TACROLIMUS y ANTIFUNGICOS AZOLICOS

EFECTO PREVISIBLE

La administración conjunta de tacrolimus con antifúngicos azólicos podría dar lugar a una acumulación orgánica del inmunosupresor, pudiendo conducir a efectos tóxicos.

IMPORTANCIA CLÍNICA

La interacción ha sido constatada tanto en términos farmacocinéticos como en términos clínicos, habiéndose descrito aumentos variables en los niveles séricos de tacrolimus en función del antifúngico, normalmente asociados con fenómenos de nefrotoxicidad o neurotoxicidad. Hasta el momento, el mayor número de interacciones se ha dado con fluconazol, si bien es cierto que también parece demostrada para otros antifúngicos azólicos. De hecho, el voriconazol parece dar lugar a mayores incrementos de los niveles plasmáticos que otros azoles. Esta interacción entre antifúngicos azólicos y tacrolimus parece darse en una medida prácticamente despreciable cuando el tacrolimus se administra por vía intravenosa, lo que parece indicar que el antifúngico va a incrementar la biodisponibilidad, más que a incrementar la semivida de eliminación. Por consiguiente se sugiere realizar durante el tratamiento y al suspender el antifúngico un riguroso control clínico del paciente y de sus niveles de tacrolimus, pudiendo ser precisa una reducción en la dosis del inmunosupresor, en función de la respuesta clínica del paciente y de los niveles plasmáticos alcanzados.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

Posible incremento de los niveles orgánicos de tacrolimus, como consecuencia de la disminución de su metabolismo hepático debido a la inhibición de enzimas microsomales hepáticas (CYP3A4) por parte del antifúngico. Parece ser que este efecto ocasiona un aumento en la absorción, más que una reducción en la eliminación.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

1. En un estudio realizado sobre 20 pacientes sometidos a trasplantes y tratados con tacrolimus, se les adicionó un tratamiento con fluconazol (100 mg ó 200 mg) para el tratamiento de infecciones fúngicas. Los niveles plasmáticos de tacrolimus aumentaron en un 140% y un 310%, respectivamente. La Cmax de tacrolimus se alcanzó al tercer día. Cuando se detuvo la administración de fluconazol en uno de los pacientes, se registró un descenso en el área bajo curva de tacrolimus de 13 a 5,4 ng/ml/h. 2. Se describe un caso clínico de posible interacción en un paciente diabético sometido a trasplante de riñón, que registró un aumento en los niveles plasmáticos de tacrolimus y de creatinina, tras un tratamiento con fluconazol. Los niveles descendieron cuando se detuvo el tratamiento con fluconazol. 3. En un estudio abierto prospectivo, se comprobó el efecto del fluconazol intravenoso (400 mg/día) sobre los niveles plasmáticos de tacrolimus intravenoso. Se produjo un aumento de la concentración plasmática del tacrolimús de un 16% (p = 0,125), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. 4. En un estudio retrospectivo sobre 31 niños trasplantados de corazón o pulmón se estudiaron los niveles de tacrolimus y las dosis administradas antes y durante el tratamiento con fluconazol o itraconazol. El tratamiento de tacrolimús se inició con una dosis un tercio inferior a la normal, lo cual fue insuficiente, ya que durante el primer mes de tratamiento se produjo un incremento de las concentraciones plasmáticas del 38%. Finalmente, la dosis media de tacrolimus se tuvo que reducir un 68%. No se observaron diferencias apreciables entre los pacientes tratados con fluconazol o con itraconazol. 5. En un estudio llevado a cabo sobre 40 pacientes trasplantados de pulmón, la administración de itraconazol (200 mg/12 horas durante seis meses) dio lugar a una necesidad de dosis de tacrolimus un 76% menor para mantener los mismos niveles plasmáticos. 6. Se describe un caso clínico de posible interacción en una paciente en la que las concentraciones mínimas de tacrolimús con transplante cardiaco-pulmonar aumentaron 3 veces, de 16 a 57 ng/ml y las concentraciones séricas de creatinina aumentaron también tras la administración de una pauta adicional de 200 mg/d de itraconazol. 7. Se describe un caso de posible interacción en un paciente receptor de un transplante renal tratado con 6 mg/día de tacrolimús que recibió 100 mg/12 horas de itraconazol por una candidiasis. Las concentraciones mínimas de tacrolimús aumentaron de 12,6 a 21 ng/ml, y se procedió a reducir la dosis de tacrolimus a 3 mg/día. A los cuatro días de interrumpir el itraconazol, se tuvo que volver a aumentar gradualmente la dosis de tacrolimus hasta 6 mg/día. 8. Se informa acerca de un paciente de 30 años, trasplantado de riñón, y en tratamiento con tacrolimus y tratamiento profiláctico con itraconazol. Tras la adicción del itraconazol, los niveles plasmáticos de tacrolimus se duplicaron, y el nivel de creatinina aumentó de 1,1 mg/dl a 1,7 mg/dl. En una biopsia renal se comprobó que el paciente presentaba signos de nefrotoxicidad, por lo que se redujo la dosis de tacrolimus. 9. Se describe un caso clínico de posible interacción en el que un paciente tratado con tacrolimús y prednisolona recibió un tratamiento con 200 mg/día de ketoconazol lo que resultó en un aumento en las Cp de tacrolimús de 11,1 a 27,9 ng/ml, a pesar de una disminución del 45% en la posología de tacrolimus. 10. En un estudio prospectivo y randomizado, realizado sobre 70 pacientes trasplantados de riñón, se pudo comprobar que la dosis de tacrolimus que recibían los pacientes en tratamiento conjunto con ketoconazol era un 54% inferior a la que recibían los pacientes en tratamiento con tacrolimus solo. 11. En un estudio farmacocinético realizado en 6 personas sanas, se pudo observar que el ketoconazol (200 mg/24 horas, durante 12 días) duplicaba la biodisponibilidad de una dosis única de tacrolimus (0,1 mg/kg). 12. En un estudio farmacocinético multidosis sobre personas sanas, el posaconazol (400 mg/12 horas) incrementaba la Cmax y el AUC de tacrolimús (0,05 mg/kg/día) en un 121% y un 358%, respectivamente. 13. En un estudio retrospectivo se estudió la influencia que tenía el paso de fluconazol a voriconazol sobre los niveles plasmáticos y sobre las dosis de tacrolimus, en tres pacientes con trasplante de células madres hematopoyéticas. Se pudo apreciar que la relación concentración plasmática/dosis aumentaba unas 4,5 veces después de pasar a recibir voriconazol. 14. Un varón de 55 años, trasplantado de riñón, y en tratamiento con tacrolimus (2 mg/día) e itraconazol, tuvo que sustituir el itraconazol por voriconazol debido a una ineficacia del antifúngico para tratar una infección por Pseudallescheria boydii. Al iniciar el voriconazol (4 mg/kg/12 horas) se produjo una duplicación de los niveles de tacrolimus, que se habían mantenido estables durante el tratamiento con itraconazol, y se produjo un incremento de la concentración de creatinina (de 1,2 mg/dl a 3,9 mg/dl tras 17 días de tratamiento). El tacrolimus se redujo a 0,5 mg cada dos días, y se produjo una recuperación de los niveles plasmáticos deseados. 15. Al comparar los niveles plasmáticos de dos pacientes en tratamiento con tacrolimus, uno de los cuales recibía además voriconazol (200 mg/12 horas), se pudo comprobar que el paciente tratado con el antifúngico presentaba Cp de tacrolimus 10 veces mayor. 16. Se informa del caso de un paciente trasplantado de hígado, tratado con tacrolimus y voriconazol, que experimentó múltiples reacciones adversas asociadas a una Cp de tacrolimus elevada. La dosis de tacrolimus tuvo que reducirse desde 3 mg/día hasta valores de 0,15 mg/día.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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