ANTIEPILEPTICOS y TOPIRAMATO

EFECTO PREVISIBLE

Se espera varios efectos previsibles: 1. La administración conjunta de topiramato con otros antiepilépticos podría dar lugar a una reducción de los niveles orgánicos de topiramato, pudiendo conducir a una reducción o pérdida de la actividad terapéutica. 2. El topiramato por su parte podría incrementar en determinados pacientes los niveles plasmáticos de fenitoína, y reducir los de valproato. Existen comunicaciones de toxicidad por carbamazepina al asociar con topiramato. 3. La asociación de valproato con topiramato se ha asociado con incremento de la incidencia de hiperamonemia, con o sin encefalopatía.

IMPORTANCIA CLÍNICA

La interacción ha sido constatada en términos farmacocinéticos, habiéndose descrito una reducción moderada de los niveles séricos de topiramato al asociarlo a otros fármacos antiepilépticos como fenitoína, carbamazepina o fenobarbital. Se recomienda por tanto vigilar clínicamente al paciente, y en caso de apreciarse una reducción del efecto antiepiléptico, podría ser necesario un incremento de la dosis de topiramato. El ácido valproico y el topiramato parecen presentar una interacción cruzada, produciéndose reducciones mínimas de las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos, aunque los autores no las consideran de importancia clínica y de hecho no consideran necesario un reajuste posológico. Por otra parte, el topiramato administrado a elevadas dosis podría incrementar los niveles plasmáticos de fenitoína en determinados pacientes metabolizadores lentos del CYP2C9. La interacción parece limitarse a estos pacientes, y únicamente cuando reciben elevadas dosis de topiramato. Aunque no es necesario realizar un reajuste posológico de la fenitoína, se aconseja precaución. Si se observa toxicidad por fenitoína, podría ser necesario un control de sus niveles plasmáticos y un reajuste de su dosis. Aunque en estudios farmacocinéticos no se ha podido demostrar que el topiramato afecte a la farmacocinética de carbamazepina, existen notificaciones de toxicidad por carbamazepina en pacientes estabilizados que comenzaron un tratamiento con topiramato. Podría ser necesaria una reducción de la dosis de carbamazepina en función de la tolerabilidad del paciente.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

Posible reducción de los niveles orgánicos de topiramato, como consecuencia de un incremento de su metabolismo por inducción enzimática de uno o varios isoenzimas del citocromo P450 por parte de conocidos inductores como barbitúricos, carbamazepina o fenitoína. La interacción con valproato podría deberse a una inducción enzimática del metabolismo de cada fármaco por parte del otro. Por su parte, el topiramato administrado a altas dosis se comporta como inhibidor enzimático del CYP2C19, isoenzima que participa mínimamente en el metabolismo de la fenitoína, pero cuya actividad se incrementa en pacientes metabolizadores lentos del CYP2C9, principal isoenzima que cataliza la eliminación de la fenitoína. En estos pacientes, la inhibición del CYP2C19 podría favorecer la acumulación de fenitoína. Se desconoce el mecanismo por el que el topiramato podría favorecer la aparición de toxicidad por carbamazepina.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

Datos clínicos: 1. Se recopilan 25 notificaciones de pacientes tratados con dosis máximas toleradas de carbamazepina, que desarrollaron síntomas indicativos de intoxicación por este fármaco al comenzar a recibir un tratamiento con topiramato. Los síntomas desaparecieron al reducir la dosis de carbamazepina. Datos farmacocinéticos: 2. En un estudio poblacional se documentó que las concentraciones plasmáticas de topiramato a primera hora de la mañana eran un 32% más bajas en pacientes tratados conjuntamente con carbamazepina, un 50% menores en pacientes tratados con fenitoína y un 31% en aquellos que recibían fenobarbital, respecto a las de pacientes en tratamiento con topiramato solo. 3. Se realizó un estudio en 12 voluntarios sanos para comprobar el efecto de la carbamazepina sobre la farmacocinética de una dosis de 200 mg de topiramato. El topiramato se administró solo y a los 18 días de un tratamiento con carbamazepina (600 mg/día). El aclaramiento de topiramato se vio casi duplicado por la carbamazepina (de 1,2 l/hora a 2,2 l/hora), mientras que la semivida disminuía de 29 horas a 19 horas. 4. En un ensayo farmacocinético realizado sobre 12 pacientes, se pudo comprobar que la administración continuada de topiramato (hasta 400 mg/día) y carbamazepina (300-800 mg/8 horas) no producía cambios en los niveles plasmáticos de carbamazepina, mientras que las concentraciones plasmáticas y el AUC de topiramato se veían reducidos alrededor de un 40%. 5. Se administraron conjuntamente topiramato (400-800 mg/día) y fenitoína (260-600 mg/día) a 12 pacientes epilépticos. En 9 de los pacientes no se apreciaron cambios en los niveles plasmáticos de fenitoína, mientras que en tres de ellos se produjeron incrementos moderados del AUC (10-37%) y de la Cmax (28-51%) de fenitoína. Por su parte, el aclaramiento del topiramato se duplicó durante el tratamiento con fenitoína. 6. En un estudio de cohortes con 116 pacientes epilépticos, se comprobó que la adición de antiepilépticos inductores enzimáticos como carbamazepina, fenitoína o fenobarbital incrementaba 1,5 veces los valores de aclaramiento del topiramato. 7. En un estudio realizado sobre 12 pacientes tratados con topiramato (