La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un
substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su
paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una
combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación
es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.
INTRODUCCIÓN(1)
Es un antihiperlipemiante de administración
oral.
Es un regulador del nivel lipídico, que disminuye los triglicéridos séricos y el
colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), incrementando el colesterol de las
lipoproteínas de alta densidad. La terapia con gemfibrozilo disminuye modestamente el colesterol
total y el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad.
ClasificaciÓn(1)
Hipolipemiante derivado del ácido
fíbrico.
FarmacocinÉtica(1,2)
El gemfibrozilo es bien absorbido por el tracto
gastrointestinal luego de la administración oral.Los niveles plasmáticos pico ocurren en 1 a 2
horas, con una vida media plasmática de 1,5 horas luego de una dosis única y de 1,3 horas luego de
una dosis múltiple.La farmacocinética se afecta por la ingesta de alimentos, por ello se
recomienda que su administración sea 30 minutos antes de las comidas. El AUC se reduce en un 14% a 44%
cuando se administra gemfibrozilo después de las comidas. En varios estudios se ha observado que la
tasa de absorción de gemfibrozilo fue máxima cuando se administraba media hora antes de las comidas
con un Cmax 50% a 60% mayor a la que se obtenía al administrarse gemfibrozilo conjuntamente con las
comidas o después de ellas.
Gemfibrozilo básicamente es sometido a
biotransformación en el hígado, dondese produce la oxidación de un anillo del grupo metilo para
formar metabolitos hidroximetil y carboxil.Aproximadamente el 70% de la dosis administrada se
excreta a través de la orina, principalmente como un glucurónido conjugado, menos del 2% de la droga
se excreta como gemfibrozilo sin cambios, 6% de la dosis se elimina por las heces.
Gemfibroziloestá fuertemente ligado a las
proteínas plasmáticas y esto determina un potencial para las interacciones de desplazamiento con
otros fármacos(ver interacciones).
Farmacodinamia(1)
A pesar de que con la terapia
con gemfibrozilo puedenobservarse disminuciones moderadas enel colesterol total y en el
colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), el tratamiento de pacientes con
triglicéridos elevados que presentan una hiperlipoproteinemia Tipo IV, frecuentemente lleva a una
elevación del colesterol-LDL.Los niveles decolesterol-LDL en pacientes Tipo IIB,con elevaciones
tanto del colesterol LDL como de los triglicéridos, son, en general, afectados en forma mínima por
el tratamiento con gemfibrozilo. Sin embargo, este fármaco usualmente eleva en forma significativa
el colesterol-HDL en este grupo.
Gemfibrozilo aumenta los
niveles de las subfracciones de las lipoproteínas de alta densidadHDL 2 y HDL 3, como de las
apolipoproteínasAI y AII.Estudios epidemiológicos han demostrado que tanto el colesterol-HDL
bajo como elcolesterol-LDL alto son factores de riesgo independientes para enfermedad cardiaca
coronaria.
El mecanismo de acción de gemfibrozilono ha
sido aún establecido. En los seres humanos se ha demostrado que gemfibrozilo inhibe la lipólisis
periférica y disminuye la extracción hepática de los ácidos grasos libres, por lo tanto reducela
producción hepática de triglicéridos. Gemfibrozilo inhibe la síntesis e incrementa el aclaramiento
del transportador de VLDL llamado apolipoproteína B, lo cual conlleva a una reducción en la
producción de VLDL. Estudios en animales sugieren que gemfibrozilo además de elevar el
colesterol-HDL, puede reducir la incorporación de ácidos grasos de cadena larga en los
triglicéridos recién formados, acelerar el recambio y la remoción del colesterol del hígado e
incrementar la excrecióndel colesterol en las heces.
Indicaciones(1)
-
Hipercolesterolemia
- Hiperlipemia
- Hiperlipoproteinemia
- Hipertrigliceridemia
Gemfibrozilo está indicado como terapia complementaria a la dieta
para:
-
Pacientes adultos con elevaciones importantes
de los niveles séricos de triglicéridos (hiperlipidemia tipoIV y V), quienes presentan un riesgo
de pancreatitis yno responden adecuadamente a la terapia nutricional. Estos pacientes
tienen triglicéridos séricos sobre2000 mg/dL y presentan elevaciones decolesterol-VLDL así como
también quilomicrones en ayunas (hiperlipidemia tipo V).Los sujetos que en formaconsistente,presentan
triglicéridos plasmáticos o séricos bajo 1000 mg/dL, tienen poca probabilidad de presentar un
riesgo de pancreatitis.
-
La terapia con gemfibrozilopuede ser
considerada para aquellos sujetos con elevaciones de los triglicéridos entre 1000 y 2000 mg/dL,
con una historiade pancreatitis o de dolor abdominal recurrente,típico de pancreatitis. Es
reconocido que algunos pacientes con hiperlipidemia tipo IV con triglicéridos bajo 1000 mg/dL
pueden convertirse en un patrón tipo V, si ingieren un exceso de alcohol o tienen excesos en su
dieta, en cuyo caso presentarán elevaciones masivas de los triglicéridos que acompañan a
quilomicronemias en ayunas, pero la influencia de la terapia con gemfibrozilo sobre el riesgo de
la pancreatitis en dichas situaciones no ha sido aún adecuadamenteestudiada. La terapia con este
fármaco no está indicada para pacientes con hiperlipoproteínemiatipo I, quienes presentan
elevaciones de los quilomicrones y de los triglicéridos plasmáticos pero que presentan niveles
normales de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
- La reducción del riesgo para desarrollar enfermedad cardiaca
coronaria con el empleo de gemfibrozilo,únicamente se aplica para pacientes con hiperlipidemia
tipoIIb sin historia o síntomas de enfermedad cardiaca coronaria preexistente,quienes han
tenido una respuesta inadecuada a la reducción de peso, terapia nutricional, ejercicio y otros
agentes farmacológicos (como secuestradores de ácidos biliares y ácido nicotínico, conocidos
reductores del colesterol-LDL y elevadores del colesterol-HDL)y que tienenla siguiente tríada de
anormalidades lipídicas: bajos niveles de colesterol-HDL, concentraciones elevadas de colesterol-LDL
y triglicéridos elevados.
El Programa Nacional de Educación para el
Colesterolha definido que, un valor de colesterol-HDL que sea consistentemente inferior a 35mg/dL
constituye un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiaca coronaria.Los pacientes con
triglicéridos significativamente elevados deben ser cuidadosamenteobservados cuando son
tratados con gemfibrozilo. En algunos pacientes con niveles elevados de triglicéridos el tratamiento
con gemfibrozilo se ha asociado a un incremento significativo del colesterol-LDL.
Situaciones especiales(1)
Categoría C-D para su uso durante el embarazo. Hay relación entre gemfibrozilo y retardo de
crecimiento intrauterino y alteraciones óseas. A dosis altas se observó un incremento de los
mortinatos y una reducción del aumento de peso durante la lactancia.
Se desconoce si este fármaco es excretado por la leche materna. Sin embargo, como muchos fármacos se
excretan también por esta vía, debe evitarse su administración durante el periodo de lactancia.
Los estudios a largo plazo, realizados en ratas, indican que hay un incremento en la incidencia de
nódulos hepáticos benignos y carcinomas hepáticos en ratas macho. Además, se ha observado un
incremento significativo de tumores benignos de las células de Leydig. En las ratas hembra hay un
incremento en la incidencia de neoplasias hepáticas benignas y malignas.
Durante el seguimiento a largo plazo de los pacientes del Estudio de
Corazón de Helsinki, hubo una tendencia hacia un aumento de la incidencia de carcinomas de células
básales y muertes atribuidas a cáncer en el grupo de pacientes originalmente asignadas
aleatoriamente al gemfibrozilo.Sin embargo, estos datos no obtuvieron unsignificancia
estadística.
Los estudios en ratas macho a las cuales se administraron dosis de 0,6 a 2 veces la dosis
administradas a seres humanos, durante un período de 10 semanas,revelaron una disminución de la
fertilidad relacionada con la dosis.
No se han realizado estudios apropiados que determinen los efectos del gemfibrozilo en pacientes
pediátricos. Sin embargoel empleo en niños menores de 2 años no está recomendado ya que el
colesterol es necesario para el normal desarrollo de los lactantes.
No se han realizado estudios apropiados que determinen los efectos del gemfibrozilo en pacientes
geriátricos, sin embargo los pacientes ancianos tienen mayor probabilidad de presentar alteraciones
de su función renal, que puedan determinar una reducción de la dosis si los pacientes reciben
gemfibrozilo.
Contraindicaciones(1)
-
La combinación de la terapia de gemfibrozilo
con cerivastatina está contraindicada, debido alincremento del riesgo de miopatía y
rabdomiolisis.
-
Disfunción hepática o renal severa, incluso
cirrosis biliar primaria.
-
Colecistopatíapreexistente.
-
Hipersensibilidad al
gemfibrozilo.
Efectos secundarios
Debido a las similitudes químicas,
farmacológicas y clínicas del gemfibrozilo con el clofibrato, se debe tomar en cuenta la posibilidad
de efectos a largo plazo.Estudios con clofibrato utilizado a largo plazo, se han relacionado
a un incremento de las muertes de origen no cardiovascular y también han encontrado un aumento de la
incidencia de colelitiasis y colecistitis, las mismas que requirieron cirugía. Además, existe
evidencia que sugiere que el control del colesterol elevado y de los triglicéridos quizá no
disminuya el peligro de enfermedad cardiovascular y la mortalidad, aunque la incidencia de
infartosdel miocardio nofatales pueda verse disminuida.
-
Cambios hematológicos:leves disminuciones de la
hemoglobina, hematocrito y de los glóbulos blancos se han observado en forma ocasional en
pacientes luego del inicio de la terapia con gemfibrozilo.Sin embargo estos niveles se
estabilizan durante la administración a largo plazo.Rara vez se ha reportado anemia severa,
leucopenia, trombocitopenia o hipoplasiade médula. Por lo tanto se recomiendan biometrías durante
los primeros 12 meses de tratamiento con gemfibrozilo.
- Función hepática:se han observado ocasionalmente pruebas de
función hepática anormal durante la administración de gemfibrozilo, que incluyen elevaciones de SGOT, SGPT, LDH, bilirrubinas y
fosfatasa alcalina.Estas son usualmente reversibles cuando el
gemfibrozilo se descontinúa.Por lo tanto se recomiendan estudios de función hepática
periódicos y la terapia con gemfibrozilo debe ser concluida si las anormalidades
persisten.
- Función renal:han habido
reportes de deterioro de la insuficiencia renal, cuando se inicia el gemfibrozilo en individuos con
una creatinina de base mayor a 20 mg/dL.En dichos pacientes el uso de una terapia alternativa debe
ser considerar tomando en cuenta el riesgo y beneficio de una baja dosis de gemfibrozilo.
En la fase doble ciego del componente de
prevención primaria del Estudio del Corazón de Helsinki, 2046 pacientes recibieron gemfibrozilo por
6 años, en este estudio, se observaron los siguientes efectos secundarios en los sujetos que
recibieron la terapia con este fármaco (se citan únicamente aquellos efectos en los que se observó
una diferencia estadísticamente significativa con respecto al grupo que recibió
placebo):
-
Gastrointestinales: (34,2% de las molestias):
dispepsia (19,6%), dolor abdominal (9,8%) y apendicitis aguda (1,2%).
- Cardiacos:fibrilación atrial (reportada en el 0,7%de los
casos).
En este mismo estudio, en su primera fase, se
realizaron colecistectomías en el 0,9% de los casos que utilizaron gemfibrozilo versus el 0,5% de
casos que emplearon placebo, este 64% en exceso no fue diferente estadísticamente del encontrado en
el estudio conducido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el que se empleó
clofibrato.En el segundo componente de prevención del estudio de Corazón del Helsinki la
colecistectomía tuvo igualmente una mayor frecuencia en el grupo que tomó gemfibrozilo cuando se la
comparó con elgrupo que recibió placebo(1,9% versus 0,3%, p = 0,07).También se encontró en este
segundo componente un incremento estadísticamente significativo en las apendicetomíasen el grupo que
utilizó gemfibrozilo versus el grupo que empleó placebo (6 con gemfibrozilo versus 0 con placebo, p
=0,014).
Otro aspecto que se evaluó en este estudio
fueron las reacciones adversas que se relacionaban con el sistema nervioso y los órganos de los
sentidos,encontrándose con mayor frecuencia en el grupo que utilizó
gemfibrozilo:hiperestesia, parestesias y alteraciones del gusto.
Otros efectos adversos que fueron comunes en
el grupo que recibió gemfibrozilo,pero que cuya relación causal no se ha establecido
incluyen: cataratas, enfermedad vascular periférica y hemorragia intracerebral.Con respecto a las
cataratas, estudios llevados a cabo en ratas, han reportado cataratas subcapsulares bilaterales y
unilaterales en el 10% y en el6,3% (respectivamente) de roedores macho a los cuales se les
administró una dosis 10 veces mayor de la indicada en seres humanos.
En otros estudios se ha reportado una mayor
frecuencia de infecciones virales y bacterianas (resfrio común, tos e infecciones del tracto
urinario).
Efectos adversos adicionales que han sido
reportados en algunos estudios en los que se empleó el gemfibrozilose encuentran listados a
continuación, y están divididos en categorías de acuerdo a la probabilidad o no de la presencia de
una relación causal con el tratamiento con este fármaco.
|
TABLA 1
|
|
Probable Relación Causal
|
Relación CausalNo
Establecida
|
|
Generales:
|
.
|
Pérdida de peso.
|
|
Cardiacos:
|
.
|
Extrasístoles.
|
|
Gastrointestinales:
|
Ictericia colestásica.
|
Pancreatitis, hepatocelular carcinoma,
colitis.
|
|
Sistema Nervioso
Central:
|
Mareo, somnolencia, parestesia, neuritis
periférica,líbido disminuido, depresión, cefalea.
|
Confusión, convulsiones,
síncope.
|
|
Oculares:
|
Visión borrosa.
|
Edema retinal.
|
|
Genitourinarios:
|
Impotencia.
|
Disminución de la fertilidad masculina,
disfunción renal .
|
|
Musculoesqueléticos:
|
Miopatía, miastenia, mialgia,extremidades
dolorosas, artralgia, sinovitis, rabdomiolisis.
|
|
Laboratorio
Clínico:
|
Incremento de lacreatina-fosfokinasa,
incremento de labilirrubina, incremento de lastransaminasas hepáticas, incremento de la
fosfatasa alcalina.
|
Anticuerpoantinuclear
positivo.
|
|
Hematopoyéticos:
|
Anemia, leucopenia, hipoplasia de la
médula ósea, eosinofilia.
|
Trombocitopenia.
|
|
Inmunológicos:
|
Angioedema, edema laríngeo,
urticaria.
|
Anafilaxia, Síndrome similar al Lupus,
vasculitis.
|
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Dermatológicos:
|
Dermatitis exfoliativa, rash, dermatitis,
prurito.
|
Alopecia, fotosensibilidad.
|
*Tomado de Gemfibrozil en MDConsult.
Precauciones(1)
Gemfibrozilo y clofibrato poseen similitudes químicas, farmacológicas y clínicas, por tanto,
comparten similares efectos colaterales y precauciones:
TERAPIA INICIAL
Se deben realizar estudios de laboratorio para determinar que los
niveles de lípidos se encuentren consistentemente anormales.Antes de instaurar la terapia con
gemfibrozilo,se deben realizar todo los intentos para el control los lípidos séricos como
dieta apropiada, ejercicio, pérdida de peso en pacientes obesos y control de cualquier problema
médico como diabetes
mellitus e hipotiroidismo.
TERAPIA
CONTINUA
Se deben
obtenerdeterminaciones periódicas de lípidos séricos y se debe retirar el fármaco si la respuesta
lipídica es inadecuada luego de 3 meses de terapia.
Interacciones
INHIBIDORES DE LA
HMG-CoA REDUCTASA
El riesgo de miopatía y
rabdomiolisis se incrementa cuando secombinan gemfibrozilo y
los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.Se han reportado miopatía y rabdomiolisis con o sin falla
renal aguda (tanto en etapas tan tempranas como 3 semanas luego del inicio de la terapia combinada
como en etapas más tardías, como luego de varios meses de tratamiento).No existe seguridad de que el
monitoreo periódico de creatincinasa pueda prevenir la ocurrencia de miopatía severa o de daño
renal.
ANTICOAGULANTES
Se debe tener
precaución con el empleo de anticoagulantes cuando se está administrando gemfibrozilo.La dosis del
anticoagulante debe ser reducida para mantener el nivel deseado del tiempo de protrombina (TP), para
prevenir complicaciones hemorrágicas.Se recomiendandeterminaciones frecuentes del TP hasta
que se haya estabilizado el valor de esta prueba.
CHENODIOL O
URSODIOL
El efecto puede verse
disminuido cuando el chenodiol o el ursodiol son empleados concomitantemente con el gemfibrozilo, el
cual tiende a incrementar la saturación de colesterol en la bilis.
Sobredosis, toxicidad y tratamient
Se han reportadocasos de sobredosis con gemfibrozilo. En un
caso, un niño de 7 años se recuperó luego de ingerir hasta 9 g de gemfibrozilo.Los síntomas que se
reportaron fueron: pruebas anormales de la función renal, diarrea, aumento de la cretina
fosfatocinasa, dolor muscular y articular, náusea y vómito.Deben tomarse medidas de soporte
sintomatológico si se presenta una sobredosis.
CONSERVACIÓN(3)
Almacenar bajolos 30°C, con un rango de
20-25°C (68-77°F). Proteger de la luz y la humedad.
PosologÍa
La dosis recomendada para adultos es de 1200 mg
divididos en dos dosis, administradas30 minutos antes del desayuno y de la merienda. []
Comerciales
|
GEMFIBROZILO
|
|
FDA:1986
|
|
IESS:No pertenece
|
| MSP:Si pertenece |
Nombre
Comercial
|
Presentación
|
Componente(s)
|
Concentración
|
Casa
Farmacéutica
|
|
Gemfibrozilo Genfar
|
Cápsulas
|
GEMFIBROZILO
|
300 mg
|
Genfar
|
| Tabletas |
600 mg |
|
Hipolixan
|
Comprimidos
|
GEMFIBROZILO
|
300 mg
|
|
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