Aggrenox Capsulas

AGGRENOX

CAPSULAS
Prevención del evento vascular cerebral

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Dipiridamol y ácido acetilsalicílico.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada cápsula contiene:

Dipiridamol ……………… 200 mg

Acido acetilsalicílico ….. 25 mg

Excipiente, cbp ……….. 1 cápsula

Indicaciones terapeuticas:

Indicado para disminuir el riesgo de enfermedad vascular cerebral (EVC) en pacientes que han tenido un ataque isquémico transitorio o un EVC de origen isquémico debido a trombosis.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

La acción antitrombótica de la combinación ácido acetilsalicílico/dipiridamol se basa en los diferentes mecanismos bioquímicos involucrados.

El ácido acetilsalicílico inactiva irreversiblemente la enzima ciclooxigenasa en las plaquetas, previniendo de esta forma la producción de tromboxano A2, un poderoso inductor de la agregación plaquetaria y de la vasoconstricción.

El dipiridamol inhibe la recaptura de adenosina en los eritrocitos, plaquetas y células endoteliales, in vitro e in vivo; la inhibición llega alcanzar máximo 80% y es dosis dependiente a concentraciones terapéuticas (0.5 a 2 mcg/ml).

Consecuentemente, existe un aumento en la concentración de adenosina en forma local para actuar en el receptor plaquetario A2, estimulando la adenilato ciclasa plaquetaria, por lo tanto, aumentando los niveles de AMP cíclico (cAMP).

De esta forma es inhibida la agregación plaquetaria en respuesta a varios estímulos como el factor activador de plaquetas (PAF), colágeno y adenosin difosfato (ADP). La reducción de la agregación plaquetaria disminuye el consumo de plaquetas hasta niveles normales. Además, la adenosina tiene efecto vasodilatador y este es uno de los mecanismos por los cuales el dipiridamol produce vasodilatación.

El dipiridamol también ha demostrado que en pacientes con EVC disminuye la densidad de las proteínas protrombóticas de la superficie (PAR-1: receptor de trombina) en las plaquetas, así como también disminuye los niveles de proteína C reactiva (CRP) y del factor von Willeband (vWF). In vitro, estudios han demostrado que el dipiridamol inhibe selectivamente las citoquinas inflamatorias (MCP-1, y MMP-9) que se originan de la interacción plaqueta-monocito.

El dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa en varios tejidos (PDE).

Mientras que la inhibición de cAMP-PDE es débil, los niveles terapéuticos de dipiridamol inhiben cGMP-PDE, por lo que aumentan el incremento en cGMP producido por EDRF (factor relajante derivado del endotelio, identificado como óxido nítrico (NO)).

El dipiridamol incrementa la liberación de t-PA de las células del endotelio microvascular y se ha mostrado que amplifica las propiedades antitrombóticas e las células endoteliales en la formación de trombos en la matriz subendotelial adyacente en una forma dosis dependiente. El dipiridamol es un potente depurador de oxi- y peroxiradicales. También estimula la biosíntesis y liberación de la prostaciclina del endotelio y disminuye la trombogenicidad de las estructuras subendoteliales incrementando la concentración del mediador protector 13-HODE (ácido 13 hidroxioctadecadiénico).

Mientras que el ácido acetilsalicílico inhibe solamente la agregación plaquetaria, el dipiridamol además inhibe la activación y la adhesión plaquetarias. Por esto se puede esperar un beneficio adicional de la combinación de ambos medicamentos.

No existe una interacción que valga la pena mencionar entre el dipiridamol de liberación prolongada y el ácido acetilsalicílico. Debido a esto la farmacocinética de AGGRENOX^® se refleja en la farmacocinética de sus componentes individuales.

Dipiridamol: (La mayoría de los datos se refieren a voluntarios sanos). Con dipiridamol hay linealidad en la dosis para todas las dosis usadas en la terapia.

Para tratamiento de largo plazo se desarrollaron las cápsulas de liberación modificada. Agregando ácido tartárico se solucionó la solubilidad de dipiridamol dependiente del pH, la cual previene la disolución en las partes bajas del tracto gastrointestinal (donde la liberación prolongada debe aún liberar el principio activo). El retardo se logra por una membrana de difusión, la cual es rociada en los gránulos.

Varios estudios cinéticos en el estado estable mostraron que todos los parámetros farmacocinéticas que son apropiados para caracterizar las propiedades farmacocinéticas de las preparaciones de liberación prolongada son, ya sea equivalentes, o de alguna manera mejorados con las cápsulas de dipiridamol de liberación prolongada dadas dos veces al día, comparadas con dipiridamol tabletas una vez al día o tres veces al día: la biodisponibilidad es ligeramente mayor, las concentraciones pico son similares, las concentraciones valle son considerablemente mayores y las fluctuaciones pico están reducidas. La biodisponibilidad absoluta del dipiridamol es cerca de 70%. Ya que el primer paso remueve aproximadamente 1/3 de la dosis administrada, se puede asumir la casi completa absorción del dipiridamol después la administración de AGGRENOX^®. Las concentraciones pico plasmáticas de dipiridamol después de una dosis diaria de AGGRENOX^® de 400 mg (tomado 200 mg dos veces al día) se alcanzan 2 a tres horas después de su administración. Las concentraciones pico promedio en condiciones de estado estable son 1.98 µg/ml (rango 0.18 a 1.01 µg/ml). No hay un efecto relevante de la comida en la farmacocinética del dipiridamol en AGGRENOX^®. Debido a su alta lipofilicidad, el dipiridamol se distribuye en muchos órganos. En animales, el dipiridamol se distribuye preferentemente en el hígado, luego en los pulmones, riñones, bazo y corazón. La fase de distribución rápida que se observa con la administración IV no puede discernirse después de la administración oral. El volumen aparente de distribución del compartimento central (Vc) es cerca de 5 lt., (similar al volumen plasmático). El volumen aparente de distribución del estado estable es cerca de 100 lt., reflejando distribución a varios compartimentos. El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica en un grado significativo. La transferencia placentaria de dipiridamol es muy baja. En una mujer se detecto aproximadamente 1/17 del total de la concentración plasmática en la leche materna. El dipiridamol se une en 97 a 99% a las proteínas plasmáticas, primariamente se une a la ?1 glicoproteina ácida y albúmina. Se metaboliza principalmente en el hígado por conjugación con ácido glucurónico y con formación de monoglucurónidos, y solo pequeñas cantidades a diglucorónidos. En el plasma, cerca de 80% de la cantidad total está presente como el compuesto original, y 20% como monoglucorónido. La actividad farmacodinámica de los glucurónidos de dipiridamol es considerablemente más baja que la del dipiridamol. La vida media predominante con la administración oral es cerca de 40 minutos, como en el caso de la administración IV. La excreción renal del compuesto original es insignificante (< 0.5%), los metabolitos son excretados en su mayoría vía biliar en las heces, con alguna evidencia de recirculación entero-hepática. La depuración total es aproximadamente 250 ml/min y el tiempo promedio de estancia es cerca de 11 horas que resultan de un MRT intrínseco de cerca de 6.4 h y un MRT de absorción de 4.6 h). Al igual que con la administración IV, se observa un periodo terminal prolongado de eliminación de aproximadamente 13 horas. Esta fase terminal de eliminación es relativamente de menor importancia ya que representa una proporción pequeña del ABC total, según lo evidenciado por el hecho de que el estado constante está alcanzado en el plazo de 2 días con regímenes dos veces al día de las cápsulas de liberación prolongada.

No hay acumulación significativa de medicamento con dosificación repetida.

Cinética en adultos mayores: Las concentraciones en plasma de dipiridamol (determinadas como ABC) en adultos mayores (> 65 años) estuvieron cerca de 50% más arriba para el tratamiento en tableta y cerca de 30% más alta con AGGRENOX^® que en adultos jóvenes (< 55 años). La diferencia es causada principalmente por la depuración reducida; la absorción parece ser similar. Los aumentos similares en concentraciones de plasma en pacientes mayores fueron observados en el estudio ESPS2 para las cápsulas de liberación modificada Persantin^® así como para AGGRENOX^®.

Cinética en pacientes con daño renal: Puesto que la excreción renal es muy baja (5%), no debe esperarse ningún cambio en farmacocinética en casos de insuficiencia renal. En el Estudio ESPS2, en pacientes con depuraciones de creatinina de cerca de 15 a 100 ml/min, no se observó ningún cambio en la farmacocinética de dipiridamol o de su metabolito de glucurónido si los datos fueron corregidos para las diferencias en la edad.

Cinética en pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática no mostraron ningún cambio en concentraciones plasmáticas del dipiridamol, sino un aumento de los glucurónidos (activo farmacodinámicamente bajo). Se sugiere dosificar dipiridamol sin restricción ya que no hay evidencia clínica de falla de hígado.

Acido acetilsalicílico: Se absorbe rápida y totalmente en el estómago e intestino. Aproximadamente 30% de la dosis de ácido acetilsalicílico es hidrolizado pre sistémicamente a ácido salicílico. Las concentraciones máximas plasmáticas después de una dosis diaria de 50 mg de ácido acetilsalicílico de AGGRENOX^® (administrado 25 mg dos veces al día) se logran después de 30 minutos, y la concentración del plasma en estado de equilibrio constante ascendió a 319 ng/ml; las concentraciones máximas de plasma del ácido salicílico se alcanzan después de 60 a 90 minutos y alcanzan aproximadamente 1100 ng/ml. No hay un efecto relevante de los alimentos en la farmacodinamia del ácido acetilsalicílico en AGGRENOX^®.

El ácido acetilsalicílico se convierte rápidamente a salicilato pero es la forma predominante del fármaco en el plasma durante los primeros 20 minutos después de la administración oral. Las concentraciones de ácido acetilsalicílico plasmático declinan rápidamente con una vida media de aproximadamente 15 minutos. Su metabolito mayor, ácido salicílico, está muy unido a proteínas, y su unión es dependiente de la concentración (no linear). A bajas concentraciones (< 100 µg/ml), aproximadamente 90% del ácido salicílico está unido a albúmina.

Los salicilatos están ampliamente distribuidos en todos los tejidos y fluidos en el organismo, incluido el sistema nervioso central, leche materna y tejidos fetales. El ácido acetilsalicílico es metabolizado rápidamente por esterasas no específicas a ácido salicílico, el que se metaboliza a ácido salicilúrico y glucurónido salicil, glucorónido acil salicílico, y en menor grado a ácido gentísico y ácido gentisúrico. La formación de los metabolitos mayores: ácido salicilúrico y glucorónido salicil fenólico se satura fácilmente y sigue la cinética de Michaelis-Menten; las otras rutas metabólicas son procesos de primer orden.

El ácido acetilsalicílico tiene una vida media de eliminación de 15 a 20 minutos; el principal metabolito del ácido salicílico tiene una vida media de eliminación de 2 a 3 horas, que pueden aumentarse a 30 horas en las altas dosis debido a la no linealidad del metabolismo y a la unión a las proteínas plasmáticas. Más de 90% de ácido acetilsalicílico se excreta como metabolitos vía renal. La fracción del ácido salicílico excretado sin cambio en la orina aumenta con el incremento de la dosis y la depuración renal del salicilato total también aumenta con la elevación del pH urinario.

Cinética en pacientes con daño renal: El ácido acetilsalicílico debe ser evitado en pacientes con insuficiencia renal severa (tasa de filtración glomerular menor de 10 ml/min). Se ha reportado un incremento en las concentraciones plasmáticas totales y en la fracción no unida a proteínas.

Cinética en pacientes con daño hepático: El ácido acetilsalicílico se debe evitar en pacientes con daño hepático severo. Se ha reportado un aumento en la fracción no unida a proteínas.

Las concentraciones sanguíneas de cada uno de los fármacos no sufren modificaciones al administrarse concomitantemente.

Combinando en una forma de liberación prolongada el dipiridamol con una dosis baja de ácido acetilsalicílico, se inhibe el desarrollo de oclusión vascular (trombosis) impidiendo el acumulo intravascular de plaquetas.

AGGRENOX^® fue estudiado en un ensayo doble ciego, controlado con placebo, durante 12 meses ESPS-2 (The European Stroke Prevention Study 2, Estudio para la Prevención del EVC Europeo 2); en 6602 pacientes que habían sufrido una enfermedad vascular cerebral (EVC) o un ataque isquémico transitorio (AIT) en los tres meses previos al ingreso al estudio. Los pacientes se aleatorizaron a uno de cuatro tratamientos: AGGRENOX^®, dipiridamol de liberación prolongada únicamente (ER-DP), ácido acetilsalicílico (ASA) 25 mg únicamente; o placebo. Los pacientes recibieron el tratamiento dos veces al día (mañana y tarde). La evaluación de la eficacia incluyó análisis de EVC fatal o no fatal y muerte por todas las causas confirmada por un equipo ciego de evaluación de morbilidad y mortalidad. En ESPS-2, AGGRENOX^® redujo el riesgo de EVC 23.1% comparado con ASA (p=0.006) y redujo el riesgo de EVC 24.7% comparado con ER-DP solo (p=0.002). AGGRENOX^® redujo el riesgo de EVC 37% comparado a placebo (p

Los resultados de ESPS-2 están apoyados por el Estudio de Prevención de EVC en Isquemia Reversible de Europa, Australia y Asia (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial: ESPRIT), el cual estudió un tratamiento combinado de dipiridamol 400 mg al día (83% de los pacientes con ER-DP) y ASA 30 a 325 mg al día. Se estudió un total de 2739 pacientes que habían tenido un EVC isquémico e origen arterial: 1376 estuvieron en el brazo de ASA solo y 1363 en el de la combinación. El objetivo primario fue un compuesto de muerte por todas las causas vasculares, EVC no fatal, infarto al miocardio no fatal o complicaciones de sangrado mayor. Los pacientes en el grupo de ASA más dipiridamol tuvieron 20% de reducción de riesgo (p