Imipenem / Cilastatina Solución Inyectable

IMIPENEM / CILASTATINA

SOLUCIÓN INYECTABLE

CBMSS 5265

Antibiótico de amplio espectro

KENDRICK

Indicaciones terapeuticas:

Imipenem es un antibiótico de amplio espectro antibacteriano derivado de la tienamicina, la cual es producida por el Streptomyces cattleya. Cilastatina sódica es un inhibidor de la dipeptidasa, dehidropeptidasa I. La mezcla imipenem y cilastatina está indicada para el tratamiento de infecciones severas causadas por ciertas cepas de microorganismos causantes de enfermedades en los siguientes órganos y sistemas:

• Infecciones de piel y estructuras cutáneas provocadas por especies de Acynetobacter, Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, especies de Peptococcus, especies de Serratia y de Peptostreptococcus, especies de Bacteroides que incluyan al Bacteroides fragilis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas).
• Endocarditis provocada por Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas).
• Infecciones de hueso y articulaciones provocadas por Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), Staphylococcus epidermidis y Pseudomonas aeruginosa.
• Infecciones del tracto respiratorio inferior provocadas por Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), especies de Acinetobacter, especies de Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, especies de Klebsiella y Serratia marcescens.
• Infecciones complicadas y no complicadas del tracto urinario provocadas por Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), especies de Entobacter, Escherichia coli, especies de Klebsiella, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri y Pseudomonas aeuruginosa.
• Infecciones intraabdominales producidas por Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), especies de Enterobacter, Escherichia coli, especies de Klebsiella, Morganella morganii, especies de Proteus (indol positivo e indol negativo), Pseudomonas aeruginosa, especies de Bifidobacterium, especies de Clostridium, especies de Eubacterium, especies de Peptococcus, especies de Peptostreptococcus, especies de Propionibacteríum, especies de Bacteroides incluyendo al Bacteroides fragilis y especies de Fusobacterium.
• Infecciones ginecológicas producidas por Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), Staphylococcus epidermidis, Estreptococo agalactea, especies de Enterobacter, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, especies de Klebsiella, especies de Proteus (indol positivo, indol negativo) especies de Bifidobacterium, especies de Peptococcus, especies de Peptostreptococcus, especies de Propionibacterium, especies de Bacteroides incluyendo Bacteroides fragilis.
• Septicemia bacteriana provocada por Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), especies de Enterobacter, Escherichia coli, especies de Klebsiella, especies de Serratia, Pseudomonas aeruginosa, especies de Bacteroides incluyendo Bacteroides fragilis.
• Imipenem / cilastatina también están indicados en aquellas infecciones provocadas por múltiples microorganismos incluyendo aquellas que involucran a gérmenes como Staphylococcus pneumoniae productor de septicemia y neumonía, Streptococcus ?-hemolítico del grupo A en infecciones de piel y estructuras cutáneas. Es importante aclarar que en infecciones provocadas por una sola cepa bacteriana es preferible utilizar otros antimicrobianos de espectro más reducido.
• Imipenem / cliastatina no están indicados en pacientes con meningitis debido a que su seguridad y eficacia no han sido bien establecidas. Debido a su amplio espectro bactericida sobre una gran cantidad de microorganismos grampositivos y gramnegativos, imipenem / cliastatina es útil en aquellas infecciones provocadas por microorganismos múltiples aun cuando éstos no hayan sido plenamente identificados.
• Durante el tratamiento con imipenem / cliastatina en aquellas infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa se sugiere llevar a cabo pruebas de susceptibilidad de la Pseudomonas aeruginosa debido a que esta bacteria puede desarrollar resistencia rápidamente.
• En infecciones resistentes a otros antibióticos como cefalosporinas, penicilinas y aminoglucósidos, se ha observado una importante respuesta al tratamiento con imipenem / cliastatina.

Contraindicaciones:

Imipenem / cliastatina están contraindicados en aquellos pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al producto o a cualquiera de sus componentes.

Precauciones generales:

Durante el tratamiento con imipenem / cliastatina han sido observados ciertos efectos sobre el sistema nervioso central como estados de confusión y actividad mioclónica, sobre todo cuando la actividad mioclónica se excede. Esto ha ocurrido más comúnmente en aquellos pacientes que tienen antecedentes de desórdenes del sistema nervioso central (historia de lesiones cerebrales), y/o en quienes se encuentra comprometida la función renal. Cuando la dosis recomendada de imipenem / cliastatina se excede en aquellos pacientes adultos con depuración de creatinina menor de 20 ml/min/1.73 m² de superficie corporal estén o no sometidos a hemodiálisis, el riesgo de crisis convulsivas es mayor que en aquéllos pacientes que no tienen dañada su función renal.

Por lo tanto se sugiere que en este tipo de pacientes se sigan estrictamente las recomendaciones respecto a la dosis y administración. Aquellos pacientes que tengan niveles de depuración de creatinina inferiores a 5 ml/min/1.73 m² de superficie corporal no deberán recibir imipenem / cliastatina a menos que se instituya la hemodiálisis dentro de las primeras 48 horas posteriores a su administración. Para aquellos pacientes que estén sometidos a hemodiálisis, sólo se recomendará imipenem / cilastatina cuando los beneficios superen los riesgos potenciales de crisis convulsivas. Puede administrarse terapia anticonvulsivante en aquellos pacientes que presenten este tipo de crisis. En este mismo tipo de pacientes se deberá evaluar la dosis de imipenem / cilastatina y su estado neurológico para decidir si se inicia manejo con terapia anticonvulsivante, si se disminuye la dosis imipenem / cilastatina o si se suspende el antibiótico.

Al igual que con otros antibióticos de amplio espectro, el uso de imipenem / cilastatina puede provocar sobrecrecimiento de organismos no susceptibles, por lo que si ocurre una superinfección deberán tomarse las medidas apropiadas. Personas con historia de sensibilidad a múltiples alérgenos así como alergia a la penicilina, las cefalosporinas u otros ?-lactámicos, deberán mantenerse bajo vigilancia estrecha al inicio de la administración de este fármaco, debido a que se ha reportado colitis pseudomembranosa al administrar imipenem / cliastatina; es importante considerar este diagnóstico en aquellos pacientes que presentan diarrea subsecuente a la administración del antibiótico.

En algunos casos este padecimiento responde al suspender el fármaco, en casos moderados o severos se deberán considerar el aporte de líquidos y electrolitos, suplementos proteicos, así como el uso de otros medicamentos antibacterianos efectivos en contra del Clostridium difficile.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Imipenem / cliastatina ha sido administrado en conejas preñadas en dosis intravenosas mayores o equivalentes a las utilizadas en los humanos y ha provocado pérdida de peso corporal, diarrea y muerte maternal, pero esto también se ha observado en conejas no embarazadas. Esta intolerancia no ha sido observada en esta especie con otros antibióticos ?-lactámicos y es muy probable que se deba a alteración de la flora intestinal. Estudios teratológicos en monas Cynomolgus preñadas a las cuales se les administró imipenem / cliastatina a dosis de 40 a 160 mg/kg/día presentaron toxicidad materna incluyendo emesis, anorexia, pérdida de peso corporal, diarrea, aborto y muerte en ciertos casos. En contraste, esta toxicidad no se observó cuando se han administrado dosis mayores a 180 mg/kg/día en estas mismas monas no embarazadas. Sin embargo, cuando a este mismo grupo de monas embarazadas se les ha administrado 100 mg/kg/día, o aproximadamente dos veces la dosis diaria recomendada máxima en el humano de imipenem / cliastatina, no se han observado muertes maternas ni evidencia de teratogenicidad y sólo ocasionalmente emesis.

No existen estudios adecuados ni controlados con imipenem / cliastatina en mujeres embarazadas, por lo que sólo se deberán utilizar en este caso cuando los beneficios superen los riesgos potenciales tanto para la madre como para el feto. No se conoce si imipenem / cliastatina se excreta a través de la leche humana por lo que se deberá ejercer extrema precaución cuando se administre imipenem / cliastatina por vía intravenosa a mujeres que amamantan. La seguridad y eficacia de imipenem / cliastatina intravenosa en niños menores de 12 años de edad no ha sido bien establecida.

Reacciones secundarias y adversas:

Las reacciones secundarias relacionadas a la administración intravenosa de imipenem / cliastatina han sido las siguientes: eritema en el sitio de la inyección en 0.4%, induración de la vena en 0.2%, dolor en el sitio de inyección en 0.7% y flebitis/tromboflebitis en 3.1%.

Otras reacciones secundarias sistémicas reportadas como relacionadas a la administración de imipenem / cliastatina intravenosa han sido: náusea, diarrea y vómito, exantema cutáneo, fiebre, hipotensión, crisis convulsivas, mareos, prurito, urticaria y somnolencia en porcentajes que van de 0.2 a 2.0%.

Otras reacciones adversas reportadas, pero cuya frecuencia ha sido menor al 0.2% han sido: colitis pseudomembranosa, colitis hemorrágica, hepatitis, ictericia, gastroenteritis, dolor abdominal, glositis, hipertrofia de papilas linguales, hipersensibilidad dental, dolor faríngeo, sialorrea, pancitopenia, trombocitopenia, neutropenia, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica, encefalopatía, confusión, mioclonos, parestesias, vértigo, cefalea, alucinaciones, tinnitus, pérdida de la audición, trastornos del gusto, disnea, hiperventilación, dolor torácico, taquicardia, palpitaciones, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, edema angioneurótico, bochornos, cianosis, hiperhidrosis, prurito vulvar, poliartralgias, astenia y debilidad, oliguria, anuria, insuficiencia renal aguda, poliuria y decoloración de la orina.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Imipenem / cliastatina intravenoso no debe ser mezclado ni adicionado a ningún otro fármaco ni antibiótico, pueden ser administrados concomitantemente con otros antimicrobianos como los aminoglucósidos, pero por una vía separada. Imipenem / cliastatina es estable en solución de cloruro de sodio al 0.9% hasta por 10 horas a temperatura ambiente y hasta por 48 horas en refrigeración.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

No han sido llevados a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de imipenem / cliastatina, en cambio se han llevado a cabo estudios genéticos tóxicos de imipenem solo, cilastatina sola, y de ambos conjuntamente, en una gran variedad de bacterias y de mamíferos tanto in vivo como in vitro y en ninguno de estos estudios ha habido evidencia de alteraciones genéticas. Sobre la fertilidad se han llevado a cabo estudios en ratas hembra y macho administrándoles 11 veces la dosis usual en el humano con base en el peso de la rata y se ha observado un leve decremento en el peso corporal fetal cuando estas ratas se embarazan. No se han observado otros efectos adversos sobre la fertilidad, la reproducción, la viabilidad fetal, el crecimiento y el desarrollo posnatal de las crías. De manera similar, no se han observado efectos sobre el feto o sobre la lactación cuando se ha administrado imipenem / cliastatina intravenosa en el periodo tardío de la gestación de estas ratas.

Dosis y via de administracion:

Las dosis recomendadas para la administración intravenosa de imipenem / cliastatina representan la cantidad de imipenem a administrarse. Una cantidad equivalente de cilastatina está presente en la solución. Imipenem / cilastatina debe administrarse de manera intravenosa lenta (125, 250 o 500 mg en un periodo de 20 a 30 minutos). Cuando se administren 750 o 1,000 mg, deberá hacerse en un periodo de 40 a 60 minutos. En aquellos pacientes que desarrollan náusea durante la infusión, ésta deberá hacerse de manera más lenta.

La dosis total diaria de imipenem / cilastatina deberá establecerse dependiendo del tipo y la severidad de la infección y administrarse en dosis divididas de acuerdo al grado de susceptibilidad de los gérmenes patógenos, de la función renal y del peso corporal. Aquellos pacientes que tengan la función renal alterada y una depuración de creatinina por debajo de 70 ml/min/1.73 m² de superficie corporal requerirán de un ajuste en la dosis como se menciona más adelante.

Recomendaciones de dosis intravenosas de imipenem / cilastatina para pacientes adultos con función renal normal y peso corporal mayor a 70 kg:

• En infecciones leves provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, grampositivas o gramnegativas, se recomiendan 250 mg cada seis horas (dosis total diaria 1 g).
• En infecciones leves provocadas por organismos moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa, se recomiendan 500 mg cada seis horas (dosis total diaria 2 g).
• En infecciones moderadas provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, grampositivas o gramnegativas, se recomiendan 500 mg cada seis a ocho horas (dosis total diaria 1,5 a 2 g).
• En infecciones moderadas provocadas por organismos moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa, se recomiendan 500 mg cada seis horas o 1 g cada ocho horas (dosis total diaria 2 g).
• En infecciones severas que pongan en peligro la vida, provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, grampositivas o gramnegativas, se recomiendan 500 mg cada seis horas (dosis total diaria 2 g).
• En infecciones severas que pongan en peligro la vida, provocadas por organismos moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa, se recomienda 1 g cada seis, ocho horas (dosis total diaria 3 a 4 g).
• En infecciones no complicadas del tracto urinario, provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, grampositivas o gramnegativas, se recomiendan 250 mg cada seis horas (dosis total diaria 1 g).
• En infecciones no complicadas del tracto urinario, provocadas por organismos moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa, se recomiendan 250 mg cada seis horas (dosis total diaria 1 g).
• En infecciones complicadas del tracto urinario, provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, grampositivas o gramnegativas, se recomiendan 500 mg cada seis horas (dosis total diaria 2 g).
• En infecciones complicadas del tracto urinario, provocadas por organismos moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa, se recomiendan 500 mg cada seis horas (dosis total diaria 2 g).

Debido a la alta actividad antimicrobiana de imipenem / cilastatina, se recomienda no exceder la dosis máxima total diaria de 50 mg/kg. No existe evidencia de que dosis mayores sean más eficaces. Los pacientes que tengan depuración de creatinina menor de 70 ml/min/1.73 m² de superficie corporal o menos de 70 kg de peso, requerirán una reducción de imipenem / cilastatina de acuerdo a la siguiente fórmula:

Varones:

(peso corporal en kg) x (140-edad)

(72) x (creatinina en mg/dl)

Mujeres: Se utilizará la misma fórmula que los varones y el resultado final se multiplicará por 0.85. Los pacientes con depuraciones de creatinina de 6 a 20 ml/min/1.73 m² de superficie corporal, deberán ser tratados con imipenem / cilastatina a razón de 125 o 250 mg cada 12 horas para aquellas infecciones provocadas por gérmenes muy patógenos. En este tipo de pacientes se puede incrementar el riesgo de crisis convulsivas si se utilizan dosis de 500 mg cada 12 horas.

En los pacientes con depuraciones de creatinina de menos de 5 ml/min/1.72 m² de superficie corporal que están sometidos a hemodiálisis es recomendable que se utilice la misma dosis de imipenem / cilastatina recomendada para los pacientes que tienen depuraciones de creatinina de 6 a 20 ml/min/1.73 m² de superficie corporal. Los pacientes sometidos a este tipo de diálisis deberán ser cuidadosamente vigilados y sólo se deberá utilizar imipenem / cilastatina cuando los beneficios superen a los riesgos potenciales. No existe información suficiente que recomiende el uso de imipenem / cilastatina en pacientes sometidos a diálisis peritoneal.

Preparación: Para preparar la solución de imipenem / cilastatina se recomienda reconstituir el frasco con liofilizado con las siguientes soluciones: cloruro de sodio al 0.9%, solución glucosada al 5 o 10%, solución glucosada al 5% con 0.02% de carbonato de sodio, solución glucosada al 5% más solución de cloruro de sodio al 0.9%, solución glucosada al 5% más solución de cloruro de sodio al 0.45%, solución glucosada al 5% más solución de cloruro de sodio al 0.225%, solución glucosada al 5% más solución de cloruro de potasio al 0.15% y manitol al 2.5, 5 y 10%.

Posteriormente a la adición de la solución al polvo liofilizado, se deberá agitar el frasco ámpula hasta que se tenga una solución clara. Una vez hecha la reconstitución, el contenido del vial deberá ser transferido a un frasco de 100 ml de la solución de infusión apropiada (antes mencionadas). Nunca deberá aplicarse directamente antes de diluirlo en un mínimo de 100 ml. Las soluciones de imipenem / cilastatina reconstituidas y diluidas pueden tener una variación de color, de incolora a amarillenta. Estas variaciones en el color no modifican la potencia del producto.

Una vez reconstituido y diluido en las soluciones diluyentes antes mencionadas, imipenem / cilastatina conserva su potencia de manera satisfactoria por cuatro horas a temperatura ambiente, y hasta por 24 horas en refrigeración. Sólo en el caso de la dilución con cloruro de sodio al 0.9%, ésta se conservará por 10 horas a temperatura ambiente y hasta por 48 horas en refrigeración.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

La toxicidad aguda de imipenem / cilastatina por vía intravenosa ha sido estudiada en ratones en los que se encontró que la muerte ocurrió entre los 6 y los 88 minutos después de recibir dosis de entre 771 a 1,734 mg/kg de peso corporal. En el humano, en caso de detectar sobredosis que se manifiesta con exacerbación de los efectos adversos, se recomienda discontinuar imipenem / cilastatina de inmediato, iniciar tratamiento sintomático e instituir las medidas de soporte requeridas. Imipenem / cilastatina es hemodializable aunque la utilidad de este procedimiento en el caso de sobredosis es cuestionable.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Antes de reconstituir imipenem / cilastatina deberá almacenarse a temperaturas menores a 30°C. Protéjase de la luz.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médicos. Hecha la mezcla, adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Léase el instructivo anexo. Empleo en medio hospitalario únicamente. Debe ser administrado bajo vigilancia clínica estrecha y por personal capacitado. No se use durante el embarazo y la lactancia.

Presentaciones:

Laboratorio	Forma farmacéutica	Presentación
KENDRICK	Solución inyectable 500/500 mg	Caja con frasco ámpula 3.5 ml