Plavix 300 Mg Comprimidos Recubiertos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Plavix 75 mg comprimidos recubiertos con película.


2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de clopidogrel (como hidrogenosulfato).

Excipientes con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto contiene 3 mg de lactosa y 3,3 mg de aceite de ricino hidrogenado.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA
FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

De color rosa, redondo, biconvexo, con el número «75» grabado en una de las caras y el número «1171»
en la otra cara.


4. DATOS
CLÍNICOS

4.1 Indicaciones
terapéuticas

Prevención de acontecimientos aterotrombóticos
Clopidogrel está indicado en:

?
Pacientes adultos que han sufrido recientemente un infarto agudo de miocardio (desde pocos días
antes hasta un máximo de 35 días), un infarto cerebral (desde 7 días antes hasta un máximo de 6
meses después) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida.

?
Pacientes adultos que presentan un síndrome coronario agudo:
– Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo de
miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se le ha colocado un stent después de una
intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS).
– Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son candidatos a
terapia trombolítica, en combinación con AAS.

Prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos en fibrilación auricular
En pacientes adultos con fibrilación auricular que tienen al menos un factor de riesgo para
acontecimientos vasculares, que no son elegibles para el tratamiento con antagonistas de la Vitamina K
(AVK) y que tienen un índice de hemorragia bajo, clopidogrel en combinación con AAS está indicado
para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluyendo accidente
cerebrovascular.

Para mayor información ver sección 5.1.

4.2
Posología y forma de administración

Posología
2
? Adultos y pacientes de edad avanzada

Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg.

En pacientes con síndrome coronario agudo:
–
Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de
miocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de
carga de 300 mg y posteriormente se debe continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (en
combinación con entre 75 y 325 mg diarios de ácido acetilsalicílico (AAS)). Debido a que dosis
superiores de AAS se asocian con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosis
de AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no se ha establecido
formalmente. Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un
beneficio máximo a los 3 meses (ver sección 5.1).

–
Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: clopidogrel se debe administrar
como dosis única de 75 mg, una vez al día, comenzando con una dosis de carga de 300 mg y en
combinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años el tratamiento
con clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamiento combinado se debe
iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debe continuarse durante al
menos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la administración de
clopidogrel en combinación con AAS durante más de cuatro semanas (ver sección 5.1)

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel se debe administrar como una dosis única diaria de 75
mg. En combinación con el clopidogrel hay que iniciar y mantener tratamiento con AAS (75-100 mg
diarios) (ver sección 5.1).

Si se olvida una dosis:
–
Dentro de las 12 horas siguientes al momento programado habitualmente para la toma: los
pacientes deberían tomar la dosis inmediatamente y tomar la dosis siguiente en el momento que
esté normalmente programado.
–
Después de 12 horas: los pacientes deberían tomar la siguiente dosis en el momento
programado y no deberían doblar la dosis.


?
Población pediátrica
Clopidogrel no debe utilizarse en niños por motivos de eficacia (ver sección 5.1).

?
Insuficiencia renal
La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección 4.4).

?
Insuficiencia hepática
La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentar
diátesis hemorrágica es limitada (ver sección 4.4)

Forma de administración
Por vía oral.
Puede administrarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

?
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 2 o en la
sección 6.1.

3
?
Insuficiencia hepática grave.

?
Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hemorragia y trastornos hematológicos
Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el
tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar rápidamente la
necesidad de realizar un hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver sección 4.8). Al
igual que ocurre con otros medicamentos antiagregantes, clopidogrel se debe administrar con precaución
en pacientes que presenten un riesgo incrementado de hemorragia debido a traumatismo, por cirugía o
bien derivado de otras patologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con
AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o fármacos anti-inflamatorios no esteroideos
(AINE), incluidos los inhibidores de la COX-2 o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS). Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de
hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o
tras cirugía cardíaca invasiva o cirugía. No se recomienda la administración de clopidogrel junto con
anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.5).

Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se desea un
efecto antiagregante, la administración de clopidogrel se debe suspender 7 días antes de la intervención.
Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los
pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel. Clopidogrel
prolonga el tiempo de hemorragia y se debe administrar con precaución en pacientes que presenten
lesiones propensas a sangrar (especialmente las gastrointestinales e intraoculares).

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas cuando
estén en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), y que deben informar a su médico
de cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración).

Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT)
Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) tras la
administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracteriza por
trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción
renal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato
incluida la necesidad de plasmaféresis.

Hemofilia adquirida
Se han notificado casos de hemofilia adquirida después de la administración de clopidogrel. Debe tenerse
en consideración la hemofilia adquirida, en los casos aislados y confirmados de Tiempo de
Tromboplastina Parcial activado (aPTT) con o sin hemorragia. Los pacientes con diagnóstico confirmado
de hemofilia adquirida deben ser controlados y tratados por especialistas y el tratamiento con clopidogrel
debe interrumpirse.

Infarto cerebral isquémico reciente
Debido a la falta de datos, no se puede recomendar la administración de clopidogrel durante los 7 días
posteriores a sufrir un infarto cerebral isquémico agudo.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: En pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2C19, clopidogrel a las dosis
recomendadas es metabolizado en menor cantidad a metabolito activo de clopidogrel y tiene un menor
efecto sobre la función plaquetaria. Existen pruebas para identificar el genotipo CYP2C19 del paciente.
4

Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería
esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima, den lugar a una reducción
de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta.
Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de inhibidores fuertes o moderados del
CYP2C19 (ver sección 4.5 para la lista de inhibidores del CYP2C19, ver también sección 5.2).

Reacciones cruzadas entre tienopiridinas:
Se debe evaluar si los pacientes tienen antecedentes de hipersensibilidad a tienopiridinas (como
clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) debido a que se ha notificado reactividad cruzada entre tienopiridinas
(ver sección 4.8). Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas de moderadas a graves, como
rash, angioedema y reacciones cruzadas hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los
pacientes que hayan tenido anteriormente una reacción alérgica y/o hematológica a una tienopiridina
pueden tener mayor riesgo de desarrollar la misma u otra reacción a otra tienopiridina. Se aconseja la
monitorización de los signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.

Insuficiencia renal
La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto
clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática
La experiencia también es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir
diátesis hemorrágicas. Por tanto, clopidogrel se debe administrar con precaución a estos pacientes (ver
sección 4.2).

Excipientes
Plavix contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de
Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa
no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene aceite de ricino hidrogenado que puede producir molestias de estómago y
diarrea.

4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Anticoagulantes orales:no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y
anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.4).
Aunque la administración de clopidogrel 75 mg/día no modificó la farmacocinética de la S-warfarina o la
Relación Normalizada Internacional (INR) en pacientes que estaban recibiendo un tratamiento a largo
plazo con warfarina, la coadministración de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de hemorragia
debido a efectos independientes sobre la hemostasia.

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa:clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes a los
que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (ver sección 4.4).

Ácido acetilsalicílico (AAS):AAS no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregación
plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria
inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día
durante un día no incrementó significativamente la prolongación del tiempo de sangría inducido por la
administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre
clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la
administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).
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No obstante, clopidogrel y AAS se han administrado de forma concomitante durante un período de hasta
1 año (ver sección. 5.1).

Heparina

en un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no requirió
la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración
conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por
clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina,
que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambos
medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

Trombolíticos:la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos
fibrino o no fibrino específicos y heparinas se estudió en pacientes que habían sufrido un infarto agudo de
miocardio. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando se
administraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con AAS (ver sección 4.8).

Aine

en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel
y naproxeno produjo un aumento de presencia de sangre oculta en heces. Sin embargo, debido a la falta de
estudios sobre interacciones con otros AINE, en la actualidad no está claro, si se produce un aumento del
riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE. Por consiguiente, la administración de
clopidogrel y AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2, debe realizarse con precaución (ver sección
4.4).

Isrs

como los ISRS afectan a la activación plaquetaria e incrementan el riesgo de hemorragia, la
administración concomitante de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución.

Otros tratamientos concomitantes

Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería
esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima den lugar a una reducción
de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta.
Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de inhibidores, fuertes o moderados, del
CYP2C19 (ver secciones 4.4 y 5.2).

Entre los medicamentos que inhiben el CYP2C19 se incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina,
fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacino, cimetidina, carbamazepina,
oxcarbazepina y cloranfenicol.

Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP):
La administración de omeprazol 80 mg una vez al día, bien al mismo tiempo que clopidogrel, o bien con
un intervalo de 12 horas entre las administraciones de los dos medicamentos, disminuyó la exposición del
metabolito activo un 45% (dosis de carga) y un 40% (dosis de mantenimiento). El descenso se asoció con
una reducción de la inhibición de la agregación plaquetaria de un 39% (dosis de carga) y un 21% (dosis de
mantenimiento). Es de esperar que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.


En estudios clínicos y observacionales, se han notificado datos inconsistentes sobre las implicaciones
clínicas de esta interacción farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD) en términos de acontecimientos
cardiovasculares mayores. Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de omeprazol o
esomeprazol (ver sección 4.4).

Se han observado reducciones menos pronunciadas de la exposición al metabolito con pantoprazol o
lansoprazol.

6
Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo se redujeron un 20% (dosis de carga) y un 14 %
(dosis de mantenimiento) durante el tratamiento concomitante con pantoprazol 80 mg una vez al día. Esto,
fue asociado con una reducción de la inhibición de la media de la agregación plaquetaria de un 15% y
11%, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel puede administrarse con pantoprazol.

No existe evidencia de que otros medicamentos que disminuyen los ácidos del estómago como los
bloqueantes H2 (excepto cimetidina que es un inhibidor del CYP2 C19) o los antiácidos, interfieran con la
actividad antiagregante de clopidogrel.

Otros medicamentos:
Se han realizado diversos estudios clínicos en los que se administró clopidogrel junto con otros
medicamentos para investigar el potencial de interacción farmacocinético y farmacodinámico. No se
observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas al administrar de forma conjunta
clopidogrel y atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se
vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital, o estrógenos.

Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética de
digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.

Los datos obtenidos del ensayo CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida, que son metabolizadas por
el CYP2C9, pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura.

Aparte de la información sobre las interacciones medicamentosas específicas anteriormente descritas, no
se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente
administrados a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en
ensayos clínicos con clopidogrel recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos
diuréticos, betabloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, fármacos que reducen el colesterol,
vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas del
GPIIb/IIIa, sin que exista evidencia de interacciones adversas clínicamente relevantes.

4.6
Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre exposición a clopidogrel durante el embarazo, como
medida preventiva es preferible no administrar clopidogrel durante el embarazo.

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo
embriofetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Lactancia
Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han
mostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna. Como medida de precaución, se debe interrumpir
la lactancia durante el tratamiento con Plavix.

Fertilidad
Los estudios en animales no han mostrado que clopidogrel altere la fertilidad.


4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones
adversas
7

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 44.000 pacientes que han participado en los
ensayos clínicos; de ellos más de 12.000 pacientes fueron tratados durante un año o más. En general,
clopidogrel 75 mg/día fue comparable con AAS 325 mg/día en el ensayo CAPRIE, independientemente de
la edad, sexo y raza. Las reacciones adversas clínicamente relevantes observadas en los ensayos CAPRIE,
CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A se exponen a continuación. Además de la experiencia
obtenida de los ensayos clínicos, se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente notificada en ambos estudios clínicos así como
durante la experiencia post-comercialización, en la que se notificó principalmente durante el primer mes
de tratamiento.

En el ensayo CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o con AAS, la incidencia general de
cualquier tipo de hemorragia fue de un 9,3%. La incidencia de casos graves fue de similar para clopidogrel
y AAS.

En el ensayo CURE, no se observó un mayor número de hemorragias graves con clopidogrel más AAS en
los 7 días posteriores a una cirugía de bypass aorto-coronario, en pacientes que interrumpieron el
tratamiento más de 5 días antes de la cirugía . En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante
los 5 días previos al bypass aorto-coronario, el porcentaje de esta reacción adversa fue del 9,6% para
clopidogrel más AAS, y del 6,3% para placebo más AAS.

En el ensayo CLARITY, se produjo un aumento general de hemorragias en el grupo de clopidogrel más
AAS vs. grupo placebo más AAS. La incidencia de hemorragias graves fue similar entre los grupos. Esta
situación también se cumplió en los distintos subgrupos de pacientes definidos por sus características
basales, y el tipo de tratamiento fibrinolítico o con heparina.

En el ensayo COMMIT, el índice general de hemorragias graves no cerebrales o hemorragias cerebrales
fue bajo y similar en ambos grupos.

En el ensayo ACTIVE-A, el índice de hemorragias graves fue superior en el grupo de clopidogrel mas
AAS que el grupo de placebo mas AAS (6,7% frente a 4,3%). Las hemorragias graves tuvieron un origen
mayoritariamente extracraneal en ambos grupos (5,3% en el grupo de clopidogrel mas AAS; 3,5% en el
grupo de placebo mas AAS), principalmente del tracto gastrointestinal (3,5% vs.1,8%). Hubo un exceso
de hemorragias intracraneales en el grupo de tratamiento de clopidogrel mas AAS comparado con el grupo
de placebo mas AAS (1,4% frente a 0,8%, respectivamente). No hubo ninguna diferencia estadísticamente
significativa entre grupos, en los índices de hemorragia fatal (1,1% en el grupo de clopidogrel mas AAS y
0,7% en el grupo de placebo mas AAS) y de accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8% y 0,6%
respectivamente).

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos o
procedentes de notificaciones espontáneas. Su frecuencia se define utilizando los siguientes criterios:
frecuentes (? 1/100 a