con antifúngicos azólicos.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

Posible incremento de los niveles orgánicos de la estatina, como consecuencia de la disminución de su metabolismo hepático debido a la inhibición de enzimas microsomales hepáticas (fundamentalmente CYP3A4 y CYP2C9).

EVIDENCIAS CLÍNICAS

Datos clínicos: 1. Se describe el caso de un paciente tratado con fluconazol y atorvastatina que desarrolló rabdomiólisis. 2. Una paciente bajo tratamiento crónico durante diez años con lovastatina (80 mg/día), ácido nicotínico (3 g/día), timolol y ácido acetilsalicílico, comenzó a ser tratada con itraconazol (100 mg/12 horas). Dos semanas después, la paciente comenzó a experimentar debilidad muscular en sus brazos, espalda y piernas, con dolor al caminar y tirantez cutánea. Después de dos semanas y media, la orina de la paciente tomó una coloración marrón. Inmediatamente se suspendió la administración de lovastatina, ácido nicotínico e itraconazol, administrándosele ubidecarenona (coenzima Q). Se le hizo un diagnóstico de rabdomiólisis y hepatotoxicidad. Los niveles de transaminasas se normalizaron al cabo de 18 días, manteniéndose los síntomas. Al cabo de 11 semanas, se reinstauró el tratamiento con ácido nicotínico, sin que se apreciasen evidencias de toxicidad. 3. Se describen el caso de un paciente tratado con lovastatina que desarrolló rabdomiólisis y hepatitis al iniciar un tratamiento con ketoconazol. 4-5. Se describen otros dos casos de pacientes tratados con simvastatina que desarrollaron rabdomiólisis al empezar un tratamiento con fluconazol. 6. Un hombre de 74 años bajo tratamiento crónico con simvastatina comenzó a tomar itraconazol (20 mg/día). A las tres semanas de tratamiento, comenzó a experimentar dolor en las piernas, que se extendió a los brazos y al cuello, y tras realizarle varias pruebas clínicas se estableció un diagnóstico de rabdomiólisis. 7. Un paciente de 70 años, sometido a trasplante renal y bajo tratamiento crónico con ciclosporina, metilprednisolona, clonidina, enalaprilo, gliquidona, digitoxina, alopurinol y simvastatina, fue tratado con itraconazol, reduciéndose la dosis de ciclosporina de 175 a 125 mg/día. Cinco días después, se redujo más la dosis hasta 50 mg/día, debido a que los niveles séricos de ciclosporina habían ascendido hasta 400 ng/ml. Dos semanas después, el paciente fue hospitalizado debido a la existencia de malestar general, y debilidad muscular progresiva. Los niveles séricos de creatinina fue de 2,19 mg/dl, aunque la concentración de ciclosporina era de 144 ng/ml. Se suspendió la administración de itraconazol, simvastatina y enalaprilo, y al cabo de una semana, los síntomas musculares desaparecieron. Aunque usualmente las concentración plasmáticas de simvastatina y de su metabolito ácido son de 4 y de 2 ng/ml, respectivamente, en este paciente alcanzaron valores de 22 y 26 ng/ml. Posteriormente se volvieron a emplear conjuntamente simvastatina y ciclosporina, sin síntomas de interacción. Datos farmacocinéticos: 8. En un estudio farmacocinético realizado sobre 10 pacientes sanos a los que se administró 200 mg/día de itraconazol durante 5 días, se observó un importante incremento de los niveles plasmáticos de una dosis de 40 mg de atorvastatina. El AUC de la atorvastatina se incrementó 4 veces, mientras que su semivida aumentaba 3 veces. 9. Al comparar los efectos de una dosis de itraconazol (200 mg) sobre la farmacocinética de una dosis de pravastatina (40 mg) y atorvastatina (20 mg), se pudo observar que el antifúngico producía aumentos ligeros del AUC y de la Cmax de pravastatina (51% y 24%) frente a los de atorvastatina (150% y 38%). 10. En un estudio farmacocinético cruzado, con doce pacientes, se observó que el fluconazol (400 mg día 1; 200 mg durante tres días más) incrementaba el AUC y la Cmax de fluvastatina (40 mg) un 84 y 44% respectivamente, sin apreciarse efectos sobre la farmacocinética de pravastatina. 11. En un estudio farmacocinético cruzado con 12 pacientes, el itraconazol (200 mg/día, 4 días) dio lugar a incrementos drásticos (mayores de 20 veces) del AUC y la Cmax de lovastatina (40 mg). En uno de los pacientes la creatín-fosfoquinasa se vio aumentada unas 10 veces a las 24 horas de asociar ambos medicamentos. 12. En un ensayo randomizado, doble ciego y cruzado, la administración de itraconazol (100 mg/día, 4 días) no dio lugar a cambios farmacocinéticos de una dosis de fluvastatina (40 mg), comparándolo frente a placebo. Sin embargo, esta misma dosis aumento el AUC y la Cmax de lovastatina (40 mg) unas 12 y 15 veces.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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