Zyvox

Cada 100 ml contienen: Linezolid 200 mg; vehículo, c.s.p. 100 ml
Cada TABLETA contiene: Linezolid 600 mg; excipientes, c.s.p. 1 tableta.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
Características fisicoquímicas
? Fuente: Linezolid es un agente antibacteriano sintético.
? Grupo químico: Oxazolidinona.
? Peso molecular: 337,35.
Mecanismo de acción/efecto: El mecanismo de acción para el linezolid es diferente que los otros agentes antibacterianos; sin embargo, la resistencia cruzada entre linezolid y otras clases de antibióticos es incierta. Linezolid actúa vía la inhibición de la síntesis de proteínas. Se une al sitio bacterial 23S ribosomal de la subunidad 50S y previene la formación funcional del complejo inicial. Este paso es esencial para el proceso de la translación bacterial.
Absorción: Bien absorbido después de la administración oral, su biodisponibilidad absoluta es aproximadamente el 100%.
Los siguientes son valores de ABC de dosis de linezolid en adultos:
? 600 mg tableta (dosis única): 91,4 mcg.h/mL.
? 600 mg tableta cada 12 horas: 138 mcg.h/mL.
? 600 mg inyección endovenosa (dosis única): 80,2 mcg.h/mL.
? 600 mg inyección endovenosa cada 12 horas: 89,7 mcg.h/mL.
Los valores de ABC son menores en pacientes pediátricos comparados con adultos y tienen una mayor variabilidad de valores de ABC en todos los grupos de pacientes pediátricos comparados con adultos. La mayoría de neonatos pretérmino menores de siete días de edad (edad gestacional menor de 34 semanas) tienen valores de ABC mayores que muchos neonatos a término e infantes mayores.
Distribución: Se distribuye en los tejidos bien prefundidos; el volumen de distribución es algo más bajo en mujeres que en hombres.
VolD (estado estable): 40?50 L.
Las concentraciones de linezolid han sido determinadas en varios fluidos en un número limitado de sujetos en estudios con voluntarios siguiendo dosis múltiples. La proporción de linezolid en saliva y en sudor referente al plasma fue de 1,2:1,0 y 0,55:1,0, respectivamente. La proporción para el fluido del revestimiento epitelial y células alveolares de los pulmones fue de 4,5:1,0 y 0,15:1,0, cuando se midieron las Cmáx. en estado estable, respectivamente. En pequeños estudios de sujetos con desviaciones ventriculares – peritoneales y esencialmente meninges no inflamadas, la proporción de linezolid en el fluido cerebroespinal respecto al plasma en la Cmáx. fue de 0,7:1,0 después de una dosificación múltiple de linezolid.
Unión a proteínas: Baja, aproximadamente 31%.
Biotransformación: Linezolid es primariamente metabolizado por vía oxidativa del anillo morfolina. Se forman dos metabolitos inactivos: el metabolito del ácido amino etoxiacético y el metabolito hidroxietilglicina. El metabolito de hidroxietilglicina se forma a través de un mecanismo de oxidación química no enzimática in vitro.
Los estudios in vitro no han mostrado que el linezolid es metabolizado por el citocromo P450. Linezolid no inhibe las enzimas del citocromo P450.
Eliminación
? Tabletas 600 mg administradas cada 12 horas: 5,4 horas.
? Tabletas 600 mg administradas (dosis única): 4,26 horas.
? Inyección intravenosa 600 mg cada 12 horas: 4,8 horas.
? Inyección intravenosa 600 mg (dosis única): 4,4 horas.
Concentraciones máximas séricas: Después de la administración de la tableta de 600 mg o de su inyección cada 12 horas, la concentración máxima fue de 21,2 mcg/ml y 15,1 mcg/ml, respectivamente.
Después de la administración de la tabletas 600 mg o de su inyección en dosis única, la concentración máxima fue de 12,7 mcg/ml y 12,9 mcg/ml.
Excreción: La depuración renal es responsable del 65% del total de la eliminación del fármaco, bajo las condiciones del estado estable. Un estado estable del 30%, 40% y 10% de la dosis aparece en la orina como linezolid, metabolito B y metabolito A, respectivamente.
La depuración renal de linezolid es baja lo que sugiere una reabsorción de la red tubular.
Casi nada de la droga original aparece en las heces; sin embargo, sobre el 6% y el 35% del metabolito B y del metabolito A, aparecen en las heces.
En un grado pequeño de no linearidad en la depuración es observado con el incremento de las dosis de linezolid; sin embargo, la diferencia en la depuración fue pequeña y no afectó la eliminación de la vida media.
Poblaciones especiales: El aclaramiento de linezolid (basado en kg de peso corporal) es mayor en pacientes pediátricos y disminuye con la edad hasta valores observados aproximados a aquellos administrados en adultos (ver la tabla siguiente). Por consiguiente, las concentraciones alcanzadas en plasma seguido a una dosis única I.V. de 10 mg/kg de linezolid en pacientes de edades entre 1 y 16 años y de 625 mg de linezolid en sujetos adultos fueron casi idénticas para la primera hora después de la dosificación. Sin embargo, después de este tiempo, las concentraciones obtenidas en pacientes jóvenes fueron menores que en los adultos. La farmacocinética en niños menores de 3 meses de edad no ha sido establecida.

Régimen de dosificación de linezolid	Cmáx. mcg/ml (DS)	Tmáx horas (DS)	AUC mcg.h/ml (DS)	T 1/2 horas (DS)	CL mI/min (DS)	CL mI/min (DS)
10 mg/kg Solución para infusión
Dosis única En pacientes de 1 a 16 años (n=14)	15,3 (4,7)	0,5	44,0 (17,0)	2,7 (0,9)	130 (80)	4,3 (1,8)
600 mg Solución para infusión ‡
Dosis única en adultos (n=6)	12,90 (1,60)	0,50 (0,10)	80,20 (33,30)	4,40 (2,40)	138 (39)	1,7 (0,5)

? Datos normalizados de dosis de 625 mg. AUC=Área bajo la curva concentración-tiempo. Cmáx. = Concentración máxima en plasma.
t½ = Vida media de eliminación. Tmáx. = Tiempo a la Cmáx. CL = Aclaramiento sistémico.
La farmacocinética de linezolid no se altera significativamente en los pacientes ancianos de edades mayores a 65 años. Algunas de los parámetros farmacocinéticos de linezolid difieren en mujeres. La mujer tiene un volumen de distribución ligeramente menor que los hombres y el promedio a aclaramiento es reducido aproximadamente un 20% cuando es corregido por peso corporal. Las concentraciones en plasma son algo mayores en las mujeres y esto puede ser atribuido en parte a las diferencias de peso corporal. Sin embargo, porque la vida media promedio de linezolid no es significativamente diferente en hombres y mujeres, las concentraciones en plasma en mujeres no son esperadas con aumentos substanciales sobre aquellos conocidos que son bien tolerados y, por lo tanto, los ajustes de la dosis no son requeridos.
No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal media, moderada o severa, puesto que el aclaramiento es independiente del aclaramiento de cretinina. Sin embargo, aproximadamente un 30% de la dosis es retirado durante las tres horas de hemodiálisis (comenzando tres horas después de la administración), linezolid debe ser dada después de la diálisis en pacientes que reciben tal tratamiento.
Los estudios farmacocinéticos de linezolid no son alterados en pacientes con insuficiencia hepática media a moderada. El ajuste de la dosis en tales pacientes es, por consiguiente, no requerida. Los estudios farmacocinéticos de linezolid en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no han sido evaluados. Sin embargo, ya que linezolid es metabolizado por un proceso no enzimático, el daño de la función hepática no se esperaría que alterara significativamente su metabolismo.
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Linezolid es un agente antibacteriano sintético el cual pertenece a una nueva clase de antibióticos, las oxazolidinonas, con una actividad in vitro contra bacterias grampositivas aerobias, ciertas bacterias gramnegativas y microorganismos anaerobios. Su selectividad inhibe la síntesis de proteínas bacterianas con un mecanismo único de acción. Linezolid se une a un lugar del ribosoma bacteriano y evita o impide la formación del complejo de inicio 70S funcional el cual es un componente esencial en el proceso de translación bacterial.
El efecto posantibióticos in vitro (EPA) de linezolid para el Staphylococcus aureus fue de aproximadamente 2 horas. Estudios en animales, EPA in vivo fue de 3,6 a 3,9 horas para el Staphylococcus aureus y el Streptococcus pneumoniae, respectivamente. En estudios de animales, el parámetro farmacocinético clave para la eficacia fue el tiempo, los niveles de plasma de linezolid excedieron la concentración inhibitoria mínima (CIM) del organismo infectante.
Linezolid fue eficaz cuando los niveles en plasma excedieron una CIM del organismo infectante para un mínimo de 40% del intervalo de dosis.
Los siguientes puntos de quiebre de CIM separan los aislados susceptibles de los no susceptibles:

Patógeno	Criterio *interpretativo de susceptibilidad
	CIM en micro-difusión en disco			Organismos/ ml (diámetro de zona en mm)
S	I	R	S	I	R
Enterococcus species	£4	—	—	£21	—	—
Staphylococcus species	£4	—	—	£21	—	—
Streptococcus pneumoniae	£4	—	—	£24	—	—
Streptococcus species diferente a S. pneumoniae	£4	—	—	£20	—	—

* La ausencia común de datos de las cepas resistentes evita definir alguna categoría diferente a ?susceptible?. Las cepas que producen resultados CIM sugerentes de una categoría ?no susceptible? deben ser sometidas a referencia de laboratorio para más pruebas.
Los estudios usados para definir los puntos de ruptura de arriba fueron métodos estándar CNLCE (Comité Nacional para Laboratorios Clínicos Estándar) de métodos de microdilución y difusión en agar.
Resistencia: El mecanismo de acción de linezolid difiere de otras clases de antibióticos (ejemplos: aminoglucósidos, beta-lactámicos, antagonistas del ácido fólico, glicopéptidos, lincosamidas, quinolonas, rifamicinas, estreptograminas, tetraciclinas y cloramfenicol).
Por lo tanto, no hay una resistencia cruzada entre linezolid y esta clase de fármacos. Linezolid es activo contra los patógenos que son susceptibles o resistentes a tales antibióticos.
Los estudios in vitro han mostrado que la resistencia a linezolid se desarrolla lentamente a través de mutaciones en etapas múltiples en el RNA ribosomal 23S y ocurre en frecuencias menores que 1 x 10-9 a 1 x 10-11.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: ZYVOX contiene linezolid el cual es biológicamente activo y es metabolizado a los derivados de la forma inactiva. La solubilidad acuosa de linezolid es de aproximadamente 3 mg/ml y es independiente del pH entre 3 y 9.
Los parámetros farmacocinéticos medios (desviación estándar) de linezolid seguido a una dosificación única y múltiple (p. ej., la administración dos veces por día a un estado estable) I.V. y oral son dados en la siguiente tabla: Voluntarios adultos sanos

Régimen de dosificación de linezolid	Cmáx. mcg/ml (DS)	Cmín. mcg/ml (DS)	Tmáx. horas (DS)	AUC* mcg.h/ml (DS)	T½ horas (DS)	CL ml/min (DS)
600 mg Solución para infusión ‡
Dosis única	12,90 (1,60)	0,50 (0,10)	80,20 (33,30)	4,40 (2,40)	138 (39)
Dosis dos veces al día	15,10 (2,52)	3,68 (2,36)	0,51 (0,03)	89,70 (31,00)	4,80 (1,70)	123 (40)
600 mg Tableta recubierta
Dosis única	12,70 (3,96)	1,28 (0,66)	91,40 (39,30)	4,26 (1,65)	1,27 (48)
Dosis dos veces al día	21,20 (5, 78)	6,15 (2,94)	1,03 (0,62)	138,00 (42,10)	5,40 (2,60)	80 (29)

*AUC para dosis única=AUC. Cmín. =Concentración mínima en plasma.
*AUC para dosis múltiple = AUC. Tmáx. = Tiempo a la Cmáx.
? Datos normalizados de dosis de 625 mg. AUC = Área bajo la curva.
? Datos normalizados de dosis de 375 mg. concentración – tiempo.
Cmáx. = Concentración máxima en plasma. T½ = Vida media de eliminación.
CL = Aclaramiento sistémico.
Como puede verse en la tabla anterior, los valores de Cmín. promedio alcanzados usando el régimen de dosificación de dos veces al día de 60 mg aproxima a la CIM 90 más alta (4 microgramos/ml) para al menos los organismos susceptibles.

PARTICULARIDADES CLÍNICAS
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Consideraciones generales: Estudios ?time kill? demostraron que linezolid es bacteriostático para los enterococos y estafilococos, bactericida entre la mayoría de las cepas de estreptococos.
Linezolid es un agente antibacteriano sintético. Linezolid pertenece a una nueva clase de antibióticos llamadas oxazolidinonas.
El modo de acción de linezolid es diferente de otras clases de antibacterianos.
Durante estudios clínicos se desarrolló la resistencia a linezolid en seis pacientes con infección causada por Enterococcus faecium. Durante el uso compasivo de linezolid, se desarrolló resistencia en ocho pacientes infectados con Enteroccocus faecium y un paciente infectado con Enterococcus faecalis.
Se puede desarrollar resistencia cuando se usa dosis más bajas que las dosis recomendadas para linezolid en un dispositivo protésico o un absceso no drenado.
Aceptado en: Neumonía nosocomial: Linezolid, de forma intravenosa u oral, se indica en el tratamiento de neumonía nosocomial causado por Staphylococcus aureus meticilino-susceptible y meticilino-resistente o cepas penicilina-susceptibles de Streptoccocus pneumoniae.
Neumonía adquirida en la comunidad: Linezolid de forma intravenosa u oral está indicada en el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad por cepas de Streptococcus pneumoniae susceptibles a la penicilina o cepas meticilino-susceptibles de Staphylococcus aureus.
Infecciones complicadas de piel y tejido blando: Linezolid de forma intravenosa u oral está indicada en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejido blando causados por Staphylococcus aureus (meticilino-susceptible o resistente), Streptococcus pyogenes, o Streptococus agalactiae. Pacientes con úlceras de pie y de cúbito no fueron incluidos en los estudios clínicos.
Infecciones por enterococos vancomicina-resistentes: Linezolid, de forma intravenosa u oral, está indicada en el tratamiento de infecciones por Enterococcus faecium resistentes a vancomicina.

CONSIDERACIONES MÉDICAS Y CONTRAINDICACIONES
Las consideraciones y contraindicaciones médicas incluidas han sido seleccionadas sobre la base de sus potenciales significancias clínicas (las razones dadas están en paréntesis). (?= significancia clínica mayor).
Riesgos-beneficios deben ser considerados cuando los siguientes problemas existen: ? Depresión de medula ósea.
? Hipersensibilidad a linezolid.
? Fenilcetonuria (cada 5 ml de suspensión oral contiene 20 mg de fenilalanina).
Monitoreo de pacientes: Los siguientes pueden ser especialmente importante en el monitoreo de pacientes (otros exámenes pueden ser de cuidado en algunos pacientes, dependiendo de la condición; ?= significancia clínica mayor): ? Conteo completo de sangre: El monitoreo semanal es recomendado, especialmente en pacientes quienes reciben linezolid por más de 2 semanas, pacientes quienes tienen depresión de medula ósea preexistente, pacientes quienes reciben concurrentemente medicación que produce depresión de medula ósea, o pacientes quienes tienen infección crónica y reciben previamente o reciben concurrentemente terapia de antibióticos.
? Exámenes de cultivo y sensibilidad.
ADVERTENCIAS: Ha sido reportada colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibacteriales, incluyendo linezolid, y puede variar en severidad desde leve hasta poner en peligro la vida.
En algunos pacientes tratados con linezolid, se ha reportado trombocitopenia reversible que puede ser dependiente de la duración de la terapia. Se debe considerar el monitoreo de las cuentas plaquetarias en los pacientes que tienen trombocitopenia preexistente, que reciben medicamentos concomitantes que pueden disminuir la cuenta o función plaquetaria, o que reciben linezolid durante más de dos semanas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO: Los siguientes han sido seleccionados sobre las bases de sus potenciales significancias clínicas (posibles efectos fueron apropiados), no necesariamente siendo incluidos (?= significado clínico mayor).
Con valores de exámenes fisiológicos y de laboratorio, como hemoglobina, neutrófilos, plaquetas. Conteo de células blancas: Los valores pueden disminuir durante la terapia.
En estudios de Fase 3 comparados-controlados, el 2,4% [rango de 0,3 a 10%] de pacientes que tomaron linezolid desarrollaron substancialmente conteo de plaquetas bajas [definido como menos del 75% del limite más bajo de la linea basal normal] comparados con 1,5% [rango de 0,4% a 7%] de pacientes que toman medicación.
Alanina aminotransferasa (ALT [SGTP]), fosfatasa alcalina, amilasa, aspartato aminotransferasa (AST [SGOT], bilirrubina total, nitrógeno urea en sangre, creatinina, deshidrogenasa láctica, lipasa: Los valores pueden ser incrementados durante la terapia.

Laboratorio	Frecuencia ≥0,1%
Química
Comunes:	Incremento de la bilirrubina1 total, AST1, ALT1, LDH1, fosfatasa alcalina1, BUN1, finasa creatina1, lipasa1, amilasa1 o glucosa no sin ayuno2, disminución de proteínas totales3, albúmina3, sodio4, calcio5, incremento6 o disminución5 de potasio o bicarbonato.
No comunes:	Incremento de creatinina1, sodio7, calcio6, disminución de glucosa sin ayuno8, incemento6 o disminución5 de cloruro.
Hematología
Comunes:	Incremento de neutrófilos9 o eosinó­filos10, disminución de hemoglobina11, hema­tocrito11 o cuenta de células rojas en sangre11, incremento12 o decremento11 de plaquetas o cuenta de células blancas en sangre.
No comunes:	Incremento de la cuenta de reticu­locito1, decremento de neutrófilos13.
Común: 2 1/100 y