Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
EXJADE
NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.
Deferasirox.
Cada comprimido contiene:
Deferasirox ………… 125, 250 ó 500 mg
Excipiente, cbp …… 1 comprimido
EXJADE® está indicado para el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones sanguíneas (hemosiderosis transfusional) en adultos y niños (a partir de los dos años de edad).
Propiedades farmacocinéticas:
Absorción: El deferasirox tarda en alcanzar su concentración sérica máxima entre 1.5 a 4 horas (t) tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta (ABC) del deferasirox en comprimidos es alrededor de 70% de la biodisponibilidad de la dosis intravenosa. La exposición total (ABC) prácticamente se duplica cuando el fármaco se toma con un desayuno rico en grasas (contenido en grasas > 5% de calorías) o aumenta en 50% cuando se toma con un desayuno estándar. La biodisponibilidad (ABC) del deferasirox aumenta de forma moderada (13 a 25% aproximadamente cuando se ingiere 30 minutos antes de una comida de contenido graso normal o elevado.
La exposición total (ABC) al deferasirox después de la disolución de los comprimidos en jugo de naranja o manzana fue equivalente a la que se logra después de la disolución en agua (cocientes de ABC relativos de 103 y 90%, respectivamente).
Distribución: El deferasirox se fija en gran porcentaje (99%) a las proteínas del plasma, casi exclusivamente a la albúmina y tiene un volumen de distribución pequeño, de unos 14 lt., en los adultos.
Biotransformación: La glucuronidación, con posterior excreción biliar, es la principal vía metabólica del deferasirox. Probablemente se produce una desconjugación de los glucuronidatos en el intestino y luego una reabsorción (reciclado enterohepático). La UGT1A1 y, en menor medida, la UGT1A3 son las enzimas responsables de la glucuronidación del deferasirox. El metabolismo (oxidativo) del deferasirox catalizado por la CYP450 parece ser menos importante en los seres humanos (alrededor de 8%). No se han observado indicios de inducción o de inhibición enzimática a las dosis terapéuticas. La hidroxiurea no inhibe el metabolismo del deferasirox in vitro.
Eliminación: El deferasirox y sus metabolitos se excretan principalmente en las heces (84% de la dosis). La excreción renal del deferasirox y sus metabolitos es mínima (8% de la dosis). La vida media de eliminación (t½) puede variar entre 8 y 16 horas.
Linealidad o no linealidad: La Cmáx., y el ABC0-24h del deferasirox aumentan de forma directamente proporcional a la dosis en el estado estacionario. Tras la administración repetida, la exposición aumenta con un factor de acumulación entre 1.3 y 2.3.
Poblaciones específicas:
Pacientes pediátricos: La exposición general al deferasirox en los adolescentes (de entre 12 y 17 años de edad) y niños (de entre 2 y 12 años de edad) es inferior a la de los adultos tras la administración de dosis únicas o repetidas. En los menores de 6 años la exposición es 50% inferior a la de los adultos. Puesto que el ajuste individual de la dosis se realiza en función de la respuesta del paciente, no cabe esperar consecuencias clínicas.
Sexo: Las mujeres presentan una depuración aparente del deferasirox moderadamente inferior a la de los varones (17,5%). Puesto que el ajuste individual de la dosis se realiza en función de la respuesta del paciente, no cabe esperar consecuencias clínicas.
Pacientes de edad avanzada: No se ha estudiado la farmacocinética del deferasirox en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).
Insuficiencia renal o hepática: No se ha estudiado la farmacocinética de deferasirox en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Las cifras de transaminasas hepáticas hasta 5 veces mayores que el límite superior del intervalo normal de valores no afectan a la farmacocinética del deferasirox.
Propiedades farmacodinámicas:
Grupo farmacoterapéutico: Agente quelante de hierro, código ATC V03AC03.
El deferasirox es un quelante oralmente activo con gran selectividad por el hierro (III). Es un ligando tridentado que fija el hierro con gran afinidad en proporción de 2:1. El deferasirox promueve la excreción de hierro, principalmente a través de las heces. El deferasirox presenta poca afinidad por el zinc y el cobre y no produce concentraciones séricas constantemente reducidas de dichos metales.
En un estudio del balance metabólico de hierro en pacientes talasémicos con sobrecarga de hierro, la administración diaria de EXJADE® en dosis de 10, 20 y 40 mg/kg indujo una excreción neta de 0.119, 0.329 y 0.445 mg de Fe/kg de peso corporal/día, respectivamente.
EXJADE® fue estudiado en pacientes adultos y pediátricos (mayores de 2 años) con sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones sanguíneas. Las enfermedades subyacentes que precisan transfusiones son la betatalasemia, la anemia drepanocítica y otras anemias congénitas y adquiridas (síndromes mielodisplásicos, síndrome de Diamond-Blackfan, anemia aplásica y demás anemias extremadamente raras).
El tratamiento diario con EXJADE® en dosis de 20 y 30 mg/kg durante un año en pacientes adultos y pediátricos diagnosticados con betatalasemia que recibían transfusiones frecuentes dio lugar a reducciones en los indicadores del hierro corporal total; la concentración hepática de hierro se redujo en unos -0.4 y -8.9 mg de Fe/g de hígado (peso en seco de la biopsia) en promedio, respectivamente, y la ferritina sérica se redujo en unos -36 y -926 µg/lt., en promedio, también respectivamente. A dichas dosis, la razón excreción/ingestión de hierro fue de 1.02 (que indica un balance neto de hierro) y de 1.67 (que denota una remoción neta de hierro), respectivamente. EXJADE® indujo respuestas similares en pacientes con sobrecarga de hierro afectados por otras anemias. Las dosis diarias de 10 mg/kg durante un año pueden mantener las concentraciones de ferritina sérica y de hierro hepático y promover un balance neto de hierro en pacientes que reciben transfusiones infrecuentes o exanguinotransfusiones. Las cifras de ferritina sérica, determinadas mediante supervisión mensual, reflejan los cambios de concentración del hierro hepático, lo cual indica que sus tendencias pueden servir para supervisar la respuesta al tratamiento.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
EXJADE® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática, de modo que debe usarse con cautela en estos pacientes. El tratamiento con EXJADE® se ha instaurado únicamente en pacientes con cifras de creatinina sérica normales para su edad y con concentraciones iniciales de transaminasas hepáticas hasta 5 veces por encima del límite superior normal. La farmacocinética de deferasirox no se vio afectada por tales concentraciones de transaminasas. El deferasirox se excreta en cantidades mínimas por vía renal (8% de la dosis). Se elimina principalmente por glucuronidación y se metaboliza de forma muy exigua (en torno al 8%) a través del sistema oxidativo del citocromo P450 (ver Farmacocinética y Farmacodinamia).
Renal:En pacientes tratados con EXJADE® se han señalado incrementos no progresivos de la creatinina sérica, dentro del intervalo de valores normal. Se han reportado casos de insuficiencia renal después del uso de EXJADE® después de su comercialización (ver Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda determinar la creatinina sérica por duplicado antes de iniciar el tratamiento y monitorearla mensualmente después.
Los pacientes con condiciones renales preexistentes, o los pacientes que están recibiendo medicamentos que deprimen la función renal, pueden tener un mayor riesgo de complicaciones. En estos pacientes se recomienda el monitoreo semanal de la creatinina sérica en el primer mes del inicio del tratamiento o modificación de la terapia y después mensualmente.
Los exámenes para proteinuria se deben de realizar mensualmente.
Se debe de tener cuidado de mantener una hidratación adecuada en pacientes que desarrollen diarrea o vómito.
En los pacientes adultos, la dosis diaria de EXJADE® se puede reducir en 10 mg/kg si se observa un incremento no progresivo de la creatinina sérica > 33% superior al promedio de valores previos al tratamiento en dos visitas consecutivas, y que no pueda atribuirse a otras causas (ver Dosis y vía de administración). En los pacientes pediátricos se puede reducir la dosis en 10 mg/kg si las concentraciones de creatinina sobrepasan el límite superior normal para la edad en dos visitas consecutivas.
Si se observa un incremento progresivo de la creatinina sérica mayor que el límite normal superior, se interrumpirá el tratamiento con EXJADE®. El tratamiento con EXJADE® puede reanudarse con arreglo a las circunstancias clínicas de cada paciente.
Hepático:En estudios clínicos se han observado elevaciones mayores de 10 veces el límite superior normal de las transaminasas, a pesar de que son poco comunes (0.3%) son sugestivas de hepatitis. Existen reportes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática en pacientes tratados con EXJADE®. La mayoría de los reportes de insuficiencia hepática involucraron a pacientes con comorbilidades significativas incluyendo cirrosis hepática y falla orgánica múltiple; se reportaron desenlaces fatales en algunos de estos pacientes (ver Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda la medición de las transaminasas séricas, fosfatasa alcalina y bilirrubinas antes del inicio del tratamiento, cada 2 semanas durante el primer mes y de manera mensual posteriormente.
Si se observa un incremento persistente y progresivo de las transaminasas séricas no atribuible a otras causas, se debe interrumpir el tratamiento con EXJADE®. Una vez que se haya esclarecido la causa de las anomalías en las pruebas de la función hepática o que se hayan normalizado las cifras, se debe estimar reanudar cautelosamente el tratamiento con EXJADE® a una dosis inferior, seguido por un aumento gradual de la dosis.
Gastrointestinal:Puede ocurrir irritación gástrica durante el tratamiento con EXJADE®. Se han reportado ulceración del tracto gastrointestinal superior y hemorragias en pacientes, incluyendo niños y adolescentes, recibiendo EXJADE®. Se han observado úlceras múltiples en algunos pacientes (ver Reacciones secundarias y adversas). Los médicos y pacientes deberán de permanecer atentos a los signos y síntomas de ulceración y hemorragia gastrointestinal durante el tratamiento con EXJADE® para iniciar una evaluación y tratamiento rápidos adicionales si se sospechan eventos adversos gastrointestinales serios.
Se debe de tener precaución en pacientes quienes estén tomando EXJADE® en combinación con medicamentos que se conocen con potencial ulcerogénico, tales como los AINES, corticoesteroides o bisfosfonatos orales y, en pacientes recibiendo anticoagulantes (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).
Desórdenes de la piel:Durante el tratamiento con EXJADE® pueden aparecer exantemas. Si son de una intensidad entre leve y moderada se podrá continuar el tratamiento con EXJADE® sin proceder a reajustes de la dosis, ya que los exantemas a menudo desaparecen de forma espontánea. En el caso de que sean más graves y obliguen a una interrupción del tratamiento, se puede reanudar la administración de EXJADE® una vez que los exantemas hayan cedido, pero a una dosis inferior, para luego aumentarla de forma gradual. En casos graves, la reanudación del tratamiento puede llevarse a cabo en combinación con un breve período de administración de esteroides orales.
Reacciones de hipersensibilidad:Se han reportados casos serios de reacciones de hipersensibilidad (tales como angioedema y anafilaxia) en pacientes que se encuentran recibiendo EXJADE®, el inicio de la reacción ocurre en la mayoría de los casos dentro del primer mes de tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas). Si las reacciones son severas se deberá descontinuar EXJADE® e instituir una intervención médica apropiada.
Visión y audición:Se han reportado trastornos auditivos (deterioro de la audición) y oculares (opacidades del cristalino) con el tratamiento con EXJADE® (ver Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda efectuar pruebas auditivas y oftalmológicas (incluido el examen del fondo del ojo) antes del inicio del tratamiento con EXJADE® y, luego, a intervalos regulares (cada 12 meses). Si se observan anomalías, tal vez sea necesario reducir la dosis o suspender la administración.
Trastornos de la sangre:Se han reportado citopenias (de manera espontánea y en estudios clínicos) después de su comercialización en pacientes tratados con EXJADE®. La mayoría de estos pacientes tenía enfermedades hematológicas que se asocian frecuentemente a falla de médula ósea (ver Reacciones secundarias y adversas). La relación de estos episodios al tratamiento con EXJADE® es incierto. En línea con el manejo clínico de esas enfermedades hematológicas, se debe de monitorear regularmente la cuenta sanguínea. Se debe de considerar la interrupción del tratamiento con EXJADE® en pacientes que desarrollan citopenias inesperadas. Se puede considerar la reintroducción de la terapia con EXJADE®, una vez que la causa de la citopenia haya sido descubierta.
Otras consideraciones:Se recomienda valorar la ferritina sérica una vez por mes a fin de determinar la respuesta del paciente al tratamiento (ver Dosis y vía de administración). Si la concentración de ferritina sérica es siempre inferior a 500 µg/lt., se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento. Así como con los otros quelantes, el riesgo de toxicidad con EXJADE® puede aumentar cuando se dan dosis extremadamente altas en pacientes con poca carga de hierro o con niveles de ferritina sérica que solo están ligeramente elevadas.
La administración de EXJADE® no se ha asociado con un retraso de crecimiento en los niños. Sin embargo, como medida de precaución general, se pueden vigilar el peso corporal y el aumento de estatura a intervalos regulares (cada 12 meses) en los pacientes pediátricos.
EXJADE® no debe administrarse en asociación con otros quelantes de hierro, ya que la inocuidad de dichas asociaciones aún no ha sido establecida.
Los comprimidos contienen lactosa (1.1 mg de lactosa por cada mg de deferasirox). No se recomienda su administración a pacientes con trastornos hereditarios inusuales de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o absorción deficiente de glucosa-galactosa.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:No se han estudiado los efectos de EXJADE® sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que experimenten el infrecuente efecto adverso del mareo deben ejercer cautela a la hora de conducir o utilizar máquinas (ver Reacciones secundarias y adversas).
Embarazo:No se dispone de datos clínicos sobre la exposición al deferasirox durante el embarazo. Los estudios realizados en animales revelan una cierta toxicidad en la reproducción a dosis tóxicas para la progenitora (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se desconoce cuál es el riesgo para los seres humanos.
Como medida de precaución, se recomienda no administrar EXJADE® durante el embarazo, salvo en caso estrictamente necesario.
Lactancia: Los estudios con animales revelan que el deferasirox pasa rápidamente a la leche materna en cantidades apreciables. No se advirtió ningún efecto en las crías. Se ignora si el deferasirox pasa a la leche humana. No se recomienda la administración de EXJADE® durante la lactancia.
Entre las reacciones que se observan con mayor frecuencia durante la administración continua de EXJADE® a pacientes adultos y pediátricos figuran los trastornos gastrointestinales, en alrededor de 26% de los pacientes (principalmente náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal), y el exantema cutáneo, en alrededor de 7%. Estas reacciones dependen de la dosis, son en su mayoría leves o moderadas, generalmente transitorias y casi todas desaparecen incluso si prosigue el tratamiento. En alrededor de 36% de los pacientes se observan incrementos leves y no progresivos de la creatinina sérica, la mayoría de las veces dentro del intervalo normal de valores. Tales incrementos dependen de la dosis, a menudo se resuelven de forma espontánea y a veces se pueden suavizar mediante la reducción de la dosis (ver Precauciones generales).
En alrededor de 2% de los pacientes, se ha comunicado elevación de las transaminasas hepáticas. Estas no dependieron de la dosis y la mayor parte de los pacientes exhibían valores elevados antes de recibir EXJADE®. Las cifras de transaminasas más de 10 veces mayores que el límite superior del intervalo normal de valores, indicativas de hepatitis, no son frecuentes (0.3%). Se han reportado casos posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática en pacientes tratados con EXJADE®. La mayoría de estos reportes involucró a pacientes con comorbilidades significativas, incluyendo cirrosis hepática y falla orgánica múltiple; se reportaron desenlaces fatales en algunos de estos pacientes.
Durante la administración de quelantes de hierro, así como de EXJADE®, ocasionalmente se han observado opacidades del cristalino y pérdidas de audición de las frecuencias altas (ver Precauciones generales).
Las siguientes reacciones adversas, listadas en la Tabla 1, se han reportado en los estudios clínicos después del tratamiento con EXJADE®. Las reacciones adversas se han ordenado como sigue, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (? 1/10); frecuentes (? 1/100,
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