FENITOINA y ACIDO VALPROICO

EFECTO PREVISIBLE

En principio, posible disminución de los niveles plasmáticos de fenitoína. Este efecto parece producirse tras un periodo
prolongado de administración conjunta, normalmente superior a las 2 semanas. Posteriormente, a las 8-10 semanas, se
puede observar un efecto antagónico, al inhibirse el metabolismo de la fenitoína, lo que puede producir síntomas de
intoxicación por esta última.

IMPORTANCIA CLÍNICA

El descenso inicial de los niveles plasmáticos de fenitoína no debe compensarse con un aumento de la dosis de ésta, ya
que podrían producirse síntomas de intoxicación a largo plazo, y en cualquier caso, el efecto terapéutico no parece
disminuir significativamente. Este efecto solo dura unas pocas semanas. Por contra, en terapias conjuntas
prolongadas, se sugiere reducir la dosis de fenitoína a medida que se vaya avanzando en la terapia. Esta interacción
puede resultar de mayor peligro en personas afectadas de insuficiencia hepática o en ancianos. Por todo ello, el
control de la terapia conjunta no debe hacerse tan solo mediante la determinación periódica de los niveles
plasmáticos de fenitoína, sino también a través de la observación de posibles manifestaciones de toxicidad, debido a
la proporción de fenitoína libre.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

Se ha sugerido que en un principio,el ácido valproico puede desplazar a la fenitoína de su unión con las proteínas
plasmáticas,con lo que se incrementaría la proporción de fenitoína metabolizada (disminución de los niveles
plasmáticos). Mas tarde,el ácido valproico inhibiría el metabolismo de la fenitoína, produciendo un aumento de su
vida media,con la consiguiente disminución en la formación y eliminación de metabolitos de la fenitoína. Este último
efecto sería el responsable de la aparición de los efectos tóxicos de la fenitoína.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

3 En un estudio sobre 4 pacientes epilépticos bajo terapia con fenitoína, la administración de ácido valproico(en dosis
terapéuticas), dió lugar a la disminución de los niveles plasmáticos de la fenitoína Este efecto se observó a las
dos semanas de terapia conjunta. A las 9 semanas se observó la aparición de signos de toxicidad de la fenitoína. 5
En un grupo de 7 sujetos sanos, se administró ácido valproico (1200 mg/día) durante un periodo comprendido entre dos
días antes y dos después de la administración de una única dosis de 250 mg de fenitoína (iv). El aclaramiento total
de fenitoína aumentó en un 30 % sobre los controles (33,8 a 43,9 ml/kg/hora), así como su volumen de distribución
(26 %). La fracción libre de fenitoína aumentó en un 57 %. 2 En un estudio sobre 8 voluntarios sanos, a los que se
venía administrando fenitoína (250 mg, iv), se les comenzó a administrar ácido valproico (1200 mg/día) durante 7
días. A partir del primer día, se observó que los niveles plasmáticos de fenitoína disminuían considerablemente, en
comparación con los controles. Se apreció que el aclaramiento de la fenitoína aumentaba de 0,38 a 0,52 ml/min/kg. 1
En un estudio sobre 6 pacientes epilépticos bajo tratamiento con fenitoína (150-400 mg) durante 3 meses, se les
comenzó a administrar ácido valproico, observándose una disminución de los niveles plasmáticos de fenitoína. Los
autores sugieren no disminuir las dosis de fenitoína cuando se inicie una terapia conjunta con ácido valproico. 4
Cuando a un grupo de pacientes bajo tratamiento con fenitoína se les asoció otra terapia con ácido valproico (900
mg/día o 1300 mg/día), las concentraciones plasmáticas de fenitoína disminuyeron desde 16,5 mcg/ml hasta 13,3 y 10,2
mcg/ml, respectivamente. El porcentaje de fenitoína libre se incrementó desde un 10,9 % hasta un 16,1 y un 20 %,
respectivamente.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1 Monks A. Clin Pharmacol Ther 1980;27:89. 2 Frigo GM. Br J Clin Pharmacol 1979;8:553. 3 Bruni J. Neurology 1980;30:1233. 4 Mattson RH. Ann Neurol 1978;3:20. 5 Perucca E. Clin Pharmacol Ther 1980;28:779