Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
SUTENT 28
PFIZER, S.A. de C.V.
Malato de sunitinib.
Cada cápsula contiene:
Malato de sunitinib ……… 16.7, 33.40 y 66.80 mg
equivalente a de sunitinib
(respectivamente) …… 12.5, 25 y 50 mg
Excipiente, cbp …………. 1 cápsula
Sunitinib está indicado para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) después de la falla del tratamiento con mesilato de imatinib debido a resistencia o intolerancia.
Sunitinib está indicado para el tratamiento del carcinoma metastásico de células renales y/o avanzado nunca tratado.
Sunitinib está indicado para el tratamiento de carcinoma metastásico de células renales y/o avanzado (MRCC) después de la falla de la terapia basada en citocinas.
Propiedades farmacodinámicas:Sunitinib inhibe múltiples receptores de tirosina cinasa (RTK) que están implicados en el crecimiento tumoral, angiogénesis patológica, y progresión metastásica del cáncer. Sunitinib fue identificado como un inhibidor de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR? y PDGFR?), receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), receptor del factor de células madre (KIT), tirosina cinasa-3 (FLT3) similar a Fms, receptor del factor estimulador de colonias Tipo 1 (CSF-1R), y receptor del factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (RET). La inhibición que ejerce sunitinib sobre la actividad de estos RTK se ha demostrado en ensayos bioquímicos y celulares, y la inhibición de la función se ha demostrado en ensayos de proliferación celular. El metabolito primario presenta una potencia similar comparada con la de sunitinib en ensayos bioquímicos y celulares.
El sunitinib inhibió la fosforilación de múltiples RTK (PDGFR?, VEGFR2, KIT) en injertos tumorales con expresión de blancos RTK in vivo y demostró capacidad de inhibición del crecimiento tumoral o regresión tumoral y/o inhibió las metástasis en algunos modelos experimentales de cáncer. El sunitinib demostró capacidad para inhibir in vitro el crecimiento de células tumorales expresando blancos RTK no-regulados (PDGFR, RET o KIT) para inhibir in vivo la angiogénesis tumoral, dependiendo del PDGFR? y del VEGFR2.
Estudios clínicos: La seguridad y la eficacia clínica de sunitinib se estudió en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) resistentes al imatinib (es decir, en quienes experimentaron progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con imatinib) o en pacientes que no toleraron el imatinib (es decir, en quienes experimentaron una toxicidad significativa durante el tratamiento con imatinib, que impidió seguir el tratamiento), así como en pacientes con carcinoma de células renales metastásico (MRCC).
La eficacia se estableció con base en el tiempo transcurrido hasta la progresión del tumor (TTP) y en un aumento de la supervivencia para el GIST.
La eficacia se estableció con base en la supervivencia libre de progresión (PFS) y en las frecuencias de respuesta objetiva (ORR) para MRCC nunca tratado y refractario a las citocinas, respectivamente.
Tumores del estroma gastrointestinal (GIST): Se realizó un estudio inicial, abierto, con escalamiento de dosis, en pacientes con GIST, después del fracaso del imatinib (mediana de la dosis diaria máxima 800 mg) debido a resistencia o intolerancia. Se reclutaron 97 pacientes para diferentes dosis y duración de los regímenes de tratamiento; 55 pacientes recibieron 50 mg con el régimen de dosificación recomendado de 4 semanas sí/2 semanas no (“Régimen 4/2”). En este estudio, la mediana de TTP y PFS fue de 34.0 semanas (CI de 95% = 22.0 a 46.0 semanas).
Se realizó un estudio en Fase 3 con sunitinib, con distribución aleatoria, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con GIST que no toleraron, o experimentaron progresión de la enfermedad, durante o después del tratamiento con imatinib (mediana de la dosis diaria máxima 800 mg). En este estudio, 312 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente (2:1) para recibir 50 mg de sunitinib o placebo por vía oral una vez al día, aplicando el Régimen 4/2, hasta la progresión de la enfermedad o retiro del estudio por algún otro motivo (207 pacientes recibieron sunitinib y 105 pacientes recibieron placebo). El criterio de valoración de eficacia primaria del estudio fue el TTP, definido como el tiempo transcurrido desde la distribución aleatoria, hasta la primera documentación de progresión objetiva del tumor. Los objetivos secundarios incluyeron PFS, ORR y supervivencia global (OS).
En el momento de análisis preliminar preespecificado, la mediana TTP en sunitinib fue de 28.9 semanas (95% CI = 21.3-34.1 semanas), evaluado por el Investigador y 27.3 semanas (95% CI = 16.0-32.1 semanas) evaluado por la Revisión Independiente, un incremento estadísticamente significativo que el TTP de 5.1 semanas (95% CI = 4.4-10.1 semanas) que el evaluado por el Investigador y 6.4 semanas (95% CI = 4.4-10.0 semanas) que el evaluado por la Revisión Independiente. La diferencia en supervivencia general fue estadísticamente a favor del sunitinib [proporción de peligro: 0.491 (95% CI 0.290-0.831); el riesgo de muerte fue dos veces mayor en pacientes en el grupo de placebo comparado con el grupo de sunitinib. Información adicional de eficacia se presenta a continuación en la Tabla1.
Después del análisis preliminar positivo de eficacia y seguridad, a recomendación independiente del DSMB, se suspendió el cegamiento del estudio y se ofreció a los pacientes en el grupo de placebo, un tratamiento de sunitinib de etiqueta abierta.
Un total de 255 pacientes recibieron sunitinib en la fase de tratamiento no cegada del estudio, Incluyendo 99 pacientes quienes se trataron inicialmente con placebo. En este análisis final, el grupo de placebo incluyó aquellos pacientes aleatorizados al placebo quienes posteriormente recibieron el tratamiento de sunitinib.
Los análisis finales de criterios de valoración primarios y secundarios del estudio reafirmaron los resultados obtenidos en el tiempo del análisis preliminar, como se muestra en la Tabla 4 a continuación:
| Tabla 1 Resumen de criterios de valoración de eficacia (población ITT) | |||||
| Criterio de valoración | Tratamiento doble ciego | ||||
| Mediana (95% CI) | Proporción de peligro |
Tratamientob
| |||
| Sunitinib | Placebo | (95% CI) | p | ||
|
Primario TTP
| |||||
| Preliminar |
27.3
|
6.4
|
0.329
|
| — |
| Final |
26.6
|
6.4
|
0.339
|
|
10.4
|
| Secundario | |||||
|
Preliminar
|
24.1
|
6.0
|
0.333
|
| — |
| ORR (%)d |
6.8
| — | NA |
0.006
|
—
|
| OS (semanas)e | — | 0.491 (0.290 a 0.831) | |||
| Final | |||||
| PFS (semanas) | 22.9 (10.9 a 28.0) | 6.0 (4.4 a 9.7) | 0.347 (0.253 a 0.475) |
| — |
| ORR (%)d | 6.6 (3.8 a 10.5) | (0)- | NA | 0.004 | 10.1 (5.0 a 17.8) |
| OS (semanas) | 72.7 (61.3 a 83.0) | 64.9 (45.7 a 96.0) | 0.876 (0.679 a 1.129) | 0.306 | — |
a Los resultados del tratamiento doble ciego pertenecen a la población ITT y se utiliza la medida de radiólogo central, como sea apropiado.
b Los resultados de eficacia para los 99 sujetos quienes pasaron del tratamiento con placebo a sunitinib después de la interrupción del cegamiento. La línea basal se reajustó al momento del cambio y los análisis de eficacia se basaron en la evaluación de los investigadores.
c Los números PFS preliminares se han actualizado con base en el recálculo de los datos originales.
d Los resultados de ORR se presentan como el porcentaje de sujetos con respuesta confirmada con 95% CI.
e No se alcanzó la mediana porque los datos no eran maduros todavía.
De aquellos pacientes aleatorizados al grupo sunitinib, 62.7% sobrevivieron más de un año. 35.5% sobrevivieron más de 2 años y 22.3% sobrevivieron más de 3 años.
En general, el estudio demostró una mejora estadística y clínicamente significativa en TTP, el criterio de valoración primario, para sunitinib más el mejor cuidado de soporte comparado con el mejor cuidado de soporte de placebo.
Carcinoma de células renales:
MRCC nunca tratado: Se realizó un estudio aleatorio en Fase 3 para comparar el sunitinib como agente único con el IFN-? en pacientes con MRCC nunca tratado. El objetivo primario fue comparar PFS en pacientes que recibieron sunitinib versus pacientes que recibieron IFN-?. Los objetivos secundarios incluyeron seguridad de TTP, ORR, OS y los resultados reportados por los pacientes (PRO). Setecientos cincuenta (750) pacientes fueron distribuidos aleatoriamente (1:1) para recibir 50 mg de sunitinib una vez al día con el Régimen 4/2 o para recibir IFN-? administrado subcutáneamente a 9 MIU tres veces a la semana. Los pacientes son tratados hasta la progresión de la enfermedad o el retiro del estudio por otro motivo.
La población ITT para este análisis interino incluyó 750 pacientes, 375 distribuidos aleatoriamente a sunitinib y 375 a IFN-?. El estado de desempeño ECOG, la raza, género y edad basales fueron comparables y balanceados entre los grupos de sunitinib e IFN-?. En la Tabla 2 se muestran las características demográficas y de los pacientes. El sitio más común que presentó metástasis en la selección fue el pulmón (78% versus 80%, respectivamente), seguido por los nodos linfáticos (58% versus 53%, respectivamente), y los huesos (30% en cada grupo); la mayoría de los pacientes tuvo sitios metastásicos múltiples (2 o más) en la línea basal (80% versus 77%, respectivamente).
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Tabla 2. Línea basal de demografía en el
| ||
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Primer tratamiento
| ||
|
Sunitinib
|
IFN-?
| |
| Género [n(%)] | ||
| Masculino | 267 (71) | 269 (72) |
| Femenino | 108 (29) | 106 (28) |
| Raza autoidentificada [n(%)] | ||
| Blanco | 354 (94) | 340 (91) |
| Asiático | 7 (2) | 12 (3) |
| Negro | 4 (1) | 9 (2) |
| Sin reportar | 10 (3) | 14 (4) |
| Grupo de edad [n(%)] | ||
|
| 223 (59) | 252 (67) |
| ? 65 años | 152 (41) | 123 (33) |
| Apropiado estado general [n(%)] | ||
| 0 | 231 (62) | 229 (61) |
| 1 | 144 (38) | 142 (38) |
| 2 | 0 (0) | 4 (1)a |
| Tratamiento anterior [n(%)] | ||
| Nefrectomía | 340 (91) | 335 (89) |
| Radioterapia | 53 (14) | 54 (14) |
a Los pacientes tuvieron apropiado estado general ECOG de 1 durante el escrutinio, que cambió a 2 en la línea basal.
La duración media del tratamiento fue de 11.1 meses (rango: 0.4-46.1) para el tratamiento con sunitinib y 4.1 meses (rango: 0.1-45.6) para tratamiento IFN-?. Las interrupciones de dosis ocurrieron en 202 pacientes (54%) en sunitinib y 141 pacientes (39%) en IFN-?. Las reducciones de dosis ocurrieron en 194 pacientes (52%) en sunitinib y 98 pacientes (27%) en IFN-?. La razón de descontinuación debido a reacciones adversas fueron 20% para sunitinib y 23% para IFN-?. Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o retiro del estudio. El criterio de valoración de eficacia primario fue la supervivencia libre de progresión (PFS). Un análisis preliminar planeado mostró una ventaja estadísticamente significativa para el sunitinib sobre el IFN-? en el criterio de valoración primario de PFS, con PFS para sunitinib más del doble que para IFN-? (47.3 y 22.0 semanas, respectivamente). El criterio de valoración secundario de ORR fue más de cuatro veces mayor para sunitinib que para IFN-? (27.5% y 5.3%, respectivamente). Los datos no estaban suficientemente maduros para determinar el beneficio de sobrevivencia general; en el tiempo de este análisis preliminar, 374 de 750 pacientes reclutados (50%) continuaron en el estudio, 248/375 (66%) en el grupo de sunitinib y 126/375 (34%) en el grupo de IFN-?.
En el momento del análisis final hubo una ventaja estadística significativa para el sunitinib sobre el IFN-? en el criterio de valoración de PFS (ver Tabla 3 y Figura 1). En los factores preespecificados de estratificación de LDH (> 1.5 ULN contra ? 1.5 ULN), el estado funcional ECOG (0 contra 1), y antes de la nefrectomía (sí contra no), la proporción de peligro favoreció a sunitinib sobre IFN. La evaluación principal de radiología se descontinuó después de que se alcanzó el criterio de valoración primario. El ORR como se determinó por la evaluación del investigador fue de 46% (95% CI: 41,51) para el grupo de sunitinib y 12% (95% CI: 9,16) para el grupo IFN-? (p 2.0 x LSN. Los análisis farmacocinéticos de la población demostraron que la farmacocinética de sunitinib se mantuvo inalterada en los pacientes con depuraciones de creatinina calculadas en el rango de 42 a 347 ml/min.
Electrofisiología cardiaca: Se investigó la prolongación del intervalo QT en un estudio en Fase 1 con 24 pacientes evaluables, con edad de 20 a 87 años con malignidades avanzadas. A concentraciones plasmáticas terapéuticas, el cambio promedio de QTcF máximo desde la línea basal fue 9.6 mseg (CI de 95%, 15.1 mseg). A aproximadamente el doble de las concentraciones terapéuticas, el cambio promedio de QTcF máximo desde la línea basal fue 15.4 mseg (CI de 90%, 22.4 mseg). La moxifloxacina (400 mg) utilizada como un control positivo mostró un cambio QTcF promedio máximo de 5.6 mseg desde la línea basal. Ningún sujeto experimentó un efecto sobre el intervalo QTc mayor al Grado 2 (CTCAE v.3.0). Ningún paciente presentó arritmia cardiaca.
Farmacocinética plasmática: Después de la administración de una sola dosis oral a voluntarios sanos, las vidas medias de eliminación de sunitinib y su metabolito activo principal fueron aproximadamente 40 a 60 y 80 a 110 horas, respectivamente. Con la administración diaria repetida, el sunitinib se acumuló de 3 a 4 veces, mientras que el metabolito activo principal se acumuló de 7 a 10 veces. Las concentraciones en estado estable de sunitinib y su metabolito activo principal se alcanzan en el lapso de 10 a 14 días. En el día 14, las concentraciones plasmáticas combinadas de sunitinib y su metabolito activo son de 62.9 a 101 ng/ml, que son las concentraciones meta predichas con base en los datos preclínicos, capaces de inhibir in vitro la fosforilación del receptor y que resultan en la reducción del crecimiento/estancamiento tumoral in vivo. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de sunitinib o del metabolito activo principal con la administración diaria repetida ni con la repetición de los ciclos en los regímenes de dosificación evaluados.
Las farmacocinéticas fueron similares en todas las poblaciones de tumores sólidos evaluados y en los voluntarios sanos.
Farmacocinética de la población: Los análisis farmacocinéticos de la población de los datos demográficos indicaron que no hubo efectos clínicamente relevantes de la edad, peso corporal, depuración de creatinina, género, raza o calificación ECOG sobre la farmacocinética de sunitinib o del metabolito activo principal.
Resultado del estado de peso: los análisis farmacocinético de la población de los datos demográficos indican que no hay ajustes de la dosis inicial por peso o el desempeño del Grupo de Oncología de Cooperativa Oriental (ECOG).
Género: Los datos disponibles indican que las mujeres pueden tener una depuración aparente aproximadamente 30% menor (CL/F) de sunitinib que los hombres: esta diferencia, sin embargo, no necesita ajustes en dosis inicial.
El uso del malato de sunitinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a sunitinib o a cualquier otro componente de las cápsulas de malato de sunitinib.
Piel y tejidos:La despigmentación de la piel, posiblemente debido al color (amarillo) de la sustancia activa, es un evento adverso muy común que ocurre en aproximadamente 30% de los pacientes. Los pacientes deben ser advertidos de que podría ocurrir despigmentación del cabello o de la piel, durante el tratamiento con sunitinib. Otros efectos dermatológicos posibles, incluirían resequedad, engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas o erupción ocasional en las palmas de las manos y plantas de los pies.
Los eventos anteriores no fueron acumulativos, casi siempre fueron reversibles y generalmente no resultaron en la discontinuación del tratamiento.
Eventos hemorrágicos:Los eventos hemorrágicos reportados durante la experiencia pos-comercialización, algunos de los cuales fueron fatales, incluyeron hemorragias en GI, respiratorias, tumores, tracto urinario y cerebrales. En estudios clínicos, la hemorragia del tumor relacionada con el tratamiento, ocurrió en aproximadamente en 2% de los pacientes con GIST. Estos eventos pueden ocurrir súbitamente y, en el caso de los tumores de pulmón, pueden presentarse como hemoptisis o hemorragia pulmonar con riesgo para la vida. La hemorragia pulmonar fatal ocurrió en 2 pacientes que recibían sunitinib, en un estudio clínico de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (NSCLC). Ambos pacientes tenían histología de células escamosas. El sunitinib no está aprobado para usarlo en pacientes con NSCLC.
El tratamiento para eventos de sangrado emergente ocurrió en 18% de los pacientes que recibieron sunitinib en la fase de tratamiento doble ciego del estudio GIST en comparación con 17% de los pacientes que recibieron placebo. En pacientes que recibieron sunitinib como primer tratamiento MRCC, 39% de los pacientes tuvieron eventos de sangrado en comparación con 11% de los pacientes que recibieron interferón-? (IFN-?). Once de los pacientes (3.1%) con sunitinib versus un paciente (0.3%) con IFN-? experimentaron eventos de sangrado Grado 3 o mayores relacionados con el tratamiento. El 26% de los pacientes que recibieron sunitinib para MRCC refractoria a citocina- experimentaron sangrado. La evaluación de rutina de este evento debe incluir conteos completos de sangre y examen físico.
Tracto gastrointestinal:Complicaciones gastrointestinales serias, algunas veces fatales, incluyendo perforación gastrointestinal, han ocurrido raras veces en pacientes con malignidades intrabdominales tratados con sunitinib.
Eventos gastrointestinales:Náusea, diarrea, estomatitis, dispepsia y vómito, fueron los eventos gastrointestinales relacionados con tratamiento que se reportaron más comúnmente. La atención de soporte para los eventos gastrointestinales que requieran tratamiento, puede incluir antieméticos o antidiarreicos.
Función gastrointestinal:Incrementos en la lipasa y amilasa séricas fueron observados en pacientes con diferentes tumores sólidos, recibiendo sunitinib. Los aumentos de los niveles de lipasa fueron transitorios y generalmente no se vieron acompañados de signos o síntomas de pancreatitis en estos sujetos con diferentes tumores sólidos. La insuficiencia hepática fue observada en menos de 1% de pacientes con tumor sólido tratados con sunitinib La pancreatitis se observó en 0,4% de los pacientes con tumores sólidos. Si están presentes síntomas de pancreatitis o insuficiencia hepática, los pacientes deben descontinuar sunitinib y proveerse los cuidados apropiados.
Hematológicos:Neutropenia con severidad de Grados 3 y 4, fueron reportados en 13,1 y 0,9% de los pacientes, respectivamente. trombocitopenia con severidad de Grados 3 y 4, fueron reportados en 4 y 0,5% de los pacientes, respectivamente. Los eventos anteriores no fueron acumulativos, casi siempre fueron reversibles y generalmente no resultaron en la discontinuación del tratamiento. Además, algunos casos de hemorragia fatal asociados con trombocitopenia se reportaron durante la experiencia pos-comercialización.
Al inicio de cada ciclo de tratamiento, se deben realizar recuentos sanguíneos completos a los pacientes que estén recibiendo tratamiento con sunitinib.
Cardiovascular:Los eventos cardiovasculares, incluyeron insuficiencia cardiaca, cardiomiopatia y trastornos del miocardio, algunos de los cuales fueron fatales, han sido reportados durante la experiencia pos-comercialización. En los estudios clínicos, la reducciones en LVEF de ? 20% y menores al límite normal ocurrieron en aproximadamente 2% de los pacientes tratados con sunitinib GIST, 4% en los pacientes con MRCC refractaria a citocina y 2% de los pacientes tratados con placebo. Estos decrementos LVEF no parece que hayan sido progresivos y a menudo mejoraron mientras el continúa el tratamiento.
En el estudio de primer tratamiento para MRCC, 27 y 15% de los pacientes con sunitinib e IFN-?, respectivamente, tuvieron un valor LVEF menor que el LLN. Dos pacientes (> 1%) quienes recibieron sunitinib se les diagnosticó insuficiencia cardiaca congestiva (CHF).
El tratamiento relacionado a eventos adversos de “insuficiencia cardiaca”, “insuficiencia cardiaca congestiva” o “insuficiencia ventricular izquierda” se reportó en 0.7% de los pacientes con tumores sólidos o pacientes tratados con placebo.
Los pacientes que habían presentado eventos cardíacos dentro de los 12 meses previos a la administración del sunitinib, tales como infarto al miocardio (incluyendo angina de pecho severa/inestable), injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o embolismo pulmonar, fueron excluidos de los estudios clínicos del sunitinib. No se sabe si los pacientes con esas condiciones concomitantes estarían en mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda relacionada con el medicamento. A los médicos se les aconseja evaluar este riesgo, contra los posibles beneficios del medicamento. Los pacientes deben ser monitoreados a fondo, para identificar signos y síntomas clínicos de ICC, mientras estén recibiendo sunitinib. También se debe considerar la realización de evaluaciones periódicas de la FEVI, mientras el paciente esté recibiendo sunitinib. En los pacientes sin factores de riesgo cardíaco, se debe considerar la realización de una evaluación basal de la fracción de eyección.
Si se presentan manifestaciones clínicas de ICC, se recomienda la discontinuación del sunitinib. La dosificación del sunitinib debe ser interrumpida y/o reducida en los pacientes sin evidencia clínica de ICC, pero con una fracción de eyección 20% por debajo de la basal.
Prolongación del intervalo QT:Aproximadamente el doble de la concentración terapéutica de sunitinib ha mostrado prolongar el QTcF (Corrección fridericia) intervalo. No hubo pacientes con prolongación del intervalo QT/QTc mayor de grado 2 de acuerdo al criterio de terminología común para eventos adversos (CTCEA).
La prolongación del intervalo QT puede incrementar el riesgo para arritmias ventriculares como torcida de puntas (“torsade de pointes”) que ha sido observada en menos de 0.1% de pacientes expuestos a sunitinib. Sunitinib debe ser utilizado con precaución en pacientes con antecendentes de prolongación del intervalo QT, pacientes con tratamiento actual con antiarritmicos o pacientes con enfermedad cardiaca preexistente, bradicardia o alteraciones electrolíticos. Tratamiento concomitante con inhibidores potentes CYP3A4, Los cuales pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de sunitinib, por lo que deben deben ser utilizados con precaución y las dosis de sunitinib debe ser reducida.
Hipertensión:La hipertensión relacionada al tratamiento fue reportada en aproximadamente 16% de los pacientes con tumores sólidos. La dosis de sunitinib fue reducida o temporalmente retrasada en aproximadamente 2.7% de estos pacientes. A ninguno de estos pacientes se descontinuó tratamiento con sunitinib. La hipertensión severa (> 200 mmHg sistólica o 110 mmHg diastólica) ocurrió en 4.7% de estos pacientes. La hipertensión relacionada con el tratamiento fue reportada en aproximadamente 30% de los pacientes que recibieron sunitinib para el primer tratamiento para MRCC comparado con 6% de los pacientes que recibieron IFN-?. La hipertensión severa ocurrió en 12% de los pacientes con tratamiento naive en sunitinib y
Disfunción tiroidea:Se recomienda la medición inicial de la función tiroidea y los pacientes que tengan hipotiroidismo o hipertiroidismo deben ser tratados según lo indique la práctica médica usual antes de comenzar el tratamiento con sunitinib. Todos los pacientes deben someterse a estrecha observación en busca de signos y síntomas de disfunción tiroidea cuando están en tratamiento con sunitinib. A los pacientes que presentan signos o síntomas sugestivos de disfunción tiroidea se les debe vigilar la función tiroidea con mediciones de laboratorio y tratarlos según lo indica la práctica médica usual.
Se observó hipotiroidismo adquirido surgido del tratamiento en 4% de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib frente a 1% de los que recibieron placebo. El hipotiroidismo fue informado como evento adverso en 16% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de MRCC sin tratamiento previo y tres paciente (
En estudios clínicos y a lo largo de la experiencia posterior al mercadeo se ha informado de unos pocos casos de hipertiroidismo, algunos seguidos de hipotiroidismo.
Convulsiones:En los estudios clínicos del sunitinib, se observaron crisis convulsivas en sujetos con evidencia radiológica de metástasis cerebrales. Adicionalmente, hubo reportes raros (
Efectos sobre la capacidad para manejar y usar maquinarias:No se han realizado estudios sobre la capacidad de manejar u operar maquinaria. Los pacientes deben ser advertidos de que podrían experimentar mareo durante el tratamiento con sunitinib.
Embarazo:No se han realizado estudios en mujeres embarazadas usando sunitinib.
Los estudios en animales han evidenciado toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones fetales. El sunitinib no se debe usar en el embarazo, ni en ninguna mujer que no esté empleando un método anticonceptivo adecuado, a menos que el posible beneficio justifique el riesgo potencial para el feto. Si se usa el medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras lo está recibiendo, la paciente debe ser informada de los posibles peligros para el feto. A las mujeres en la etapa reproductiva, se les debe aconsejar que eviten quedar embarazadas, mientras estén recibiendo tratamiento con sunitinib.
De acuerdo con hallazgos no-clínicos, la fertilidad masculina y femenina podría verse comprometidas por el tratamiento con sunitinib
Lactancia:El sunitinib y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. No se sabe si el sunitinib o su metabolito activo principal se excretan en la leche humana. Como los medicamentos se excretan comúnmente en la leche humana y considerando el potencial de reacciones adversas serias en los infantes lactantes, las mujeres no deben amamantar mientras estén tomando sunitinib.
Los eventos adversos serios relacionados con el tratamiento más importantes, asociados con el tratamiento de sunitinib en pacientes con tumores sólidos, fueron embolia pulmonar (1%), trombocitopenia (1%), hemorragia tumoral (0,9%), neutropenia febril (0,4%) e hipertensión (0,4%).
Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento (experimentados al menos por 20% de los pacientes), de cualquier grado, incluyeron: fatiga; trastornos gastrointestinales, tales como diarrea, náusea, estomatitis, dispepsia y vómito; despigmentación de la piel; exantema, eritrodisestesia en las palmas de las manos, piel seca, cambios de color de pelo, inflamación de mucosas, astenia, disgeusia, anorexia e hipertensión. La fatiga, hipertensión y neutropenia fueron los eventos adversos relacionados con el tratamiento más común de severidad máxima Grado 3 y la lipasa incrementada fue el evento adverso de severidad máxima Grado 4 relacionado con el tratamiento que ocurrió más frecuentemente en pacientes con tumores sólidos.
Eventos tromboembólicos venosos:En la fase GIST del tratamiento doble ciego, Siete pacientes (3%) con sunitinib y ninguno en el grupo placebo experimentaron eventos tromboembólicos venosos; cinco de ellos fueron trombosis venosas profundas (DVT) Grado 3 y dos de ellos fueron Grado 1 ó 2. Cuatro de estos siete pacientes GIST interrumpieron su tratamiento después de la primera observación DVT. Trece pacientes (3%) recibiendo sunitinib para el primer tratamiento para MRCC y cuatro (2%) pacientes en los dos estudios MRCC refractaria a citocina tuvieron eventos tromboembólicos venosos reportados. Nueve de estos pacientes tuvieron embolia pulmonar, uno de ellos Grado 2 y ocho de ellos Grado 4. Ocho pacientes tuvieron DVT, uno con Grado 1, dos con Grado 2, cuatro con Grado 3 y uno con Grado 4. La interrupción de dosis ocurrió en uno de estos casos. En el tratamiento naive MRRC de pacientes que reciben IFN-?, seis eventos (2%) tromboembólicos venosos ocurrieron; un paciente (
La embolia pulmonar relacionada con el tratamiento se reportó en aproximadamente 1.1% de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib. Ninguno de estos eventos resultó en la descontinuación del tratamiento con sunitinib; sin embargo, una reducción de dosis o retraso temporal del tratamiento ocurrió en algunos casos. No hubo casos de posteriores de embolia pulmonar en estos pacientes cuando se continuó el tratamiento.
La epistaxis relacionada con el tratamiento, que fue el evento adverso hemorrágico reportado con mayor frecuencia, ocurrió en 8% de los pacientes con tumores sólidos. La epistaxis fue el evento hemorrágico relacionado con el tratamiento más común, habiéndose reportado para aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que experimentaron eventos hemorrágicos.
En estudios clínicos de sunitinib, se observaron ataques en sujetos con evidencia radiológica de metástasis cerebral. Además, existieron casos raros (
Los eventos adversos relacionados con el tratamiento, reportados en los estudios clínicos por lo menos para 5% de los pacientes con tumores sólidos recibiendo sunitinib, están listados a continuación en las Tablas 4, 5 y 6 por sistema orgánico, frecuencia y grado de severidad. Dentro de cada agrupación de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de severidad. Las frecuencias están definidas como: muy común (?1/10), común (? 1/100 a
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Tabla 4 Eventos adversos relacionados con el tratamiento reportados
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Clase de sistema
| Frecuencia | GIST | |||
| Evento |
Todos los
| Grado 3 n (%) | Grado 4 n (%) | ||
| Trastornos de la sangre y sistema linfático | Muy común | Anemia | 33 (12.8%) | 13 (5.1%) | 1 (0.4%) |
| Común | Neutropenia | 24 (9.3%) | 15 (5.8%) | 1 (0.4%) | |
| Común | Trombocitopenia | 23 (8.9%) | 6 (2.3%) | 1 (0.4%) | |
| Trastornos endocrinos | Común | Hipotiroidismo | 15 (5.8%) | 0 (0.0%) | 1 (0.4%) |
| Trastornos del metabolismo | Muy común | Anorexia | 44 (17.1%) | 1 (0.4%) | 0 (0.0%) |
| Trastornos del sistema nervioso | Muy común | Disgeusia | 48 (18.7%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Muy común | Cefalea | 27 (10.5%) | 2 (0.8%) | 0 (0.0%) | |
| Trastornos vasculares | Muy común | Hipertensión | 43 (16.7%) | 18 (7.0%) | 0 (0.0%) |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Común | Epistaxis | 17 (6.6%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Trastornos renales y urinarios | Común | Cromaturia | 13 (5.1%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Trastornos gastrointestinales | Muy común | Diarrea | 90 (35%) | 13 (5.1%) | 0 (0.0%) |
| Muy común | Náusea | 69 (26.8%) | 2 (0.8%) | 0 (0.0%) | |
| Muy común | estomatitis | 49 (19.1%) | 1 (0.4%) | 0 (0.0%) | |
| Muy común | Vómito | 46 (17.9%) | 2 (0.8%) | 0 (0.0%) | |
| Muy común | Dispepsia | 32 (12.5%) | 5 (1.9%) | 0 (0.0%) | |
| Muy común | Dolor abdominal* | 30 (11.7%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | |
| Común | Glosodinia | 17 (6.6%) | 1 (0.4%) | 0 (0.0%) | |
| Común | Constipación | 13 (5.1%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | |
| Común | Dolor oral | 16 (6.2%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | |
| Común | Flatulencia | 15 (5.8%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | |
| Común | Boca seca | 15 (5.8%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | |
| Común | Enfermedad de reflujo esofágico | 15 (5.8%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | |
| Trastornos de piel y tejidos subcutáneos | Muy común | Decoloración de piel | 65 (25.3%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Muy común | Síndrome de eritrodisestesia en palmas y plantas | 55 (21.45%) | 14 (5.4%) | 0 (0.0%) | |
| Muy común | Exantema** | 39 (15.2%) | 2 (0.8%) | 0 (0.0%) | |
| Común | Cambio de color de cabello | 22 (8.6%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | |
| Común | Piel seca | 15 (5.8%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | |
| Trastornos músculo-esqueléticos, tejido conectivo y óseos | Común | Dolor en extremidades | 21 (8.2%) | 1 (0.4%) | 0 (0.0%) |
| Común | Atralgia | 15 (5.8%) | 2 (0.8%) | 0 (0.0%) | |
| Común | Mialgia | 13 (5.1%) | 0 (0.0%) | ||
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