AINE y ACIDO ACETILSALICILICO

EFECTO PREVISIBLE

La administración conjunta de ácido acetilsalicílico (AAS) con un AINE incrementa el riesgo de lesiones gastrointestinales. Además, el ácido acetilsalicílico podría disminuir los niveles plasmáticos de ciertos antiinflamatorios, especialmente los derivados del ácido arilpropiónico, con la consiguiente reducción de la actividad antiinflamatoria. Por otra parte, los AINE no selectivos por la COX-2 podrían antagonizar los efectos antiagregantes plaquetarios del ácido acetilsalicílico a dosis cardioprotectoras, con el consiguiente aumento del riesgo de infarto de miocardio y/o ictus.

IMPORTANCIA CLÍNICA

– Aumento de la incidencia de hemorragias gástricas: La potenciación de los efectos ulcerogénicos producida al asociar un AINE con ácido acetilsalicílico, tanto a dosis antiinflamatorias como a dosis cardioprotectoras, se ha comprobado en multitud de ensayos clínicos, estando por tanto bien establecida. Se aconseja evitar la utilización de dosis altas de ácido acetilsalicílico, tanto inflamatorias como analgésicas, en pacientes tratados con un AINE, debido a que no aparecen efectos beneficiosos adicionales con la combinación. Cuando el ácido acetilsalicílico se emplee como antiagregante plaquetario, sería aconsejable utilizar a la dosis mínima posible, y si fuera necesario, se procederá a administrar un antiulceroso. El empleo de coxibes, fármacos que producen un menor daño gástrico que otros AINE, en pacientes tratados con ácido acetilsalicílico no parece reducir la incidencia de úlcera péptica, por lo que se recomienda seguir la misma recomendación que con otros AINE. – Disminución de los niveles plasmáticos de AINE: La interacción ha sido constatada en términos farmacocinéticos, habiéndose descrito una reducción de los niveles plasmáticos de ciertos AINE, especialmente de aquellos derivados del ácido arilpropiónico (naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno y ketoprofeno entre otros), cuando se administraban conjuntamente con dosis elevadas de AAS (3 g diarios). La magnitud de esta interacción es muy variable, desde reducciones mínimas de la concentración plasmática de tolmetina o diflunisal, a valores superiores al 50% para el ibuprofeno. En estos estudios se ha observado en ocasiones una reducción de la actividad antiinflamatoria del AINE, aunque en la mayoría de los casos no parece clínicamente relevante. No obstante, no se observó un mayor efecto antiinflamatorio en los pacientes tratados con AINE y aspirina, frente a los pacientes tratados sólo con AINE. Actualmente no se emplea el ácido acetilsalicílico a estas dosis antiinflamatorias, por lo que la importancia de esta interacción no es elevada. Se desconoce no obstante si la utilización a dosis antiagregantes plaquetarias, o el empleo puntual como analgésico podría afectar a los niveles plasmáticos de los AINE. Si bien no es necesario llevar a cabo medidas especiales, se recomienda tener en cuenta esta interacción, que podría explicar algunos casos de pérdida de eficacia de la medicación antirreumática. – Disminución de la actividad antiagregante plaquetaria: Existen multitud de ensayos clínicos y estudios observacionales que han demostrado la inhibición de la actividad antiagregante plaquetaria de dosis bajas de ácido acetilsalicílico (inferiores a los 300 mg diarios) por parte del ibuprofeno. La administración por vía oral de una dosis de 400 mg de ibuprofeno, 30 minutos después de una dosis de ácido acetilsalicílico, es capaz de reducir la actividad antiagregante plaquetaria del ácido acetilsalicílico (cuando se administra en comprimidos de liberación inmediata). Esta interacción aparece también si el ibuprofeno se administra en las 8 horas anteriores a la toma del antiagregante plaquetario. Por tanto, los pacientes que estén en tratamiento con dosis bajas de ácido acetilsalicílico para la prevención de infarto agudo de miocardio o ictus, y que reciban también ibuprofeno de forma crónica, deberán evitar la administración conjunta de ambos fármacos. Se recomienda administrar el ibuprofeno al menos 30 minutos después u 8 horas antes que el ácido acetilsalicílico en formas de liberación inmediata. No existen estudios que evalúen el efecto del ibuprofeno sobre comprimidos de cubierta entérica de ácido acetilsalicílico. Debido a que la actividad antiagregante plaquetaria del ácido acetilsalicílico sobre las plaquetas es prolongada (unos 10 días), parece poco probable que el empleo de ibuprofeno como analgésico de forma puntual pueda dar lugar a esta interacción. Se desconoce si otros AINE son capaces de inhibir los efectos antiagregantes plaquetarios del ácido acetilsalicílico, si bien existen datos que parecen indicar que la administración de diclofenaco y ketoprofeno no interferirían con el AAS. Sin embargo, los datos disponibles son mucho más limitados que con ibuprofeno, por lo que se aconseja utilizar con precaución. Algunos autores proponen que en pacientes de alto riesgo podría utilizarse el diclofenaco en lugar de ibuprofeno. Esta interacción no se produce con los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibes), ya que este enzima no participa en la actividad antiagregante plaquetaria. Si bien estos antiinflamatorios podrían ser la alternativa perfecta al ibuprofeno, el aumento del riesgo de acontecimientos cardiovasculares graves descarta esta opción.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

Tanto los AINE como el ácido acetilsalicílico ejercen efectos lesivos directos sobre la mucosa gástrica, al inhibir la producción de prostaglandinas, que colaboran en el mantenimiento de la integridad de la mucosa gástrica. Por lo tanto, ambos fármacos podrían potenciar sus efectos proulcerogénicos. Se desconoce el mecanismo por el que el ácido acetilsalicílico podría reducir los niveles plasmáticos de ciertos AINE. Algunos autores proponen alteraciones en la absorción del antiinflamatorio, pero se ha comprobado para ciertos antiinflamatorios (diclofenaco), que esta interacción se produce también cuando se administra por vía intravenosa. Otros autores apuntan por el contrario a un desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas, favoreciéndose así la eliminación del AINE. Tampoco está bien establecido el mecanismo de la interacción entre los AINE y dosis bajas de aspirina, empleadas en cardioprotección, aunque todo parece indicar que se podría deber a una competición entre ambos fármacos por la ciclooxigenasa-I, ya que se unen al mismo sitio en el enzima. Como el AAS presenta una semivida muy corta (unos 15-20 minutos), a pesar de que la inhibición de la COX por los AINE es reversible, el ácido acetilsalicílico se eliminaría antes de que el enzima estuviera libre, reduciéndose así la actividad antiagregante plaquetaria.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

– Aumento de la incidencia de hemorragias gástricas: 1. En una amplia revisión de casos controles realizada en Inglaterra entre 1993 y 1998, se comprobó que el riesgo de presentar complicaciones gástricas (incluida hemorragia digestiva alta y/o perforación gástrica) era mucho mayor en pacientes tratados con AINE y aspirina (8,5 veces) que con cada fármaco por separado (aspirina: 2 veces; AINE: 2,4 a 4,7 veces en función de la dosis), lo que demostraba que existía una potenciación de sus efectos ulcerogénicos. Los efectos ulcerogénicos de la aspirina se producían ya a dosis tan bajas como 300 mg/24 horas, y eran mucho menos apreciables a dosis menores (75 mg/día), aunque también se daban. 2. Se describe un caso de colitis ulcerosa aguda en una paciente que estaba en tratamiento con rofecoxib (25 mg/día) y que comenzó un tratamiento de automedicación con ácido acetilsalicílico. 3. En este estudio se comprobó que la utilización de aspirina a dosis bajas (