Cognex

Laboratorio

Parke-Davis

Composición

Cada cápsula contiene: clorhidrato de tacrina 10, 20, 30 y 40mg, excipientes: lactosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio cs.

Propiedades

El clorhidrato de tacrina es un inhibidor reversible de la colinesterasa, conocido químicamente como 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina monoclorhidrato monohidrato. El clorhidrato de tacrina es un sólido blanco, muy soluble en agua destilada, ácido clorhídrico 0,1N buffer acetato (pH 4), buffer fosfato (pH 7 a 7,4), metanol, dimetilsulfóxido, etanol y propilenglicol. El compuesto es escasamente soluble en ácido linoleico y PEG 400. La tacrina es un inhibidor de la colinesterasa reversible, centralmente activo, en forma oral biodisponible y que se presume actúa elevando las concentraciones de acetilcolina en la corteza cerebral con lentificación de la degradación de la acetilcolina liberada por las neuronas colinérgicas aún intactas. Si este mecanismo de acción teórico es correcto, los efectos de la tacrina pueden disminuir con el avance del proceso de la enfermedad y la menor cantidad de neuronas colinérgicas que todavía permanecen funcionalmente intactas.No existe evidencia de que la tacrina altere el curso del proceso subyacente de la demencia. La tacrina es absorbida con rapidez luego de la administración oral y las concentraciones plasmáticas máximas ocurren entre una y dos horas. Los alimentos reducen la biodisponibilidad de la tacrina en aproximadamente 30 a 40%; sin embargo, este efecto se anula si la tacrina se administra por lo menos una hora antes de las comidas. Se une a las proteínas plasmáticas en un 55%. Es metalizada en extenso por el sistema del citocromo P-450 a múltiples metabolitos no identificados en su totalidad. Las concentraciones plasmáticas promedio de tacrina son aproximadamente 50% más altas en mujeres que en hombres. La vida media de eliminación es de dos a cuatro horas promedio.

Indicaciones

El clorhidrato de tacrina está indicado exclusivamente para el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer leve a moderada.

Cómo tomar

Las recomendaciones para la titulación de las dosis están basadas en la experiencia de los estudios clínicos. La frecuencia de la graduación de la dosis puede disminuirse si un paciente es intolerante al esquema de titulación recomendado más adelante. Sin embargo, no es aconsejable acelerar el plan de aumento de la dosis. Aumentos no supervisados de las dosis de tacrina pueden traer serias consecuencias. Por lo tanto, los cambios en las dosis no deben llevarse a cabo en ausencia de instrucción directa de un médico. Luego del comienzo del tratamiento, o cualquier aumento de la dosis, los pacientes deben observarse cuidadosamente con respecto a la aparición de efectos adversos. La tacrina debe tomarse entre las comidas siempre que sea posible; sin embargo, ante el mínimo trastorno gastrointestinal debe tomarse con las comidas para mejorar la tolerabilidad. Si se administra tacrina con las comidas puede esperarse una reducción de los niveles plasmáticos de droga en aproximadamente 30% a 40% Iniciación del tratamiento: la dosis inicial de tacrina, clorhidrato de tacrina, es de 40mg/día (10mg 4 veces por día). Esta dosis debe mantenerse por un mínimo de seis semanas con monitoreo semanal de los niveles de transaminasa. Es importante que la dosis no sea aumentada durante este período debido al potencial de las transaminasas para elevarse en forma tardía. Titulación de la dosis: luego de seis semanas de tratamiento con 40mg/día, la dosis de tacrina debe ser elevada a 80mg/día (20mg cuatro veces por día) siempre que no haya elevaciones significativas de las transaminasas y el paciente tolere el tratamiento. Los pacientes deben ser titulados en dosis altas (120 y 160mg/día, en dosis divididas en un esquema de 4 veces por día) con intervalos de seis semanas sobre la base de la tolerancia. Ajuste de la dosis: los niveles de transaminasas séricas (especialmente ALT/SGPT) deben monitorearse semanalmente por lo menos las primeras 18 semanas de iniciado el tratamiento con tacrina, luego de lo cual la frecuencia del monitoreo puede disminuir a cada tres meses.El monitoreo semanal debe reanudarse al menos con un intervalo adicional de seis semanas en cada ocasión en que la dosis de tacrina sea aumentada. El monitoreo semanal continuo (más allá de las 18 semanas) puede indicarse en pacientes con elevaciones modestas (más del doble del límite superior a lo normal). El ciclo de monitoreo completo y la secuencia de titulación de la dosis debe repetirse en caso de que un paciente suspenda el tratamiento con tacrina por más de cuatro semanas.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la droga. Antecedentes de hepatopatía aguda o crónica. Pacientes que hubieran desarrollado elevación de las transaminasas o ictericia en exposiciones previas a la tacrina. Síndrome del nódulo sinusal. Insuficiencia renal. Antecedentes de úlcera gastroduodenal.

Efectos colaterales

Posible base metabólica para interacciones: la tacrina es eliminada principalmente por metabolismo hepático a través de las enzimas metabolizadoras de la droga del citocromo P-450. Las interacciones con drogas pueden ocurrir cuando la tacrina es administrada concomitantemente con agentes como la teofilina, que son ampliamente metabolizados por el citocromo P-450 IA2. Teofilina: la coadministración de tacrina con teofilina aumentó la vida media de eliminación y las concentraciones plasmáticas de teofilina en aproximadamente el doble. Por lo tanto, se recomienda monitorear las concentraciones plasmáticas de teofilina y reducir la dosis en pacientes que reciban tacrina y teofilina en forma simultánea. El efecto de la teofilina sobre la farmacocinética de la tacrina no ha sido evaluado. Anticolinérgicos: debido a su mecanismo de acción, la tacrina tiene suficiente potencial para interferir con la actividad de medicaciones anticolinérgicas.Inhibidores de la colinesterasa y colinomiméticos: se supone la aparición de un efecto sinérgico cuando la tacrina es administrada simultáneamente con succinilcolina (ver Advertencias), inhibidores de la colinesterasa o agonistas colinérgicos como el betanecol. Otras interacciones: la frecuencia y la extensión de la absorción de tacrina no fueron influenciadas por la coadministración de antiácidos que contienen magnesio y aluminio. La tacrina no tuvo un efecto relevante sobre la farmacocinética de la digoxina o el diazepam o la actividad anticoagulante de la warfarina.

Sobredosificación

Como en cualquier caso de sobredosis, deben utilizarse medidas generales de sostén. La sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede causar una crisis colinérgica caracterizada por náuseas y vómitos severos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular es una posibilidad y puede causar la muerte si se involucran los músculos respiratorios. Los anticolinérgicos terciarios, como la atropina, pueden utilizarse como un antídoto para la sobredosis de tacrina. Se recomienda el sulfato de atropina intravenoso titulado: dosis inicial de 1 a 2mg IV, con dosis siguientes basadas en la respuesta clínica. Se han informado aumentos atípicos en la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca con otros colinomiméticos cuando se coadministran con anticolinérgicos cuaternarios, como el glucopirrolato. No se sabe si la tacrina o sus metabolitos pueden eliminarse mediante diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración).La dosis mortal promedio estimada de tacrina luego de una dosis oral única en ratas es de 40mg/kg, o aproximadamente doce veces la dosis humana máxima recomendada de 160mg/día. Los signos de estimulación colinérgica relacionados con la dosis se observaron en animales e incluyeron vómitos, diarrea, sudoración, lacrimación, ataxia, convulsiones, temblor y movimientos estereotipados de cabeza y cuerpo.

Presentación

Env. con 120 cápsulas de 10, 20, 30 y 40mg.

Reacciones adversas

Efectos adversos comunes que llevan a la suspensión del tratamiento: en estudios clínicos, aproximadamente 17 al 55% de los 2.706 pacientes que recibieron tacrina y 5% de los 1.886 pacientes que recibieron placebo suspendieron el tratamiento de manera permanente debido a efectos adversos. Debe notarse que alguno de los pacientes tratados con placebo fueron expuestos a tacrina antes de recibir el placebo debido a la variedad de los diseños de estudio utilizados, incluyendo estudios cruzados. Las elevaciones de las transaminasas fueron la razón más común para los abandonos durante el tratamiento con tacrina. Los protocolos del estudio clínico controlado requerían que cualquier paciente con elevación de ALT/SGPT >3 x LNS fuera retirado del estudio debido a que podría haber hepatotoxicidad potencial. Aparte de los abandonos debidos a las elevaciones de las transaminasas, 244 pacientes (9%) suspendieron por otros efectos adversos mientras recibían tacrina [entre ellos, náuseas y vómitos (1,5%), agitación (0,9%), rash (0,7%), anorexia (0,7%) y confusión (0,5%)].Estos efectos adversos también llevaron al abandono de los pacientes tratados con placebo, aunque en frecuencias menores (0,1% a 0,2%). Efectos adversos clínicos más frecuentes observados en asociación con el uso de tacrina: los efectos identificados aquí son aquellos que ocurrieron en una incidencia absoluta de al menos 5% de pacientes tratados con tacrina y una frecuencia de por lo menos dos veces más alta en pacientes tratados con tacrina que con placebo. Efectos adversos producidos por tacrina con una incidencia absoluta de al menos 5%: transaminasas elevadas, náuseas y vómitos, diarrea, dispepsia, mialgia, anorexia, ataxia. De estos efectos, las náuseas y vómitos, diarreas, dispepsia y anorexia parecieron ser dosis-dependientes. Efectos adversos informados en estudios clínicos: los efectos citados en las tablas que figuran más adelante reflejan la experiencia obtenida bajo condiciones estrechamente monitoreadas de estudios clínicos con una población de pacientes altamente seleccionada.En la práctica clínica actual o en otros estudios clínicos, estas estimaciones de frecuencia no pueden aplicarse, ya que las condiciones de uso, la conducta presentada y las clases de pacientes tratados pueden diferir. Efectos adversos ocurridos en por lo menos el 2% de los pacientes que recibieron tacrina utilizando el régimen recomendado por el comienzo de la dosis y titulación en estudios clínicos controlados. [Número (%) de pacientes]. CUADRO Otros efectos adversos observados durante los estudios clínicos: la tacrina ha sido administrada a 2.706 individuos durante estudios clínicos. Un total de 1.471 pacientes fueron tratados por lo menos durante tres meses, 1.137 por seis meses y 773 por un año. Cualquier reacción adversa que se produjo en estos estudios fue registrada por los investigadores clínicos como efecto adverso utilizando terminología de su propia elección.Para proveer una estimación significativa de la proporción de individuos que tuvieron similares tipos de efectos, ellos se agruparon en un número más pequeño de categorías estandarizadas utilizando un diccionario COSTART modificado. Estas categorías se utilizan en la lista que figura más adelante. Las frecuencias representan la proporción de los 2.706 individuos expuestos a tacrina que experimentaron el efecto mientras recibían el producto. Todos los efectos adversos están incluidos, excepto aquellos recién enumerados en la tabla previa y los términos COSTART demasiados generales para ser informativos. Los efectos están más clasificados por sistemas corporales y enumerados utilizando las siguientes definiciones: frecuentes, cuando ocurren en 1/100 pacientes; infrecuentes, cuando ocurren en 1/100 a 1/1.000 pacientes, y raros, los que ocurren en menos de 1/1.000 pacientes. Estos efectos adversos no están necesariamente relacionados con el tratamiento con tacrina. Sólo están incluidos los efectos adversos raros considerados potencialmente importantes.Cuerpo como totalidad: frecuentes: escalofríos, fiebre, malestar, edema periférico. Infrecuentes: edema facial, deshidratación, aumento de peso, caquexia, edema (generalizado), lipoma. Raros: golpe de calor, sepsis, crisis colinérgica, muerte. Sistema cardiovascular: frecuentes: hipotensión, hipertensión. Infrecuentes: insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angor pectoris, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, flebitis, insuficiencia venosa, aneurisma aórtico abdominal, fibrilación o aleteo auricular, palpitación, taquicardia, bradicardia, embolia pulmonar, migraña, hipercolesterolemia. Raros: paro cardíaco, contracciones auriculares prematuras, bloqueo A-V, bloqueo de rama. Sistema digestivo: infrecuentes, glositis, gingivitis, sequedad de boca o garganta, estomatitis, aumento de la salivación, disfagia, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, hemorragia Gl, úlcera gástrica, hernia hiatal, hemorroides, sangre en las heces, diverticulitis, bolo fecal, incontinencia fecal, hemorragia (recto), colelitiasis, colecistitis, aumento del apetito. Raros: úlcera duodenal, obstrucción intestinal. Sistema endocrino: infrecuentes: diabetes.Raros: hipertiroidismo, hipotiroidismo. Sanguíneo y linfático: infrecuentes: anemia, linfadenopatía. Raros: leucopenia, trombocitopenia, hemólisis, pancitopenia. Musculoesquelético: frecuentes: fractura, artralgia, artritis, hipertonía. Infrecuentes: osteoporosis, tendinitis, bursitis, gota. Raros: miopatía. Sistema nervioso: frecuentes: convulsiones, vértigo, síncope, hiperquinesia, parestesia. Infrecuentes: sueños anormales, disartria, afasia, amnesia, inestabilidad, espasmos, hipoestesia, delirio, parálisis, bradiquinesia, trastornos del movimiento, rigidez en rueda dentada, paresia, neuritis, hemiplejía, enfermedad de Parkinson, neuropatía, síndrome extrapiramidal, ausencia/disminución de los reflejos. Raros: disquinesia tardía, disestesia, distonía, encefalitis, coma, apraxia, crisis oculógira, acatisia, disquinesia facial oral, parálisis de Bell. Función psicobiológica: frecuentes: nerviosismo. Infrecuentes: apatía, libido aumentada, paranoia, neurosis. Raros: suicidio, psicosis, histeria. Sistema respiratorio: frecuentes: faringitis, sinusitis, bronquitis, neumonía, disnea.Infrecuentes: epistaxis, congestión torácica, asma, hiperventilación, infección respiratoria inferior. Raros: hemoptisis, edema pulmonar, cáncer de pulmón, epiglotitis aguda. Piel y apéndices: frecuentes: aumento de la sudoración. Infrecuentes: acné, alopecia, dermatitis, eccema, piel seca, herpes zoster, psoriasis, celulitis, quiste, forunculosis, herpes simple, hiperqueratosis, carcinoma de célula basal, cáncer de piel. Raros: descamación, seborrea, carcinoma de célula pavimentosa, úlcera (piel), necrosis de piel, melanoma. Sistema urogenital: infrecuentes: hematuria, cálculos renales, infección renal, glucosuria, disuria, poliuria, nocturia, piuria, cistitis, retención urinaria, urgencia, hemorragia vaginal, prurito (genital), dolor de mamas, impotencia, cáncer de próstata. Raros: tumor de vejiga, tumor renal, insuficiencia renal, obstrucción urinaria, cáncer de mama, epididimitis, carcinoma (ovario). Sentidos especiales: frecuentes: conjuntivitis. Infrecuentes: cataratas, sequedad de ojos, dolor ocular, defecto del campo visual, diplopía, ambliopía, glaucoma, orzuelo, sordera, dolor de oído, tinnitus, infección del oído interno, otitis media, gusto inusual.Raros: pérdida de la visión, ptosis, blefaritis, laberintitis, trastornos del oído interno.

Advertencias

Daño hepático: el clorhidrato de tacrina no debe prescribirse en pacientes con evidencia actual o antecedentes de alteración de la función hepática indicada por anormalidades significativas en los niveles de transaminasas séricas, bilirrubina y gammaglutamil-transpeptidasa. El uso de tacrina en pacientes sin historia anterior de enfermedad hepática está asociado con elevaciones de la aminotransferasa sérica, algunos a niveles considerados ordinariamente como indicadores de daño hepático importante. Signos bioquímicos de daño hepático: la experiencia en 2.446 pacientes que participaron en estudios clínicos indica que aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con tacrina pueden tener por lo menos un nivel de transaminasas por encima de los límites normales; 25% puede desarrollar elevaciones >3 veces los valores normales y cerca del 7% pueden desarrollar elevaciones >10. Los niveles séricos de transaminasas deben monitorearse semanalmente al menos las primeras 18 semanas de iniciado el tratamiento con tacrina, pasadas las cuales puede disminuirse a tres meses.El monitoreo semanal debe reanudarse por un mínimo de seis semanas en cada ocasión en que la dosis de tacrina sea aumentada. El monitoreo semanal continuo, después de las 18 semanas, debe indicarse en pacientes con elevaciones leves de transaminasas. En caso de suspenderse el tratamiento con tacrina, por más de cuatro semanas debe repetirse un monitoreo completo. La experiencia proveniente de un estudio clínico de 30 semanas provee una estimación representativa de la frecuencia de elevaciones de las transaminasas en los pacientes que reciben tacrina de acuerdo con las condiciones de uso recomendado. Un régimen de dosis que emplea una graduación más rápida de la dosis diaria de tacrina, o monitoreos menos frecuentes de la bioquímica hepática, pueden asociarse con signos clínicos más severos. CUADRO En estudios clínicos donde las transaminasas se monitorearon cada semana, el tiempo promedio de comienzo de la primera elevación de las transaminasas fue de unas seis semanas, con valores máximos producidos una semana más tarde, aun en instancias donde el tratamiento con tacrina fue interrumpido.Bajo las condiciones de titulación de las dosis lenta forzada (aumento de 40mg cada seis semanas) el 95% de las elevaciones de las transaminasas >3 x LNS ocurrieron dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento y el 99% de las elevaciones 10 veces mayores ocurrieron en la 12a semana y con no más de 80mg; nótese, sin embargo, que para la mayoría de los pacientes las enzimas fueron monitoreadas semanalmente y la tacrina fue interrumpida cuando las enzimas hepáticas excedieron 3 x LNS. Con el monitoreo menos frecuente y un criterio de interrupción menos estricto que los recomendados, es posible que las elevaciones marcadas pudieran ser aun mayores. Los pacientes que presentan elevación de transaminasas entre 2 y 3 veces respecto de los valores normales deben monitorearse estrictamente; los pacientes que muestren elevación de transaminasas mayor de 3 veces con respecto a sus valores normales deben suspender el tratamiento con tacrina y no ser reexpuestos.Las marcadas diferencias de susceptibilidad en los pacientes muestra que la tacrina puede producir hepatotoxicidad grave (peligro de vida). Hasta tanto los pacientes altamente susceptibles puedan ser identificados, el riesgo de hepatotoxicidad severa debe ser sopesado en cada paciente frente a un potencial beneficio terapéutico. El mecanismo de producción de hepatotoxicidad continúa siendo poco claro pero podría considerarse que tiene un componente inmune. La incidencia de elevación de las transaminasas es más alta entre las mujeres. No existen predictores conocidos del riesgo de daño hepatocelular. Biopsia hepática: los resultados de biopsias hepáticas en siete pacientes que recibieron tacrina revelaron necrosis hepatocelular en seis pacientes y cambios granulomatosos en el séptimo. Anestesia: la tacrina es un inhibidor de la colinesterasa, es probable que exagere la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia. Acciones cardiovasculares: debido a su acción colinomimética, la tacrina puede tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardíaca (p.ej.: bradicardia).Esta acción puede ser en particular importante en pacientes con síndrome del nódulo sinusal. Disfunción y enfermedades gastrointestinales: la tacrina es un inhibidor de la colinesterasa y puede esperarse que eleve la secreción ácida gástrica debido al aumento de la actividad colinérgica. Por lo tanto, los pacientes con riesgo aumentado de desarrollar úlceras úp.ej. aquellos con antecedentes de úlcera o que reciben drogas antiinflamatorias no esteroides (AINE)ú deben ser estrechamente monitoreados por síntomas de hemorragia gastrointestinal activa u oculta. Como consecuencia predecible de sus propiedades farmacológicas, la tacrina también puede causar náuseas, vómitos y heces blandas con las dosis recomendadas. Genitourinarias: los colinomiméticos pueden causar obstrucción del flujo vesical. Condiciones neurológicas: se cree que los colinomiméticos son potenciales causantes de convulsiones generalizadas; la actividad convulsiva puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer.Empeoramiento súbito del grado de deterioro cognoscitivo: el empeoramiento de la función cognoscitiva ha sido informado luego de la suspensión abrupta de tacrina o después de una reducción amplia en la dosis diaria total (80mg/día o más). Condiciones pulmonares: debido a su acción colinomimética, la tacrina debe prescribirse con cuidado a pacientes con antecedentes de asma. Hematología: un recuento de neutrófilos absolutos (RNA) menor a los 500/microlitro ocurrió en cuatro pacientes que recibieron tacrina durante el curso de los estudios clínicos.

TroquelNombre.ComercialVar.Pres.FormaPrecio publicoCob. IomaCob. Pami

3820281	COGNEX	10 MG.	120	CAP	123.04	0.00	36.91
3820361	COGNEX	20 MG.	120	CAP	123.04	0.00	36.91
3820441	COGNEX	30 MG.	120	CAP	123.04	0.00	36.91
3820521	COGNEX	40 MG.	120	CAP	123.04	0.00	36.91

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