Premele

Forma farmacÉutica y formulaciÓn

: Cada GRAGEA contiene: Estrógenos conjugados equinos 0.625 mg
Medroxiprogesterona 2.5 mg
Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

DescripciÓn

: PREMELE* presentación con 28 grageas; es una combinación fija de 0.625 mg de estró­genos conjugados equinos y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona en cada gragea.
Los estrógenos conjugados equinos presentes en las grageas de PREMELE* son una mezcla de sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina. Contienen como componentes concomitantes: Conjugados de sulfato sódico, 17 ß-estradiol, 17 ß-dihi­droe­qui­lina, 17 ß-dihi­droe­qui­lenina, 17 a -dihidroequilina, 17 a -estradiol, estrona, equilina, 17 a -dihidroequilenina, D 8,9-dihi­droestrona, y equilenina.
El acetato de medroxiprogesterona es un derivado de la progesterona. Desde un punto de vista químico el acetato de medroxiprogesterona es pregn-4-ene-3, 20 diona, 17-(acetiloxi)-6-metil (6a ). La fórmula estructural es:

Indicaciones terapÉuticas

: El tratamiento con PREMELE* está indicado en mujeres con útero para:

Premele

* está indicado en mujeres con útero, con el objeto de disminuir el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial que se asocia cuando se utilizan sólo estrógenos conjugados equinos en estas pacientes.
En pacientes histerectomizadas, se recomienda el tratamiento con estrógenos conjugados equinos exclusivamente.

FarmacocinÉtica y farmacodinamia en humanos

: Farmacocinética: Absorción: Los estrógenos conjugados equinos son solubles en agua y se absorben bien desde el tracto gastrointestinal posterior a su liberación de la gragea. PREMELE* contiene AMP (acetato de medroxiprogesterona), que es liberada inme­dia­tamente, mientras que los estrógenos conjugados equinos son liberados lentamente a lo largo de varias horas. La concentración plasmática máxima de los estrógenos conjugados y no conjugados se alcanza entre las 4 a 10 horas pos­te­riores a la administración de la dosis.
La absorción del AMP es rápida desde el tracto gastrointestinal, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan alrededor de 2 a 4 horas posteriores a la administración.
Distribución: Los estrógenos conjugados equinos pueden unirse a la albúmina y aquellos no conjugados se unen a la albúmina y a la globulina fijadora de hormona sexual (GFHS; sexual hormone binding globuline, SHBG). La vida media de disposición de la fase terminal aparente de varios estrógenos es prolongada, debido a la lenta absorción, y fluctúa entre 10 a 24 horas. El acetato de medroxiprogesterona se une en 90% a proteínas plasmáticas, pero no se une a la GFHS. El acetato de medroxiprogesterona tiene una vida media de 24 a 36 horas.
Metabolismo: El metabolismo e inactivación de los estrógenos ocurre principalmente en el hígado. Algunos estrógenos son excretados en la bilis; sin embargo, son reabsorbidos desde el intestino y llevados de regreso al hígado a través del sistema venoso portal. El metabolismo y eliminación del acetato de medroxiprogesterona ocurre principalmente en el hígado vía hidroxilación, con subsecuente conjugación; la excreción es a través de la orina.
Excreción: Los estrógenos son solubles en agua, altamente acídicos e ionizados en los líquidos corporales, lo que favorece la excreción a través de los riñones; la reabsorción tubular es mínima. La mayoría de los metabolitos del AMP son excretados a través del riñón como conjugados glucurónidos, con sólo pequeñas cantidades excre­tadas como sulfatos.
Farmacología clínica: Los estrógenos endógenos son, en gran medida, responsables del desarrollo y mante­nimiento del aparato reproductor femenino y de las características sexuales secundarias. Aunque los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas, el estradiol es el principal estrógeno humano intracelular y al nivel del receptor, es sustancialmente más potente que sus metabolitos (estrona y estriol). La fuente primaria de estrógenos en las mujeres en etapa adulta con ciclos normales, es el folículo ovárico que secreta 70 a 500 µ g de estradiol diariamente, dependiendo de la fase del ciclo menstrual. Después de la menopausia, la mayor parte de los estrógenos endógenos, secretados por la corteza adrenal, se producen por la conversión de androstenediona a estro­na en los tejidos periféricos. Así, en las mujeres post-menopáu­sicas, la estrona y su forma conjugada (sulfato de estrona), son los estrógenos circulantes más abundantes.
En aquellos tejidos capaces de responder a los estrógenos, éstos actúan a través de la unión a receptores nucleares. Hasta la fecha se han identificado dos receptores de estrógenos. Éstos varían en proporción de tejido a tejido.
Los estrógenos circulantes modulan la secreción pituitaria de gonadotropinas, hormona luteini­zante (HL) y hormona estimulante de los folículos (HEF) a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. La terapia de remplazo de estró­genos actúa para reducir los niveles elevados de estas gonadotropinas en mujeres pos-meno­páusicas.
Los efectos farmacológicos de los estrógenos conjugados administrados, son semejantes a los estrógenos endógenos. Aquellos tejidos que responden a los estrógenos (órganos genitales femeninos, mama, hipotálamo, hipófisis) entran a las células y son transportados al núcleo. Como ­resultado de la acción de los estrógenos, se produce síntesis de RNA específico y de proteínas.
El AMP proporciona su efecto benéfico sobre el endometrio, en parte al disminuir los receptores de estradiol nucleares y disminuir la síntesis de ADN epitelial en el tejido endometrial. Se han observado efectos androgénicos y anabólicos del acetato de medroxiprogesterona (AMP); aparentemente carece de actividad estrogénica ­significativa.
Eficacia clínica: Síntomas vasomotores: En aproximadamente 80% de las mujeres, la disminución en las hormonas ováricas dan como resultado la presencia de bochornos (percepción de calor intenso en la cara y el tronco superior, con eritema y sudoraciones). Estos síntomas vasomotores se observan en mujeres durante la menopausia, espontánea o inducida quirúrgicamente. Sin embargo, los bochornos pueden empezar antes de la desaparición de la menstruación. En un estudio doble ciego, paralelo, aleatoria, se confirmó una disminución significativa en los bochornos que experimentaban las mujeres post-menopáusicas y que recibieron PREMELE*.
Osteoporosis: Las medidas generales principales para la prevención de la osteoporosis, son el ejercicio de preferencia con peso, una ingesta de calcio adecuada, y cuando esté indicado, los estrógenos. Las mujeres post-menopáusicas absorben el calcio de la dieta en forma menos eficiente que las mujeres premenopáusicas, por lo tanto, requieren en promedio de 1,500 mg/día de calcio, para permanecer con un balance de calcio neutral. La ingesta promedio de calcio en la dieta es de 400-600 mg/día. Por lo tanto, cuando no esté contraindicada, la complementación con calcio puede ser útil para mujeres con una ingesta dietética subóptima.
Existen estudios que han demostrado una disminución de 60% en fracturas de cadera y muñeca en aquellas mujeres cuya TRH (terapia de rem­plazo hormonal) se inició a los pocos años después de la menopausia. Cuando el tratamiento hormonal es interrumpido, la masa ósea declina a una tasa comparable a la del periodo post-menopáusico inmediato. En las mujeres en general, la menopausia temprana es uno de los predictores más importantes en el desarrollo de osteoporosis. Otros elementos asociados incluyen: factores genéticos, estilo de vida y la dieta.
Efectos sobre los lípidos: Los resultados de un estudio clínico realizado en 97% de una población caucásica, con bajo riesgo de enfermedad cardio­vascular, mostraron que los aumentos en HDL-C y la subfracción HDL2 -C fueron significativamente menores con PREMELE* que con PREMA­RIN*. Sin embargo, la disminución en LDL-C fue comparable con las de PREMARIN*. Comparado con PREMARIN*, las concentraciones de coleste­rol total fueron significativamente más bajas después de un año de tratamiento con PREMELE* que en el estado basal. La siguiente tabla resume los cambios porcentuales promedios en los valores de los parámetros de lípidos, a partir del estado basal, después de un año de tratamiento con los esquemas combinados.
Para información con respecto a los efectos cardio­vasculares en mujeres con enfermedad cardiaca coronaria documentada, véase Precauciones generales: Riesgo cardiovascular.
Seguridad clínica: Adición de un progestágeno: En la terapia de remplazo estrogénico (TRE), la justificación clínica para la adición de un progestágeno en mujeres post-menopáusicas con útero consiste en reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, posiblemen­te una alteración precursora del cáncer endometrial. Los estudios clínicos han demostrado que la administración de PREMELE* se asocia con una disminución significativa en la incidencia de hiperplasia endometrial. Más aún, otros estudios han revelado un riesgo menor de cáncer endometrial cuando la terapia de remplazo estrogénico se asocia con un progestágeno.
La adición de un progestágeno a la terapia de remplazo estrogénico no afecta la eficacia de esta última.
Efectos sobre el endometrio: En un estudio clínico de un año de duración ?en 1,376 mujeres asignadas aleatoriamente a PREMELE* 0.625 mg/2.5 mg (Grupo A, n = 340), PREMELE* 0.625 mg/5 mg (Grupo B, n = 338) o PREMARIN* 0.625 mg (n = 347)?, los resultados de biopsias eva­luables, a 12 meses (n = 279 para el Grupo A, 274 para el Grupo B, y 283 para PREMARIN* mostraron un menor riesgo de hiperplasia endome­trial en los dos grupos de tratamiento con PREME­LE* (menos de 1%), comparados con el grupo de PREMARIN* (8%; 2% cuando se incluyó hiperplasia focal). Ver siguiente tabla.
Núm. (%) de pacientes
con biopsia
– Excluyendo hiper-
plasia focal quística
2 (