EFECTO PREVISIBLE
Ciertos AINEs pueden provocar un aumento brusco del efecto anticoagulante, con riesgo de aparición de hemorragias.
IMPORTANCIA CLÍNICA
En general, debería evitarse la administración de antiinflamatorios no esteroídicos a pacientes sometidos a tratamiento
anticoagulante. No obstante, algunos antiinflamatorios pueden servir como sustitutivos de los anteriores, siendo el
más extensamente estudiado en cuanto a seguridad el ibuprofeno. Otras alternativas son naproxeno, diclofenac y
tolmetina. Con indometacina hay descritos casos esporádicos de interacción, pero existen varios estudios publicados
en los que se ha investigado la posibilidad de interacción, con resultados negativos. Puede considerarse también
como un medicamento utilizable en estas circunstancias. Debe recordarse que el hecho de que estos medicamentos no
produzcan interacción por desplazamiento de los anticoagulantes de las proteínas plasmáticas, no exime de una
vigilancia cuidadosa del paciente. Todos ellos pueden afectar el proceso de coagulación por inhibir la agregación
plaquetaria. Todos los antiinflamatorios pueden también producir hemorragia gastroduodenal, circunstancia peligrosa
en presencia de un anticoagulante. A pesar de que la bibliografía en el caso de acenocumarol es mucho más escasa o
inexistente, ya que es warfarina el fármaco anticoagulantes más estudiado a nivel internacional, podría ser
aconsejable guardar precaución en caso de su administración conjunta dada la gravedad de los efectos de la posible
interacción.
MECANISMO DE INTERACCIÓN
Todos los antiinflamatorios no esteroídicos pueden, en mayor o menor grado, producir irritación y hemorragia
gastroduodenal. Pero, además, los antiinflamatorios se unen a las proteínas plasmáticas en los mismos puntos de
ligazón que ocupan los anticoagulantes, y tienen mayor afinidad que éstos por esos puntos de unión. Por ello
desplazan a los anticoagulantes de su ligazón a proteínas plasmáticas, aumentando la proporción de anticoagulante
libre (es decir, la forma activa) en plasma. El resultado es una potenciación del efecto anticoagulante, que se
produce además en poco tiempo. En algunos casos también puede producirse un bloqueo del metabolismo hepático del
anticoagulante cumarínico, como se sospecha que se produce en el caso de celecoxib.
EVIDENCIAS CLÍNICAS
3 Se observó un aumento del tiempo de protrombina de 27 a 50 seg en 5 pacientes tratados con warfarina, que recibieron
fenilbutazona (200-300 mg/día, oral),durante 5 días. 1 Se cita un caso de un paciente tratado con warfarina, que
tras 18 días de tratamiento con oxifenbutazona (300 mg/día), presentó hemorragias espontáneas, así como una
concentración de protrombina del 5% de la normal. 4 A un paciente tratado con warfarina, se le administró durante 3
días oxifenbutazona (400 mg/día, oral). A la semana, registró una intensa hematuria, y la concentración de
protrombina había bajado del 23 al 5%. 2 A una enferma tratada con warfarina, se le administraron 1200 mg diarios de
azapropazona durante 4 días, presentando hematemesis y un tiempo de protrombina de 220 seg, mientras que en
controles anteriores había sido de 14 seg. 5 En un estudio sobre 14 enfermos estabilizados con warfarina
(concentración de protrombina: 20%), se les administró ácido mefenámico durante 7 días (2 g/día, oral), bajando la
concentración de protrombina hasta un 16,5%. 7 Un paciente de 72 años que había estado recibiendo warfarina (5 y 10
mg en días alternos) y presentaba un tiempo de protrombina de 18-21 seg, comenzó a tomar sulindac (200 mg dos veces
al día). Tres semanas después el tiempo de protrombina era de 26 seg, y llegó a subir a 30 seg. Se logró que el
tiempo de protrombina bajase a 24 seg reduciendo la dosis de warfarina a menos de 5 mg/día. 8 Describen dos casos de
potenciación de la warfarina por el sulindac (100 mg dos veces al día). En ambos casos se suspendió la medicación y
se pudo volver a reanudar la terapia con warfarina sola sin incidentes. 10 Un grupo de 19 voluntarios sanos fueron
tratados con warfarina y asignados al azar a un grupo que recibió 400 mg de sulindac díarios durante una semana, o a
otro que recibió un placebo durante el mismo tiempo. No se observaron variaciones significativas del tiempo de
protrombina ni concentración sérica de warfarina entre los dos grupos, si bien los sujetos tratados con el
sulindac,tardaron algún tiempo más en recuperar los parámetros normales de coagulación una vez terminada la
experiencia. Describen en cambio el caso de un paciente con una anormalidad renal,con tiempo de protrombina
estabilizado al 203% del valor control, que sufrió un aumento de dicho parámetro, primero al 250% y más tarde al
368% respecto del control, a los pocos días de comenzar un tratamiento con sulindac. 9 En dos pacientes bajo terapia
estabilizada con acenocumarol (13-41 mg/semana), la administración de flurbiprofeno (150-300 mg/día), dió lugar a
hematomas, hematuria o melena. En uno de los casos el trombotest se incrementó desde 2,6 min a 13,5 min. En el otro
caso, el incremento fue desde 2 hasta 3,4 min. Los niveles plasmáticos de acenocumarol tardaron entre 3,5 y 6
semanas en retornar a la normalidad. 11 Los perfiles farmacocinéticos y metabólicos urinarios de los isómeros R y S
de la warfarina se determinaron en 3 voluntarios sanos, a los que se estaba administrando fenilbutazona (300
mg/día). A estos sujetos se les administró 1,5 mg de warfarina racémica, observándose que la vida media plasmática
de la S-warfarina aumentaba de 25 a 46 horas, mientras que la de la R-warfarina descendía de 37 a 25 horas. La
fracción de S-warfarina no unida a proteínas plasmáticas aumentó de 0,43 a 1,03 % y la de R-warfarina también
aumentó de 0,56 a 1,03 %, en presencia de fenilbutazona. 12 En un estudio abierto realizado sobre ocho sujetos
sanos, se les administró 4 mg de acenocumarol (racémico) por vía oral los día 1 y 8 y piroxicam (40 mg, oral) dos
horas antes del acenocumarol el día 8. La cinética del isómero R del acenocumarol fue sustancialmente alterada por
el piroxicam, aumentando en un 28% la concentración sérica máxima (Cmax), en un 47% el área bajo la curva y en un
38% la semivida de eliminación. La cinética del isómero S también fue alterada, aunque los datos no fueron
estadísticamente significativos. 6 En un estudio sobre 5 pacientes con tratamiento de warfarina, se les administró
feprazona (300mg diarios), registrándose un aumento del 24% en el tiempo de protrombina (de 29 a 38 segundos),
necesitándose una reducción del 40% en la dosis de warfarina (de 5 a 3mg diarios). 4 dias después de retirar la
feprazona los tiempos de protrombina volvieron a la normalidad. 13 Se describe un caso clínico de posible
interacción en un paciente con warfarina al que se le administró piroxicam (20mg diarios) experimentándose un
incremento en el tiempo de protrombina, que decrecía al retirar el piroxicam y volvía a aparecer al volverlo a
administrar. 14 Se describe un caso clínico en el que tiempo de protrombina se incrementaba al administrar piroxicam
a un paciente tratado con warfarina. 15,16 Se describe un caso clínico de posible interacción en un paciente tratado
con lornoxicam (4mg), al que se adicionó warfarina hasta alcanzar un tiempo de protrombina de 23,58 segundos. Cuando
se retiró el lornoxicam, el tiempo de protrombina descendió hasta 19,5 segundos y los niveles séricos de warfarina
descendieron también un 25%. El INR descendió también de 1,48 a 1,23. 17 Se describe un caso clínico de posible
interacción en un paciente bajo tratamiento con warfarina, cuyo INR aumentó de 2,8 a 5,8 tras tres dosis de
diclofenac. 18 En un estudio realizado sobre 20 pacientes tratados con warfarina, mostró que tras la admnistración
de ibuprofeno (1800mg diarios), se registraron casos de hemorragia, hematuria microscópica y hemorragia. 17 Se
describe un caso clínico de posible interacción en un paciente bajo tratamiento con warfarina e ibuprofeno, con
aumento del INR. 19 Se describe un caso clínico de posible interacción en un paciente tratado con warfarina, un
semana después de empezar un tratamiento con ketoprofeno (75mg diarios), donde se registró hemorragia con un aumento
del tiempo de protrombina del 56% (18 a 41 segundos). 20 Se cita un estudio en el que algunos pacientes
experimentaron potenciación del efecto anticoagulante tras la administración conjunta de nimesulida y warfarina. 21
En un estudio realizado sobre 5 voluntarios sanos tratados con warfarina, se registró un aumento del tiempo de
protrombina de 1,9 segundos y un descenso del 14% en los niveles plasmáticos de warfarina, tras la administración de
fenbufeno (800 mg/d) durante una semana. 22 En un estudio realizado sobre 7 pacientes tratados con warfarina, se
registró que tras la administración de meclofenamato sódico (200-300 mg/d) durante 7 días, las necesidades de
warfarina se redujeron de 6,5 a 4,25 mg/d. 23 Se describe un caso clínico de posible interacción en un paciente
anciano tratado con acenocumarol, que experimentó hemorragias nasales 4-6 semanas después de iniciar un tratamiento
con ácido tiaprofénico (600 mg/d). Su tiempo de protrombina aumentó a 129 segundos. 24 Se describe un caso clínico
en el que una paciente de 73 años con múltiples patologías fue ingresada en hospital tras desarrollar disnea y
hemoptisis. Su medicación incluía furosemida, captoprilo, diltiazem, warfarina, levotiroxina, trazodona y
oxicodona/acetominofeno. 5 días antes de su admisión en hospital había iniciado un tratamiento con celecoxib 200mg/d
para el tratamiento de una artritis de cadera, sin monitorización de su INR tras esta modificación del tratamiento.
Su INR al entrar al hospital fue de 5.68. La paciente requirió de tratamiento de urgencia y se retiraron el
celecoxib y warfarina. Aunque no se descartaron otras razones la proximidad del inicio del tratamiento con
celecoxib, se propuso como la causa del aumento de su INR.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 Boger WP. Am Rev Tuberc 1950;61:682. 2 Carr DT. Proc Staff Meet Mayo Clin 1952;2