Anexo i
Ficha tÉcnica o resumen de las caracterÍsticas del
1
Nombre del medicamento
Eliquis 2,5 mg comprimidos recubiertos con película
ComposiciÓn cualitativa y cuantitativa
Cada comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de apixaban.
Excipientes con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto con película de 2,5 mg contiene 51,43 mg de lactosa (ver sección 4.4).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
Forma farmacÉutica
Comprimido recubierto con película
Comprimidos de color amarillo, redondos, con 893 grabado en una cara y 2½ en la otra.
Datos clÍnicos
4.1
Indicaciones terapéuticas Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de
reemplazo de cadera o rodilla.
Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no-
valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como ictus o ataque isquémico transitorio
(AIT) previos; edad ? 75 años; hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardiaca sintomática
(? Clase 2 escala NYHA).
4.2
Posología y forma de administración Posología
Prevención del TEV en cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla
La dosis recomendada de Eliquis es de 2,5 mg administrados dos veces al día por vía oral. La dosis
inicial debe tomarse entre 12 y 24 horas después de la intervención quirúrgica.
Para decidir el momento de administración en esta ventana de tiempo, los médicos deben considerar
tanto los beneficios potenciales de un inicio temprano en el tratamiento para la profilaxis del TEV
como el riesgo de sangrado post-quirúrgico.
En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera
La duración recomendada del tratamiento es de 32 a 38 días.
En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla
La duración recomendada del tratamiento es de 10 a 14 días.
Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular
(FANV)
La dosis recomendada de Eliquis es de 5 mg administrados dos veces al día por vía oral.
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Reducción de dosis
La dosis recomendada de Eliquis es 2,5 mg administrados dos veces al día para pacientes con FANV y
al menos dos de las siguientes características: edad ? 80 años, peso corporal ? 60 kg, o creatinina
sérica ? 1,5 mg/dl (133 micromoles/l).
El tratamiento debe continuarse a largo plazo.
Dosis omitidas
Si se omite una dosis, el paciente debe tomar Eliquis inmediatamente y continuar con la toma dos
veces al día como antes.
Cambio de tratamiento
El cambio de tratamiento con anticoagulantes parenterales a apixaban (y viceversa) puede hacerse en
la siguiente dosis programada (ver sección 4.5).
Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a Eliquis
Cuando cambie el tratamiento de antagonistas de la vitamina K (AVK) a Eliquis, discontinue el
tratamiento con warfarina u otro tratamiento con AVK e inicie el tratamiento con Eliquis cuando la
Ratio Internacional Normalizado (INR) sea Cambio de tratamiento con Eliquis a antagonistas de la vitamina K (AVK)
Cuando cambie el tratamiento con Eliquis a tratamiento con AVK, continúe con la administración de
Eliquis durante al menos dos días después de empezar el tratamiento con AVK. Después de 2 días de
coadministración de Eliquis con AVK, mida el INR antes de la próxima dosis programada de Eliquis.
Continúe la coadministración de Eliquis y AVK hasta que el INR sea ? 2,0.
Insuficiencia renal
Debido a la ausencia de experiencia clínica en pacientes con aclaramiento de creatinina 2xLSN) o bilirrubina total ?1,5xLSN. Por tanto, Eliquis debe utilizarse con precaución
en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con Eliquis, se debe medir
la función hepática.
Peso corporal
Prevención de TEV – No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).
FANV – No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis
(ver Reducción de dosis al inicio de la sección 4.2).
Sexo
No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).
Pacientes de edad avanzada
Prevención de TEV – No se requiere ajuste de dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).
FANV – No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis
(ver Reducción de dosis al inicio de la sección 4.2).
Población Pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eliquis en niños y adolescentes menores de 18 años.
No hay datos disponibles.
Forma de administración
Uso oral.
Eliquis debe ingerirse con agua, con o sin alimentos.
4.3
Contraindicaciones ?
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
?
Sangrado activo, clínicamente significativo.
?
Hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo de sangrado clínicamente relevante (ver sección
5.2).
?
Lesión o patología si se considera que supone un riesgo significativo de sangrado mayor. Esto
puede incluir una úlcera gastrointestinal existente o reciente; presencia de neoplasmas malignos
con alto riesgo de sangrado; daño cerebral o espinal reciente; reciente cirugía cerebral, espinal u
oftálmica; reciente hemorragia intracraneal; sospecha o conocimiento de
varices esofágicas,
malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares; o grandes anomalías vasculares
intraespinales o intracerebrales.
?
Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante como heparinas no
fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de
heparinas (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, dabigatran, etc.),
excepto en circunstancias de cambio de tratamiento de estos a apixaban y viceversa (ver sección
4.2) o cuando las heparinas no fraccionadas se administren a las dosis necesarias para mantener
abierto un catéter central venoso o arterial (ver sección 4.5).
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo Riesgo de hemorragia
Como en el caso de otros anticoagulantes, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman
Eliquis y muestren cualquier signo de sangrado. Se recomienda utilizar con precaución en situaciones
clínicas con un riesgo aumentado de hemorragia. Se debe interrumpir la administración de Eliquis en
el caso de una hemorragia grave (ver secciones 4.8 y 4.9). Aunque el tratamiento con apixaban no
requiere una monitorización rutinaria de exposición a apixaban, el ensayo Rotachrom® anti-factor Xa
puede ser útil en situaciones excepcionales en las que conocer la exposición a apixaban permita ayudar
en decisiones clínicas, por ejemplo, sobredosis y cirugía de emergencia (ver sección 5.1).
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Interacción con otros medicamentos que afectan a la hemostasia
Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con
cualquier otro anticoagulante (ver sección 4.3).
El uso concomitante de Eliquis con agentes antiplaquetarios puede aumentar el riesgo de sangrado (ver
sección 4.5). Se debe tener cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo ácido acetilsalicílico.
Después de una cirugía no se recomienda el uso concomitante con Eliquis de otros inhibidores de la
agregación plaquetaria (ver sección 4.5).
En pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran mono o doble terapia con fármacos
antiplaquetarios, se debe hacer una cuidadosa evaluación de los potenciales beneficios frente a los
potenciales riesgos antes de coadministrar este tratamiento.
En un ensayo clínico en pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de AAS incrementó
las tasas de sangrado mayor con respecto a las de apixaban, de un 1,8% al año a un 3,4% al año, y
aumentó el riesgo de sangrado con respecto al de warfarina, de un 2,7% al año a un 4,6% al año. En
este ensayo clínico, hubo un uso limitado (2,1%) de doble terapia con fármacos antiplaquetarios.
En un ensayo clínico en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo, caracterizados por
múltiples comorbilidades cardiacas y no cardiacas, y que recibieron AAS solo o combinación de AAS
con clopidogrel, se observó un aumento significativo del riesgo de sangrado mayor clasificado según
clasificación ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) para apixaban (5,13% al
año) en comparación con el placebo (2,04% al año).
Uso de agente trombolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo
Hay experiencia muy limitada con el uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del ictus
isquémico agudo en pacientes a los que se administró apixaban.
Cirugía y procedimientos invasivos
Eliquis debe discontinuarse al menos 48 horas antes de una cirugía electiva o procedimientos
invasivos con un riesgo moderado o elevado de sangrado. Esto incluye intervenciones para las que no
puede excluirse la probabilidad de sangrado clínicamente significativo, o para las que el riesgo de
sangrado es inaceptable.
Eliquis debe discontinuarse al menos 24 horas antes de la cirugía electiva o procedimientos invasivos
con un riesgo bajo de sangrado. Esto incluye intervenciones para las cuales se espera que cualquier
sangrado producido sea mínimo, no-crítico por la localización o fácilmente controlable.
Si no puede retrasarse la cirugía o los procedimientos invasivos, deben tomarse las precauciones
apropiadas, teniendo en consideración el riesgo aumentado de sangrado. Este riesgo de sangrado debe
sopesarse con respecto a la urgencia de la intervención.
El tratamiento con apixaban debe reiniciarse tan pronto como sea posible, siempre que la situación
clínica lo permita y se haya establecido una hemostasis adecuada.
Interrupción temporal
La interrupción de anticoagulantes, incluyendo Eliquis, por motivos de sangrado activo, cirugía
electiva, o procedimientos invasivos coloca a los pacientes en un riesgo aumentado de trombosis.
Deben evitarse periodos sin tratamiento y si la anticoagulación con Eliquis debe discontinuarse
temporalmente por cualquier razón, el tratamiento debe reinstaurarse lo antes posible.
Anestesia espinal/epidural o punción lumbar
Cuando se utiliza la anestesia neuroaxial (anestesia epidural o espinal) o se realiza una punción lumbar
o epidural, los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones
tromboembólicas tienen riesgo de desarrollar un
hematoma epidural o espinal, que puede causar
parálisis a largo plazo o permanente. El riesgo de estos eventos puede verse aumentado por el empleo
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postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o por la administración concomitante de
medicamentos que afectan a la hemostasia. Los catéteres epidurales o intratecales permanentes deben
retirarse al menos 5 horas antes de la dosis inicial de Eliquis. El riesgo también puede verse
aumentado por la punción epidural o espinal traumática o repetida. Debe controlarse frecuentemente la
presencia de signos y síntomas de deterioro neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de
extremidades inferiores, disfunción intestinal o vesical). Si se observa compromiso neurológico, es
necesario un diagnóstico y un tratamiento urgente. Antes de la intervención neuroaxial, el médico debe
valorar el beneficio potencial frente al riesgo en los pacientes en tratamiento con anticoagulantes o que
van a recibir medicamentos anticoagulantes como tromboprofilaxis.
No hay experiencia clínica sobre el uso de apixaban con catéteres intratecales o epidurales
permanentes. En caso de ser necesarios y en base a los datos farmacocinéticos, debería transcurrir un
intervalo de 20-30 horas (es decir 2 veces la semivida de eliminación) entre la última dosis de
apixaban y la retirada del catéter, y como mínimo debería omitirse una dosis antes de la retirada del
catéter. La siguiente dosis de apixaban debe administrarse al menos 5 horas después de la retirada del
catéter. Como con todos los nuevos anticoagulantes, se dispone de limitada experiencia en bloqueo
neuroaxial y por tanto se recomienda extremar la precaución cuando se utilice apixaban en presencia
de bloqueo neuroaxial.
Insuficiencia renal
Como no hay experiencia clínica en pacientes con aclaramiento de creatinina 2xLSN) o bilirrubina total ?1,5xLSN. Por tanto, Eliquis debe utilizarse con precaución
en esta población (ver sección 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con Eliquis, se debe medir la
función hepática.
Interacción con los inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y de la P-glicoproteína (P-gp)
No se recomienda el uso de Eliquis en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con
inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, tales como antimicóticos azólicos (p.ej. ketoconazol,
itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo, ritonavir).
Estos medicamentos pueden duplicar la exposición a apixaban (ver sección 4.5) o aumentarla aun más
en presencia de factores adicionales que aumentan la exposición a apixaban (por ejemplo insuficiencia
renal grave).
Interacción con los inductores del CYP3A4 y de la P-gp
La administración concomitante de Eliquis con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por
ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina,
fenobarbital o la hierba de San Juan) puede causar una
reducción de ~50% en la exposición a apixaban. En un ensayo clínico en pacientes con fibrilación
auricular, se observó una disminución de la eficacia y un mayor riesgo de sangrado cuando se
coadministraba apixaban junto con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, en comparación a
cuando se administraba solamente apixaban. Los inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp deben
co-administrarse con precaución (ver sección 4.5).
Cirugía de fractura de cadera
No se ha estudiado apixaban en ensayos clínicos con pacientes sometidos a cirugía por fractura de
cadera para evaluar la eficacia y seguridad en estos pacientes. Por lo tanto, no se recomienda apixaban
en estos pacientes.
Parámetros de laboratorio
Las pruebas de coagulación (p. ej. TP, INR, y TTPa) se vieron afectadas como se esperaba, debido al
mecanismo de acción de apixaban. Los cambios observados en estas pruebas de coagulación
utilizando la dosis terapéutica son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad (ver sección
5.1).
Información acerca de los excipientes
Eliquis contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa
de Lapp o problemas de mala absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp
La administración concomitante de apixaban con ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor
potente del CYP3A4 y de la P-gp, aumentó 2 veces el AUC medio de apixaban y aumentó 1,6 veces
la Cmax media de apixaban.
No se recomienda el uso de Eliquis en los pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante
con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp como los antimicóticos azólicos (ejemplo:
ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo
ritonavir) (ver sección 4.4).
Se espera que principios activos que no se consideran inhibidores potentes ni de CYP3A4 ni de la P-
gp (por ejemplo diltiazem, naproxeno, amiodarona, verapamilo, y quinidina) aumenten en menor
grado la concentración plasmática de apixaban. De hecho, diltiazem (360 mg una vez al día),
considerado un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor débil de la P-gp, aumentó 1,4 veces el
AUC medio de apixaban y aumentó 1,3 veces la Cmax.
Naproxeno (500 mg, en única dosis), un inhibidor de la P-gp pero no del CYP3A4, aumentó 1,5 veces
y 1,6 veces el AUC medio y la Cmax de apixaban, respectivamente. No es necesario ningún ajuste de
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dosis de apixaban en administración concomitante con inhibidores menos potentes del CYP3A4 y/o la
P-gp.
Inductores del CYP3A4 y de la P-gp
La administración concomitante de apixaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la
P-gp, produjo disminuciones aproximadas del 54% y 42% en el AUC medio y en la Cmax,
respectivamente. El uso concomitante de apixaban con otros inductores potentes del CYP3A4 y de la
P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina,
fenobarbital o la hierba de San Juan) también puede
causar una disminución en la concentración plasmática de apixaban. No es necesario ningún ajuste de
dosis durante el tratamiento concomitante con dichos medicamentos. No obstante, los inductores
potentes del CYP3A4 y de la P-gp deben administrarse concomitantemente con precaución (ver
sección 4.4).
Anticoagulantes, Inhibidores de la agregación plaquetaria y AINEs
Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con
cualquier otro anticoagulante (ver sección 4.3).
Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con apixaban (dosis
única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa.
No hubo interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas evidentes cuando se administró
apixaban con 325 mg de AAS una vez al día.
La administración concomitante con clopidogrel (75 mg una vez al día) o con el tratamiento
combinado de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de AAS una vez al día en ensayos de Fase I no mostró
un aumento relevante en los parámetros estándar del tiempo de sangrado ni mayor inhibición de la
agregación plaquetaria, en comparación con la administración de estos medicamentos antiplaquetarios
sin apixaban. El aumento de los valores en las pruebas de coagulación (TP, INR, y TTPa) fue
consistente con los efectos del apixaban solo.
Naproxeno (500 mg), un inhibidor de la P-gp, aumentó el AUC medio y la Cmax de apixaban 1,5 y 1,6
veces, respectivamente. Se observaron los correspondientes aumentos en las pruebas de coagulación
de apixaban. No se observaron cambios en el efecto de naproxeno sobre la agregación plaquetaria
inducida por ácido araquidónico y tampoco se observó ninguna prolongación clínicamente relevante
del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de apixaban y naproxeno.
A pesar de estos datos, puede haber individuos con una respuesta farmacodinámica más pronunciada
cuando se coadministran fármacos antiplaquetarios con apixaban. Eliquis se debe administrar con
precaución cuando se administra concomitantemente con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico)
dado que estos medicamentos normalmente aumentan el riesgo de sangrado. Se notificó un aumento
significativo en el riesgo de sangrado con la administración triple de apixaban, AAS y clopidogrel en
un ensayo clínico en pacientes con síndrome coronario agudo (ver sección 4.4.).
No se recomienda el uso concomitante de Eliquis con medicamentos asociados con sangrados graves,
como: agentes trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por ejemplo,
clopidogrel), dipiridamol, dextrano, y sulfinpirazona.
Otros tratamientos concomitantes
No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa
cuando se administró apixaban con atenolol o famotidina. La administración concomitante de 10 mg
de apixaban con 100 mg de atenolol no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la
farmacocinética de apixaban. Después de la administración concomitante de los dos medicamentos el
AUC medio y la Cmax de apixaban fueron el 15% y 18% más bajos que cuando se administró
apixaban solo. La administración de 10 mg de apixaban con 40 mg de famotidina no produjo ningún
efecto sobre el AUC o la Cmax de apixaban.
8
Efecto de apixaban sobre otros medicamentos
Los ensayos in vitro de apixaban no mostraron ningún efecto inhibidor sobre la actividad de
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50>45 ?M) y mostraron
un bajo efecto inhibidor sobre la actividad del CYP2C19 (IC50>20 ?M) con concentraciones que son
significativamente mayores a las concentraciones plamáticas máximas observadas en los pacientes.
Apixaban no indujo al CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentración de hasta 20 ?M. Por lo
tanto, no es de esperar que apixaban altere la eliminación metabólica de los medicamentos
administrados concomitantemente que se metabolizan por estas enzimas. Apixaban no es un inhibidor
significativo de la P-gp.
En los ensayos en individuos sanos, como se describe a continuación, apixaban no alteró
significativamente la farmacocinética de digoxina, naproxeno o atenolol.
Digoxina: La administración concomitante de apixaban (20 mg una vez al día) y digoxina (0,25 mg
una vez al día), un sustrato de la P-gp, no afectó el AUC ni la Cmax de digoxina. Por lo tanto, apixaban
no inhibe el transporte de sustrato mediado por P-gp.
Naproxeno: La administración concomitante de dosis únicas de apixaban (10 mg) y naproxeno
(500 mg), un AINE utilizado frecuentemente, no tuvo ningún efecto sobre el AUC o la Cmax de
naproxeno.
Atenolol: La administración concomitante de dosis únicas de apixaban (10 mg) y atenolol (100 mg),
un beta-bloqueante común, no alteró la famacocinética de atenolol.
Carbón activado
La administración de carbón activado reduce la exposición a apixaban (ver sección 4.9).
4.6
Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo
No existen datos sobre la utilización de apixaban en mujeres embarazadas. Los ensayos en animales
no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva. No se recomienda
apixaban durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si apixaban o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles en
los ensayos con animales han mostrado que apixaban se excreta en la leche. En la leche de ratas se
observó una alta relación de leche/plasma materno (Cmax alrededor de 8, AUC alrededor de 30),
posiblemente debido al transporte activo en la leche. No se puede excluir un riesgo en recién nacidos
y lactantes.
Debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o si interrumpir/suspender el tratamiento
con apixaban.
Fertilidad
En los ensayos con animales a los que se les administró apixaban no se observaron efectos sobre la
fertilidad (ver sección 5.3).
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Eliquis no tiene ninguna influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
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4.8
Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de apixaban se ha investigado en 5.924 pacientes incluidos en estudios de prevención del
TEV y 11.886 pacientes incluidos en estudios de FANV, con una exposición total media al fármaco de
20 días y 1,7 años respectivamente
En estudios de prevención del TEV, en total el 11% de los pacientes tratados con 2,5 mg de apixaban
dos veces al día presentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas frecuentes fueron anemia,
hemorragias, contusiones y nauseas.
En los dos estudios Fase III de FANV, el 24,4% (apixaban vs warfarina) y 9,6% (apixaban vs aspirina)
de los pacientes, tratados con apixaban (5 mg o 2,5 mg) dos veces al día, presentaron reacciones
adversas.
Las reacciones adversas frecuentes fueron epistaxis, contusión, hematuria, hematomas, hemorragia
ocular, y hemorragia gastrointestinal.
La incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrado con apixaban fue del 24,3% en
el estudio de apixaban frente a warfarina y el 9,6% en el estudio de apixaban frente a aspirina (ver
sección 5.1).
En el estudio de apixaban frente a warfarina la incidencia de sangrado gastrointestinal mayor según
ISTH (incluyendo sangrado del tracto gastrointestinal superior, del tracto gastrointestinal inferior, y
sangrado rectal) fue de 0,76%/año con apixaban. La incidencia de sangrado ocular mayor según ISTH
fue de 0,18%/año con apixaban.
Tabla de reacciones adversas
En la tabla 1 se presentan las reacciones adversas según la clasificación de sistemas y órganos y según
la frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (? 1/10); frecuentes (? 1/100 y