Composición:
Cada comprimido recubierto contiene: Clopidogrel 75 mg (como bisulfato de Clopidogrel). Excipientes: Celulosa
Microcristalina; Manitol (Pearlitol SD 200); Croscarmelosa Sódica; Aceite de Ricino Hidrogenado (Polvo); Macrogol,
Hipromelosa, Agua Purificada, Colores: Óxido de Hierro de Color Rojo y Dióxido de Titanio.
Descripción:
Forma farmacéutica:
Comprimido rosa recubierto redondo biconvexo.
Contraindicaciones:
Clopidogrel está contraindicado en: Hipersensibilidad a la substancia activa o a cualquiera de los excipientes.
Insuficiencia hepática grave:
Sangrado patológico activo tal como úlcera péptica o hemorragia intracraneal.
Acción Terapéutica:
Grupo farmacoterapéutico:
Inhibidores de la agregación de plaquetas excluyendo heparina. Código ATC: B01AC04.
Propiedades:
Farmacodinámica:
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: Clopidogrel es un profármaco, uno de cuyos metabolitos es un inhibidor
de la agregación de plaquetas. Clopidogrel debe ser metabolizado por las enzimas CYP450 para producir el
metabolito activo que inhibe la agregación de plaquetas. El metabolito activo de clopidogrel selectivamente inhibe
el enlace de difosfato de adenosina (ADP) a su receptor de plaquetas P2Y12 y la subsecuente activación mediada por
ADP del complejo de glucoproteína GPIIb/IIIa, de este modo inhibiendo la agregación de plaquetas. Debido al enlace
irreversible, las plaquetas expuestas son afectadas por el resto de su vida útil (aproximadamente 7-10 días) y la
recuperación de la función de las plaquetas normales ocurre a una velocidad consistente con el recambio de
plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por agonistas diferentes a ADP es también inhibida por el bloqueo de
la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado. Debido a que el metabolito activo se genera por
la acción de las enzimas CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o sujetas a la inhibición por otros
medicamentos, no todos los pacientes tendrán una inhibición plaquetaria adecuada. Dosis repetidas de 75 mg por día
produjeron inhibición substancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; esto se
incrementa progresivamente y alcanza el estado de equilibrio entre el día 3 y el día 7. En el estado de
equilibrio, el nivel de inhibición promedio observado con una dosis de 75 mg por día estuvo entre 40% y 60%. La
agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia retornaron gradualmente a sus valores iniciales, generalmente
dentro de los 5 días después de que el tratamiento se descontinuó.
Farmacocinética:
Absorción: Después de dosis únicas y repetidas de 75 mg por día, clopidogrel es absorbido rápidamente. Las media de
las concentraciones plasmáticas máximas de clopidogrel sin metabolizar (aproximadamente 2.2-2.5 ng/ml después de
una sola dosis oral de 75 mg) ocurrieron aproximadamente 45 minutos después de la administración de la dosis. La
absorción es al menos del 50%, en base a la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel. Distribución:
Clopidogrel y el metabolito (inactivo) circulante principal se enlazan reversiblemente in vitro a las proteínas
del plasma humano (98% y 94% respectivamente). El enlace no es saturable in vitro sobre un amplio rango de
concentración. Metabolismo: Clopidogrel es metabolizado por el hígado en gran medida. In vitro e in vivo,
clopidogrel es metabolizado de acuerdo a 2 rutas principales: una mediada por esterasas, que por medio de
hidrólisis lleva a su derivado inactivo del ácido carboxílico (85% de los metabolitos circulantes), y uno mediado
por múltiples citocromos P450. Clopidogrel es primero metabolizado al metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. El
subsecuente metabolismo del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel resulta en la formación del metabolito activo,
un tiol derivado de clopidogrel. In vitro, esta ruta metabólica es mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6.
El metabolito activo tiol, el cual ha sido aislado in vitro, se enlaza rápida e irreversiblemente a los receptores
de plaquetas, inhibiendo así la agregación de plaquetas. Eliminación: Después de una dosis oral de clopidogrel
marcado con 14C en el hombre, aproximadamente el 50% se excretó en la orina y aproximadamente el 46% en las heces
en un intervalo de 120 horas después de la administración. Después de una sola dosis oral de 75 mg, clopidogrel
tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal
fue de 8 horas después de la administración única y repetida.
Farmacogenética:
CYP2C19 está implicado en la formación tanto del metabolito activo y el metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La
farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, conforme son medidos por los
ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, difieren según el genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde al
metabolismo funcional completo en tanto que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 no son funcionales. Los alelos
CYP2C19*2 y CYP2C19*3 aportan la mayoría de los alelos con función reducida en las personas de raza blanca (85%) y
asiáticos (99%) que son metabolizadores deficientes. Otros alelos asociados con la ausencia o reducción del
metabolismo son menos frecuentes e incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7, y *8. Un paciente en categoría metabolizadora
deficiente poseerá 2 alelos con pérdida de función, como se define anteriormente. Las frecuencias publicadas para
los genotipos CYP2C19 de metabolizadores deficientes son de aproximadamente 2% en las personas de raza blanca, 4%
en los afroamericanos y 14% en las personas provenientes de China. Existen pruebas disponibles para determinar el
genotipo CYP2C19 de un paciente.
Poblaciones especiales de pacientes:
Ancianos: Las concentraciones plasmáticas del metabolito circulante principal son significativamente mayores en los
ancianos (>75 años) comparado con voluntarios sanos jóvenes, aunque estas concentraciones plasmáticas mayores no
estuvieron asociadas con diferencias en la agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia. No se requiere de un
ajuste de la dosis en pacientes ancianos. Insuficiencia renal: Después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel
por día en sujetos con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 5 a 15 ml/min), la inhibición de la
agregación plaquetaria inducida por ADP fue mas baja (25%) que la observada en sujetos sanos, no obstante, la
prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la vista en sujetos sanos recibiendo 75 mg de clopidogrel por
día. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes (ver Posología). Insuficiencia hepática:
Después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel por día por 10 días en pacientes con insuficiencia hepática
grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos.
Además la media de prolongación del tiempo de hemorragia fue también similar en los 2 grupos (ver Posología).
Raza: La prevalencia de alelos CYP2C19 que resultan en un metabolismo CYP2C19 intermedio o lento difiere de
acuerdo a la raza/etnicidad. Están disponibles en la literatura datos limitados, en poblaciones asiáticas, para
evaluar la implicancia clínica de la genotipificación de este CYP sobre la respuesta clínica.
Estudios clínicos:
No relevantes para este producto.
Información no clínica:
Durante los estudios no clínicos en ratas y babuinos, los efectos más frecuentemente observados fueron cambios
hepáticos. Estos ocurrieron en dosis representando al menos 25 veces la exposición vista en humanos que reciben la
dosis clínica de 75 mg/día y fueron una consecuencia de un efecto sobre las enzimas metabolizadoras hepáticas. No
se observó ningún efecto sobre las enzimas metabolizadoras hepáticas en humanos, recibiendo clopidogrel en la
dosis terapéutica. A dosis muy altas, se reportó una tolerabilidad gástrica pobre (gastritis, erosiones gástricas
y/o vómito) de clopidogrel en la rata y babuino. No hubo evidencia de efecto carcinogénico cuando se administró
clopidogrel por 78 semanas a ratones y 104 semanas a ratas, suministrado en dosis hasta de 77 mg/kg por día
(representando al menos 25 veces la exposición vista en humanos recibiendo la dosis clínica de 75 mg/día).
Clopidogrel ha sido probado en una gama de estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo, y no mostró actividad
genotóxica. Se encontró que clopidogrel no tiene efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra y no fue
teratogénico en ratas o conejos. Cuando se suministró a ratas lactantes, clopidogrel causó un ligero retraso en el
desarrollo de las crías. Los estudios farmacocinéticos específicos realizados con clopidogrel marcado radioactivo
han mostrado que el compuesto original o sus metabolitos son excretados en la leche. Consecuentemente, no se puede
excluir un efecto directo (ligera toxicidad), o un efecto indirecto (baja palatabilidad).
Posología:
Ruta de administración:
Para uso oral.
Adultos/ancianos:
IM reciente, accidente cerebrovascular reciente y trastorno vascular periférico establecido: Se recomienda una dosis
diaria de 75 mg con o sin alimentos. En pacientes que sufren síndrome coronario agudo: Para pacientes con síndrome
coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o
infarto de
miocardio sin onda Q), el tratamiento con clopidogrel deberá ser iniciado con una dosis de carga única de 300
mg y luego continuarse a 75 mg 1 vez al día (con ácido acetilsalicílico [ASA] 75 mg 325 mg diariamente). Dado que
dosis mayores de ASA estuvieron asociadas con un mayor riesgo de sangrado se recomienda que la dosis de ASA no
deberá ser mayor de 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido formalmente establecida. Los datos
clínicos sustentan el uso hasta 12 meses, y el beneficio máximo se vio a los 3 meses. Infarto agudo de miocardio
con elevación del segmento ST: se deberá suministrar clopidogrel como una sola dosis diaria de 75 mg iniciado con
una dosis de carga de 300 mg en combinación con ASA con o sin trombolíticos. Para pacientes mayores de 75 años se
deberá iniciar con clopidogrel sin una dosis de carga. La terapia combinada deberá ser iniciada tan pronto como
sea posible después de que los síntomas inicien y continuarse por lo menos 4 semanas. El beneficio de la
combinación de clopidogrel con ASA más allá de 4 semanas no ha sido estudiado en este contexto.
Consideraciones:
Si se olvida 1 dosis: En menos de 12 horas después de la hora regular programada: los pacientes deben tomar la dosis
inmediatamente y luego tomar la siguiente dosis a la hora programada regular. Durante más de 12 horas: los
pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora programada regular y no deben duplicar la dosis.
Niños:
Aún no se han establecido la seguridad y la eficacia de clopidogrel en niños y adolescentes.
Insuficiencia renal:
La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto se deberá usar clopidogrel
con cuidado en estos pacientes (ver la Sección de Farmacocinética).
Insuficiencia hepática:
La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con trastorno hepático severo que puedan presentar diátesis
hemorrágica (ver la Sección de Farmacocinética).
Farmacogenética:
El estado metabolizador deficiente del CYP2C19 se asocia con una respuesta disminuida al clopidogrel. El régimen de
dosis óptima para metabolizadores deficientes aún no se ha determinado (ver Sección Farmacocinética).
Efectos colaterales:
Datos de estudios clínicos:
Clopidogrel ha sido evaluado por seguridad en más de 44000 pacientes que han participado en estudios clínicos,
incluyendo más de 12000 pacientes tratados por 1 año o más. En general, 75 mg/día de clopidogrel fue bien tolerado
comparado con 325 mg/día de ASA en el estudio CAPRIE, independientemente de la edad, el género y la raza. Los
efectos adversos clínicamente relevantes observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT se discuten a
continuación. Las reacciones adversas han sido reportadas según la experiencia en los estudios clínicos y además
espontáneamente. El sangrado es la reacción más común tanto en estudios clínicos como en la experiencia
post-comercialización en donde fue reportada en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. En
CAPRIE, en pacientes tratados ya sea con clopidogrel o ASA, la incidencia global de cualquier sangrado fue de
9.3%. La incidencia de casos graves fue semejante para clopidogrel y ASA. En CURE, no hubo exceso de hemorragias
severas con clopidogrel+ASA dentro de los 7 días después de una derivación aortocoronaria, en pacientes que
suspendieron la terapia por más de 5 días previos a la cirugía. En los pacientes que permanecieron en terapia
dentro de los 5 días de la derivación aortocoronaria, la tasa de eventos fue de 9.6% para clopidogrel +ASA, y de
6.3% para placebo +ASA. En CLARITY, hubo un incremento global desangrado en el grupo de clopidogrel + ASA vs. el
grupo placebo + ASA. La incidencia de sangrado mayor fue similar entre los grupos. Esto fue consistente entre los
subgrupos de pacientes definidos por sus características iniciales, y el tipo de terapia fibrinolítica o con
heparina. En COMMIT, la tasa global de sangrado severo no cerebral o sangrado cerebral fue baja y similar en ambos
grupos. En el estudio ACTIVE-A, la tasa de sangrado grave fue mayor en el grupo de clopidogrel más ASA que en el
grupo de placebo más ASA (6.7% contra 4.3%). El sangrado grave fue en su mayoría de origen extracraneal en ambos
grupos (5.3% en el grupo de clopidogrel más ASA, 3.5% en el grupo de placebo más ASA), originado principalmente en
el tracto gastrointestinal (3.5% contra 1.8%). Hubo un exceso de sangrado intracraneal en el grupo de tratamiento
de clopidogrel más ASA comparado con el grupo de placebo más ASA (1.4% contra 0,8%, respectivamente). No hubo
diferencias estadísticamente significativas en las tasas de sangrado fatal (1.1% en el grupo de clopidogrel más
ASA y 0.7% en el grupo de placebo más ASA) y de accidente cerebrovascular hemorrágico (0.8% y 0.6%,
respectivamente) entre los grupos. Las reacciones adversas están clasificadas según frecuencia usando la siguiente
convención: Muy común ³ 1/10; Común ³ 1/100 a