BENZODIAZEPINAS y CIMETIDINA

EFECTO PREVISIBLE

Posible potenciación de los efectos de la benzodiazepina. Riesgo de intoxicacion benzodiazepínica.

IMPORTANCIA CLÍNICA

Esta interacción está bien documentada a nivel farmacocinético, si bien es poco probable que se observen síntomas de
intoxicación con benzodiazepinas, a no ser que se empleen dosis muy elevadas de éstas. Esta interacción sólo es
susceptible de producirse, en principio, con aquellas benzodiazepinas que sean metabolizadas a nivel hepático,
mediante reacciones de oxidación: Diazepam, clordiazepóxido, etc.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

La cimetidina es una inhibidor del sistema enzimático citocromo P-450, el cual está implicado en las reacciones de
metabolismo hepático de tipo oxidativo (N-desmetilación, hidroxilación, oxidación de cadenas hidrocarbonadas, etc.).
Como sea que ciertas benzodiazepinas sufren este tipo de metabolismo, la cimetidina podría inhibir este proceso,
provocando una acumulación de la forma activa de la benzodiazepina, con el consiguiente riesgo de intoxicación.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

11 En un estudio sobre 15 sujetos sanos, se administró alprazolam (1,5 mg/día, durante una semana) o triazolam (0,5
mg/día, durante una semana), solas o conjuntamente con cimetidina (1 g/día). Se observó que la cimetidina
incrementaba significativamente la concentración plasmática máxima y la vida media de eliminación de ambas
benzodiazepinas. 1 En un estudio realizado sobre 2 sujetos voluntarios, a los que se administró 10 mg de diazepam iv
a estas personas, a las que se venía administrando 1.2 g de cimetidina por día, se observó que el aclaramiento renal
de diazepam disminuía intensamente en los dos sujetos (40 %).2 4 voluntarios sanos recibieron dizepam (5 mg, iv) en
dosis única,solo y conjuntamentemente con cimetidina (4 dosis de 200 mg en un día,más una quinta dosis de 200 mg
media hora antes del diazepam). La semivida de eliminación del diazepam aumentó de 29.7 a 51.1 h. El aclaramiento
plasmático se redujo a la mitad. 12 En un estudio sobre 7 sujetos sanos, a los que se administró durante 30 días
clordiazepóxido (0.6 mg/kg/día, iv) y cimetidina (1.2 g/día), se observó que la semivida de eliminación
experimentaba un aumento del 171% (de 11.6 a 31.5 h) en el primer día, y en un 118% (de 11.6 a 25.4 h) en el segundo
y en el último (30) día. Dos días después de suspender la administración de cimetidina, y tras volver a administrar
clordiazepóxido, no se apreciaron variaciones significativas sobre los controles. 3 6 voluntarios sanos fueron
sometidos al mismo régimen que en el caso anterior. 5 de ellos experimentaron sedación más acusada, e incluso se
durmieron cuando el diazepam se daba junto a cimetidina. Se confirmaron los resultados farmacocinéticos del
experimento anterior. 5 Un paciente bajo terapia con cimetidina (1200 mg/día) se le administró oxazepam (30 mg/día)
durante 3 días y el último día se le dió 60 mg antes de una operación quirúrgica. Tras ésta se observó que
permanecía inconsciente y con apnea y que no respondía a ninguna terapia convencional de urgencia, por lo hubo que
practicársele respiración artificial. 4 En un estudio sobre 6 sujetos sanos, se les administró 5 mg/día de diazepam
durante 21 días. Conjuntamente se les dió un placebo desde el quinto dia al decimotercero. Luego se les administró
cimetidina (1 g/día). Los niveles plasmáticos medios de diazepam fueron un 38 % superiores cuando se administró la
cimetidina. 6 En un estudio sobre 7 sujetos sanos que recibían 1500 mg de cimetidina o placebo y 30 min después una
dosis oral de 10 mg de diazepam, se observó que la cimetidina provocaba un aumento de la vida media de eliminación
del diazepam (de 66,9 a 89,6 h.) y un aumento del área bajo la curva concentración plasmática/tiempo (de 5,06 a 8,93
mg/ml), todo ello unido a una disminución del aclaramiento del diazepam (de 53,0 a 26,5 ml/min). 7 En un estudio
sobre 9 sujetos sanos, se les administró una única dosis de clobazam (30 mg),después de mantenerles una semana bajo
tratamiento con cimetidina (1 g/día). Tras esto, se observó un aumento del área bajo la curva concentración
plasmática/tiempo del clobazam del 17 % (de 13,88 a 16,14 mcg.h/ml) y de la semivida plasmática del 10,5 % (de 22,7
a 25,1 h). No se observaron alteraciones de los valores farmacocinéticos en el principal metabolito del clobazam:
N-desmetilclobazam. 8 En un estudio sobre 9 voluntarios sanos, la administración conjunta de cimetidina con
triazolam dió lugar a un aumento del área bajo la curva concentración plasmática/tiempo del triazolam del 52 %,
probablemente debido a una reducción del aclaramiento oral del triazolam del 34 %. 9 En un estudio sobre 9 sujetos
sanos, se analizó el efecto de la cimetidina (1200 mg) sobre la farmacocinética del triazolam (0,5 mg, oral) y del
alprazolam (1 mg, oral). Se observó una reducción del aclaramiento del alprazolam del 58 %, prolongando su vida
media en un 36 %. La cimetidina también redujo el aclaramiento del triazolam al 52 %, aunque no modificó su vida
media. 10 En un estudio sobre 20 sujetos sanos, la administración conjunta de cimetidina (1,2 g/día) con varias
benzodiazepinas, dio lugar a los siguientes resultados: El flurazepam experimentó un aumento de su vida media en un
50 %, así como del su área bajo la curva concentración plasmática/tiempo del 65 %. Ni el lorazepam ni el oxazepam
fueron afectados. 13 Se cita un estudio en el que se registró aumento de los niveles plasmáticos de clorazepato,
tras su administración con cimetidina. 14 Se cita un estudio en el que se registró aumento de los niveles
plasmáticos de nitrazepam, tras su administración con cimetidina.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1 Dasta J. Drug Intell Clin Pharm 1980;14:638. 2 Klotz L. Lancet 1979;2:699. 3 Klotz L. N Engl J Med 1980;302:1012. 4 Klotz L. Clin Pharmacol Ther 1981;30:513. 5 Lam AM. Can Anaesth Soc J 1981;28:450. 6 Cough PA. Br J Clin Pharmacol 1982;14:739. 7 Grigoleit HG. Eur J Clin Pharmacol 1983;25:139. 8 Abernethy DR. Psychopharmacology 1983;80:275. 9 Greenblatt DJ. Clin Pharmacol Ther 1983;33:253. 10 Greenblatt DJ. J Clin Pharmacol 1984;24:187. 11 Pourbaix S. Internat J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1985;23:447. 12 Patwardham RV. Gastroenterology 1981;81:547. 13 Divoll M. Clin Pharmacol Ther 1982;31:218. 14 Ochs HR. Clin Pharmacol Ther 1983;34:227-3