Composición:
Cada comprimido recubierto contiene: 10 mg de Rivaroxabán. Excipientes: 26.43 mg de Lactosa por comprimido.
Descripción:
Comprimidos recubiertos redondos, biconvexos, de color rojo claro, de 6 mm de diámetro, para uso por vía oral. La cruz
de Bayer en una cara, y 10 y un triángulo en otra cara. Rivaroxabán es un enantiómero S puro. Es un polvo inodoro,
no higroscópico, de color blanco a amarillento. Nombre químico:
5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3 oxazolidin-5 il}metil)-2-tiofeno-carboxamida.
Fórmula empírica:
C19 H18 Cl N3 O5 S.
Peso molecular:
435.89 Ver Tabla
Contraindicaciones:
Xarelto está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al rivaroxabán o a cualquier excipiente del
comprimido (véase Datos farmacéuticos). Xarelto está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa,
clínicamente significativa (por ej.: hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal). Xarelto está
contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo
clínicamente relevante de hemorragia. No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso de Xarelto en
mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que el rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. Por lo
tanto, el uso de Xarelto está contraindicado durante el embarazo (véase Embarazo y lactancia y Datos preclínicos
sobre seguridad). No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso de Xarelto en las mujeres en lactación.
Los datos en animales indican que el rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, Xarelto está
contraindicado durante la lactancia (véase Embarazo y lactancia y Datos preclínicos sobre seguridad).
Acción Terapéutica:
Grupo farmacoterapéutico:
Agente antitrombótico. Código ATC: B01AX06.
Propiedades:
Propiedades farmacodinámicas:
Mecanismo de acción: El rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad
oral. La activación del factor X para convertirse en factor Xa (FXa) por medio de las vías intrínseca y extrínseca
desempeña una función fundamental en la cascada de la coagulación de la
sangre. El FXa
convierte directamente la protrombina en trombina por medio del complejo protrombinasa y, en última instancia,
esta reacción lleva a la formación de coágulos de fibrina y a la activación de plaquetas por la trombina. Una
molécula de FXa puede generar más de 1000 moléculas de trombina debido a la naturaleza de amplificación de la
cascada de coagulación. Además, la velocidad de reacción del FXa unido a la protrombinasa aumenta en 300.000
veces, en comparación con la del FXa libre, y causa un estallido explosivo de generación de trombina. Los
inhibidores selectivos del FXa pueden terminar el estallido amplificado de generación de trombina. En
consecuencia, varias pruebas específicas y globales de coagulación son afectadas por el rivaroxabán. En seres
humanos, se ha observado la inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. Efectos
farmacodinámicos: En humanos, se observó inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. El
tiempo de protrombina (TP) es influenciado por el rivaroxabán de manera dependiente de la dosis, con una
correlación estrecha con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0.98) si se emplea Neoplastin
para el análisis. Otros reactivos proporcionarían resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en
segundos, porque el INR (cociente normalizado internacional) sólo se ha calibrado y validado para cumarinas y no
puede utilizarse para ningún otro anticoagulante. En los pacientes sometidos a una intervención de cirugía
ortopédica mayor, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin) 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir,
en el momento del efecto máximo), variaban entre 13 y 25 segundos. El tiempo de tromboplastina parcial activada
(TTPa) y el HepTest también están prolongados, de manera dependiente de la dosis; sin embargo, no se recomiendan
para evaluar el efecto farmacodinámico del rivaroxabán. La actividad anti-factor Xa también es afectada por el
rivaroxabán; sin embargo, no se dispone de un patrón para la calibración. No es necesario vigilar los parámetros
de la coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán.
Eficacia clínica y seguridad:
Prevención de la tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una intervención de cirugía ortopédica mayor de las
extremidades inferiores. El programa clínico del rivaroxabán se diseño para demostrar la eficacia del rivaroxabán
para la prevención de los incidentes de tromboembolia venosa, es decir, la trombosis venosa profunda, proximal y
distal, y la
embolia pulmonar
en los pacientes sometidos a una intervención de cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. En
estudios clínicos de fase III, controlados, aleatorizados y doble ciegos, el programa RECORD, se estudió a más de
9.500 pacientes (7.050 con cirugía de reemplazo total de la cadera y 2.531 con reemplazo total de la rodilla). El
tratamiento con Xarelto, a una dosis de 10 mg 1 vez al día, iniciado no antes de 6 horas después de la
intervención quirúrgica, se comparó con la enoxaparina, a una dosis de 40 mg 1 vez al día, iniciado 12 horas antes
de la intervención. En los 3 estudios de fase III (véase la Tabla 2), el rivaroxabán redujo significativamente la
tasa de incidentes de tromboembolia venosa (cualquier trombosis venosa profunda sintomática o detectada
venográficamente,
embolia pulmonar
no mortal o muerte) e incidentes de tromboembolia venosa mayor (trombosis venosa profunda proximal,
embolia pulmonar
no mortal y muerte relacionada con incidentes de tromboembolia venosa), los criterios principales y secundarios
mayores preexistentes de valoración de la eficacia. Además, en los 3 estudios, la tasa de incidentes de
tromboembolia venosa sintomática (trombosis venosa profunda sintomática,
embolia pulmonar
no mortal, muerte relacionada con incidentes de tromboembolia venosa) fue más baja en los pacientes tratados
conxarelto, en comparación con los pacientes tratados con enoxaparina. El principal criterio de valoración de la
eficacia, la hemorragia mayor, mostró tasas comparables en los pacientes tratados con 10 mg de Xarelto, en
comparación con 40 mg de enoxaparina. Ver Tabla El análisis de los resultados agrupados de los ensayos clínicos de
fase III corroboró los datos obtenidos en los estudios individuales en cuanto a la reducción del total de los
incidentes de tromboembolia venosa, incidentes de tromboembolia venosa mayor e incidentes de tromboembolia venosa
sintomáticos con 10 mg de Xarelto, 1 vez al día, en comparación con 40 mg de enoxaparina, 1 vez al día.
Poblaciones especiales de pacientes:
Diferencias étnicas: (Véase Propiedades farmacocinéticas). Personas de edad avanzada: (Véase Propiedades
farmacocinéticas). Sexo del paciente: (Véase Propiedades farmacocinéticas).Categorías de pesos diferentes: (Véase
Propiedades farmacocinéticas). Disfunción hepática: (Véase Propiedades farmacocinéticas). Disfunción renal: (Véase
Propiedades farmacocinéticas).
Efecto sobre el intervalo QTc:
No se observó ningún efecto de prolongación del intervalo QTc en varones y mujeres sanos, mayores de 50 años.
Propiedades farmacocinéticas:
Absorción y biodisponibilidad: La biodisponibilidad absoluta del rivaroxabán es alta (80% – 100%), para la dosis de 10
mg. El rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmax) de 2 a 4 horas después de tomar
el comprimido. La toma con alimento no afecta el ABC ni la Cmax de rivaroxabán a la dosis de 10 mg. La dosis de 10
mg de Xarelto puede tomarse con o sin alimento (véase Posología). La variabilidad de las propiedades
farmacocinéticas del rivaroxabán es moderada con una variabilidad interindividual (CV %) entre el 30% y el 40%,
excepto el día de la cirugía y el día siguiente cuando la variabilidad de la exposición es alta (70%).
Distribución: En los seres humanos, la unión a las proteínas plasmáticas es alta, de aproximadamente el 92% al 95%
y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, el Vss es de
aproximadamente 50 litros. Metabolismo y eliminación: De la dosis administrada de rivaroxabán, aproximadamente 2/3
se eliminan por degradación metabólica, siendo la mitad eliminado renalmente y la otra mitad se elimina por vía
fecal. El otro 1/3 de la dosis administrada se elimina por excreción directa renal como principio activo
inalterado en la orina, principalmente por secreción renal activa. El rivaroxabán es metabolizado mediante el
CYP3A4, CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP. La degradación oxidativa del grupo morfolinona y la hidrólisis
de los ensalces amida son los sitios principales de biotransformación. En base a las investigaciones in vitro, el
rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia
al cáncer de mama). El rivaroxabán inalterado es el compuesto más importante en el plasma humano, sin presencia de
metabolitos circulantes principales activos. Con una depuración sistémica de alrededor de 10 l/h, el rivaroxabán
puede clasificarse como fármaco de baja depuración. La eliminación de rivaroxabán del plasma se produjo con una
vida media terminal de 5 a 9 horas en individuos jóvenes y con una vida media terminal de 11 a 13 horas en
personas de edad avanzada. Pacientes geriátricos: Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones
plasmáticas más altas que los pacientes más jóvenes, y los valores promedios del ABC fueron aproximadamente 1.5
veces más altos, principalmente debido a la disminución (aparente) de la depuración total y renal (véase
Posología). Sexo: No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas entre los
pacientes varones y las mujeres (véase Posología). Categorías de pesos diferentes: Los extremos en el peso
corporal (< 50 kg en comparación con > 120 kg) sólo tuvieron un efecto pequeño en las concentraciones plasmáticas
de rivaroxabán (menos del 25%) (véase Posología). Niños y adolecentes: No se dispone de datos en esta población de
pacientes (véase Posología). Diferencias interétnicas: No se observaron diferencias interétnicas clínicamente
relevantes entre los pacientes de raza caucásica, afro-americana, hispana, japonesa o china, en cuanto a las
propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas (véase Posología). Disfunción hepática: Se ha estudiado el efecto
de la disfunción hepática en la farmacocinética de rivaroxabán en sujetos categorizados según la clasificación de
Child Pugh, un procedimiento estándar en el desarrollo clínico. El objetivo original de la clasificación de Child
Pugh es evaluar el pronóstico de la hepatopatía crónica, principalmente la cirrosis. En los pacientes a los que se
pretende administrar anticoagulantes, el aspecto crítico de la insuficiencia hepática es la síntesis reducida de
factores de la coagulación normal en el hígado. Debido a que este aspecto es reflejado sólo por 1 de las 5
determinaciones clínicas/bioquímicas que constituyen el sistema de clasificación de Child Pugh, el riesgo de
hemorragia en pacientes no puede correlacionarse claramente con este esquema de clasificación. Por tanto, la
decisión de tratar a pacientes con un anticoagulante debe tomarse independientemente de la clasificación de Child
Pugh. Xarelto está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con coagulopatía conducente a un
riesgo clínicamente relevante de hemorragia. Los pacientes con cirrosis y con disfunción hepática leve
(clasificados como Child Pugh A) sólo presentaron cambios menores en las propiedades farmacocinéticas del
rivaroxabán (aumento de 1.2 veces el ABC del rivaroxabán en promedio), lo que es casi comparable a su grupo de
control sano apareado. No se observó ninguna diferencia de importancia en las propiedades farmacodinámicas entre
estos grupos. En los pacientes con cirrosis y con disfunción hepática moderada (clasificados como Child Pugh B),
el ABC media del rivaroxabán estaba aumentado significativamente en 2.3 veces, en comparación con los voluntarios
sanos, debido a una depuración significativamente alterada del fármaco, lo que indica una enfermedad hepática
significativa. El ABC no fijado aumentó 2.6 veces. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática
severa. La inhibición de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 2.6 en comparación con voluntarios
sanos; de manera similar, la prolongación del TP también aumentó, en un factor de 2.1. El TP, una prueba de
coagulación total, evalúa la vía extrínseca, que comprende los factores de la coagulación VII, X, V, II y I, que
se sintetizan en el hígado. Los pacientes con disfunción hepática moderada eran más sensibles a rivaroxabán, dando
lugar a una relación PK/PD más pronunciada entre la concentración y el TP. No se dispone de datos en cuanto a los
pacientes Child Pugh C (véase Posología y Contraindicaciones). Disfunción renal: Hubo un aumento de la exposición
del rivaroxabán, que se correlacionó de manera inversa con la disminución de la función renal, evaluada mediante
las determinaciones de la depuración de creatinina. En las personas con disfunción renal leve (CrC de 80 a 50
ml/min), moderada (CrC < 50 a 30 ml/min) o grave (CrC < 30-15 ml/min), las concentraciones plasmáticas de
rivaroxabán (ABC) estuvieron aumentadas 1.4, 1.5, y 1.6 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios
sanos (véase Posología y Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los aumentos correspondientes de los
efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados (véase Posología y Advertencias y precauciones especiales de
empleo). En las personas con disfunción renal leve, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en
un factor de 1.5; en la disfunción renal moderada, en un factor de 1.9, y en la disfunción renal grave, del 2.0,
en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó, respectivamente, en
factores de 1.3, 2.2 y 2.4. No hay datos de pacientes con CrC < 15 ml/min. No se recomienda el uso en pacientes
con depuración de creatinina
50 a 30 ml/min)
(véase Propiedades farmacocinéticas). Los limitados datos clínicos en los pacientes con disfunción renal grave
(CrC):