Zyprexa

Antipsicótico

Grupo terapÉutico

: La olanzapina es un agente antipsicótico.

Forma farmacÉutica

: La olanzapina se presenta en comprimidos recubiertos para la administración oral con 5 mg, 7.5 mg y 10 mg de actividad de olanzapina.

InformaciÓn clÍnica

:

Indicaciones terapÉuticas

: La olanza­pina está indicada para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia y de otras psi­cosis en las que son predominantes los síntomas positivos (ilusiones, alucinaciones, trastornos en el pensamiento, hostilidad y desconfianza) y/o síntomas negativos (disminución afectiva, aislamiento emocional y social, pobreza del lenguaje).
La olanzapina mejora también los síntomas afec­tivos secundarios frecuentemente asociados con la esquizofrenia y con otras alteraciones relacionadas. Con un tratamiento continuado, la olanza­pina es eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica de aquellos pacientes que muestran una respuesta inicial al mismo.

PosologÍa

, DOSIFICACIÓN Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg administrados una vez al día. Se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se afecta por los alimentos. El rango de dosis de olanzapina es de 5 mg a 20 mg al día. La dosis diaria se debe ajustar en función de la situación clínica del paciente. Se recomienda no aumentar la dosis por encima de la dosis de rutina de 10 mg antes de realizar una evaluación clínica adecuada.
En pacientes geriátricos el tratamiento se puede iniciar con una dosis inferior, 5 mg diarios, si la situación clínica lo justifica. La dosis inicial de 5 mg puede ser necesaria en pacientes con alteraciones renales graves o alteración hepática moderada. El tratamiento también se puede iniciar con una dosis baja en aquellos pacientes que pre­-sen­ten una combinación de factores (sexo femenino, edad geriátrica, no fumador) que puedan disminuir el metabolismo de la olanzapina. La olanzapina no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años de edad.

Contraindicaciones

: La olanzapina está contraindicada en pacientes con una hipersensibilidad conocida a alguno de los ingredientes del producto.

Advertencias y precauciones especiales de uso

: Advertencias: Síndrome maligno neuroléptico (NMS): En los ensayos clínicos no se ha informado de casos de NMS en pacientes tratados con olanzapina. Sin embargo, se ha informado de la aparición del NMS, un posible síndrome complejo y fatal, en asociación con otros fármacos antipsicóticos. Las manifestaciones clínicas de NMS son hiperpi­rexia, rigidez muscular, alteración en el estado mental y evidencia de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y disritmias cardiacas).
Los signos adicionales pueden incluir elevación de la creatín fosfoquinasa, mioglo­binuria (rabdo­miólisis) y fracaso renal agudo. Las manifestaciones clínicas del NMS o la aparición de fiebre elevada sin manifestaciones clínicas de NMS obli­ga a la interrupción de todos los fármacos antipsicóticos incluida la olanzapina.
Discinesia tardía: En estudios comparativos con haloperidol con una duración superior a las 6 semanas, la olanzapina se asoció con la aparición de una incidencia estadísticamente significa­ti­va­­mente menor de dis­quinesia derivada del tratamiento. Sin embargo, dado que el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a la medicación antipsicótica a largo plazo, se debe considerar una reducción o un cese del tratamiento en caso de aparición en un paciente de los signos o síntomas de la discinesia tardía. Es­tos síntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer después del cese del ­tratamiento.

Precauciones

: Índices de la función hepática: Ocasionalmente se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáti­cas ALAT, ASAT, especialmente en el comienzo del trata­miento. Se debe tener precaución en los pacientes con ALAT y/o ASAT elevadas, en aquellos con signos o síntomas de disfunción hepática, en pacientes con condiciones preexistentes asociadas con una reserva hepática funcional ­limitada y en pacientes que se encuentran en tratamiento con fármacos potencialmente hepatotóxicos. Se debe realizar un seguimiento y considerarse una disminución de la dosis en los casos de elevaciones de ALAT y/o ASAT durante el tratamiento.
Convulsiones: Como ocurre con otros fármacos antipsicóticos, la olanzapina se debe utilizar con precaución en aquellos pacientes que tienen una historia de convulsiones o que presentan condiciones asociadas con las mismas.
Índices he­mato­lógicos: Como ocurre con otros fármacos antipsicóticos, se debe tener ­precaución al utilizar olanzapina en los siguientes casos: En los ensayos clínicos se ha tratado a un número significativo de pacientes con neutropenia o con historia de agranulocitosis relacionadas con clo­zapina, sin que se manifestaran recurrencias.
Actividad anticolinérgica: La experiencia adquirida durante los ensayos clínicos muestra una baja incidencia de efectos anticolinérgicos. Sin embargo, dado que la experiencia clínica con olan­zapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución al prescribirla en pacientes con hipertrofia de próstata, íleo paralítico, glaucoma de ángulo estrecho o condiciones similares.
Antagonismo dopaminérgico: La olanzapina muestra in vitro un antagonismo frente a la do­pa­-mina y, en teoría, como ocurre con otros fár­macos antipsicóticos, puede antagonizar los efectos de la levodopa y de los agonistas de la dopamina.
Actividad general sobre el SNC: Dados los efectos primarios de la olanzapina sobre el SNC, se debe tener una precaución adicional cuando se toma la olanzapina en combinación con otros fármacos de acción central, incluyendo alcohol.

Interacciones con otros farmacos y otras formas d

: El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P-450, específicamente la activi­dad del CYP1A2. El aclaramiento de olanzapina aumenta en los fumadores o en el caso de coad­ministración de carbamazepina.
Se sabe que el hábito de fumar y la terapia de carbamazepina son inductores de la actividad del CYP1A2. Los conocidos potentes inhibidores de la actividad del CYP1A2 pueden disminuir el aclaramiento de la olanzapina.
La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad del CYP1A2. La olanzapina no altera la farmacocinética de la teofilina, un fármaco metabolizado fundamentalmente por el CYP1A2.
Durante los ensayos clínicos se administraron los siguientes fármacos con dosis únicas de olanzapina no apreciándose una inhibición del metabolismo: imipramina o su metabolito desipramina (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2, CYP1A2), warfari-na (CYP2C19), teo­filina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, CYP2C19). La olanzapina tampoco presentó interacción con el litio ni con el biperiden.
Las concentraciones en los niveles constantes de olanzapina no tuvieron efecto en la farmaco­cinética del etanol. Sin embargo, si el etanol se ingiere junto con olanzapina pueden ocurrir efectos farmaco­lógicos aditivos, como un aumento en la sedación.
La biodisponibilidad oral de la olanzapina no se vio afectada por una dosis única de un antiácido conteniendo aluminio y magnesio ni por la ci­me­tidina. La administración concomitante de car­bón activado redujo la biodisponibilidad oral de la olanzapina en un 50% a un 60%.
La absorción de olanzapina no se ve afectada por los alimentos.
En estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos la olanzapina mostró un escaso potencial de inhibición en las isoformas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A del cito­cromo P-450.

CarcinogÉnesis

, MUTAGÉNESIS, DISMINUCIÓN DE LA FERTILIDAD Y TOXICIDAD EN ANIMALES: Basándose en los resultados obtenidos en los estudios en ratas y en ratones, se concluyó que la olanzapina no es carcinogénica. Los hallazgos significativos obtenidos en los estudios de oncogenicidad se limitaron a un aumento en la incidencia de adenocarcinomas de mama en rata y ratones hembra. Estos hallazgos son frecuentes en roedores tratados con fármacos que aumentan la secreción de prolactina y no tienen un significado directo en humanos. La olanzapina no presentó acción mutagénica en un rango completo de ensayos estándar realizados, entre los que se incluyeron ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vivo e in vitro en mamíferos.
La olanzapina no presentó efectos teratogénicos en los estudios en animales. La sedación afectó al apareamiento en las tratas macho. Los ciclos estrales se vieron afectados en las ratas tratadas con dosis de 1.1 mg/kg (3 veces la dosis humana máxima) y los parámetros de reproducción se vieron influidos en las ratas tratadas con 3 mg/kg (9 veces la dosis humana máxima). En la descendencia de las ratas tratadas con olanzapina, se observó un retraso en el desarrollo fetal y con descenso transitorio en los niveles de actividad de la descendencia.
En estudios en animales con olanzapina, los prin­cipales hallazgos hematológicos fueron: citope­nias periféricas reversibles en algunos perros tratados con dosis elevadas de olanzapina (24-30 veces la dosis diaria máxima humana), descensos relacionados con la dosis en el número de linfoci­tos y de neutrófilos en ratones y linfopenia secundaria a estados de malnutrición en ratas. Algunos de los perros tratados con 24-30 veces la dosis máxima humana diaria desarrollaron una neu­tropenia reversible o una anemia hemo­líti­ca igualmente reversible entre los meses 1 al 10 del tratamiento. Los efectos sobre los parámetros hematológicos en cada especie afectó a las células sanguíneas circulantes, no habiendo evidencia de citotoxicidad de la médula ósea en ninguna de las especies examinadas.

Uso durante el embarazo y la lactancia

: No existen estudios adecuados ni bien controlados sobre la utilización de olanzapina en las mujeres gestantes. Las pacientes deben ser advertidas para que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si tienen intención de que­darse mientras están en tratamiento con olanzapina. Debido a la limitada experiencia en humanos, este fármaco sólo se debe utilizar durante el embarazo cuando los posibles beneficios justifiquen el posible riesgo para el feto. La olanzapina se excretó en la leche de las ratas tratadas. No se sabe si se produce secreción de olanzapina a través de la leche humana. Se debe aconsejar a las pacientes en tratamiento con olanzapina no amamantar a su hijos.

Efectos sobre la capacidad para conducir y maneja

: Se debe aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con olanzapina ya que ésta puede producir somnolencia.

Reacciones adversas

: Datos sobre los ensayos clínicos: En la base de datos primaria existen 2,500 pacientes tratados con olanzapina. Las condiciones y la duración del tratamiento varió ampliamente e incluyó estudios abiertos y doble ciego, tratamientos en pacientes ingresados y ambulatorios así como tratamientos a corto y largo plazo.
Las únicas reacciones adversas frecuentes (> 10%) asociadas con el uso de olanzapina que aparecieron en los ensayos clínicos, fueron somnolencia y aumento de peso. Las concentraciones plasmáti­cas de prolactina se elevaron en un 34% de los pacientes tratados con olanzapina, pero dichas elevaciones fueron leves y transitorias (punto final medio inferior a los límites superiores de los normales) y con una diferencia no estadís­ticamente significativa con respecto al placebo. Las manifestaciones clínicas asociadas (gineco­mastia, ga­lactorrea y aumento del tamaño de la mama) fue­ron poco frecuentes. En la mayoría de los pa­cientes los niveles volvieron a rangos normales sin necesidad de suspender el tratamiento.­
Las reacciones adversas ocasionales (1-10%) asociadas con el uso de olanzapina en los ensayos clínicos incluyeron vértigos, acatisia, aumento del apetito, edema periférico, hipotensión ortos­tática, sequedad de boca y estreñimiento. Las elevaciones transitorias y asintomáticas de las tran­saminasas hepáticas ALAT/SGPT y ASAT/SGOT fueron ocasionales. La eosinofilia asintomática se observó ocasionalmente.
En la siguiente tabla se resumen las reacciones adversas y las frecuencias observadas durante los ensayos clínicos con olanzapina: Frecuencia
> 10% 1-10%X
XXX
XXX
XX
XX
X
X
* Determinado por los valores médicos.

SobredosificaciÓn

: La experiencia de so­bredosificación con olanzapina es limi­tada.
En los ensayos clínicos la sobredosificación accidental o aguda intencionada de olanzapina se identi­ficó en 67 pacientes. En el paciente con la ingesta de olanzapina más elevada conocida, 300 mg, los únicos síntomas de los que se informó fueron somnolencia y alteraciones del lenguaje. En el li­mi­tado número de pacientes evaluados en hospitales, incluyendo el paciente que ingirió los 300 mg, no se observaron cambios que indicaran un cambio adverso en la analítica de laboratorio ni en los ECGs. Los signos vitales estuvieron habitualmente dentro de los límites de la normalidad después de la sobredosi­ficación.
Basándose en los datos en animales, los síntomas predecibles podrían reflejar una exageración de las acciones farmacológicas conocidas del fár­maco. Los síntomas pueden incluir somnolencia, vi­sión borrosa, depresión respiratoria, hipoten­sión y posibles alteraciones extrapirami­dales.
La dosis letal mediana fue de aproximadamente 175 y de 210 mg/kg en ratas y en ratones respectivamente. Las dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg en perros y en monos no causaron mortalidad. No hay un antídoto específico para la olanzapina, por lo que se deben iniciar medidas de mantenimiento de las constantes vitales. Se debe considerar la posibilidad de que existan varios fármacos involucrados.
Tratamiento de caso de sobredosificación: En caso de una sobredosificación aguda, establecer y mantener una vía permeable asegurando una oxigenación y ventilación adecuadas. En los casos de sobredosificación se debe considerar el uso de carbón activado dado que la administración concomitante de carbón activado ha demostrado reducir la biodisponibilidad oral de la olanzapina en 50 a 60%. También se puede considerar el lavado gástrico (después de la intubación, si el paciente está inconsciente).
El colapso circulatorio y la hipotensión se deben tratar con medidas adecuadas como fluidoterapia intravenosa y/o agentes simpaticomiméticos como la norepinefrina. No utilizar epinefrina, dopamina ni otros agentes simpaticomiméticos con acción beta-agonista dado que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión en el caso de existencia de bloqueo alfa establecido por la olanzapina. Se recomienda monitorización cardiovascular. La supervisión médica estrecha se debe mantener hasta que el paciente esté recuperado.

Propiedades farmacolÓgicas

: Propiedades farmacodinámicas: La olanza­pina es un agente antipsicótico que demuestra poseer un perfil farmacológico amplio en un número de sistemas de receptores. En los estudios preclínicos la olanzapina mostró afinidad por los siguientes receptores: serotonina 5-HT2A/C , 5HT3 , 5HT6 ; dopamina D1 , D2 , D3 , D4 , D5 ; muscarínicos M1-5 ; a1 adrenérgico e histamina H1 . Los estudios animales sobre el comportamiento realizados con olanzapina indican un antagonismo colinérgico y con 5HT y dopamina, consistente con el perfil de unión de los receptores.
La olanzapina demostró una mayor afinidad in vitro hacia los receptores de serotonina 5HT2, así como una mayor actividad in vivo hacia la serotonina 5HT2 comparada con la afinidad y la actividad hacia los receptores D2 de la dopa­mina. Los estudios electrofisiológicos demostraron que la olanzapina redujo selectivamente la excitación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), mientras que tenía un escaso efecto sobre las vías estriadas (A9) involucradas en la función motora.
En un ensayo indicativo de actividad antipsicótica la olanzapina redujo la respuesta de anulación condicionada a dosis inferiores a las que producen catalepsia, efecto in­dicativo de reacciones motoras secundarias. A diferencia de otros agentes antipsicóticos, la olanzapina aumenta la respuesta a un ensayo ?ansiolítico?.
En dos de los dos ensayos frente placebo y en dos de los tres ensayos comparativos controlados con más de 2,900 pacientes esquizofrénicos que presentaban síntomas positivos y negativos, la olanzapina se asoció a una mejoría estadística­mente significativa tanto de los síntomas negativos como de los posi­tivos.
Propiedades farmacocinéticas: La olanzapina se absorbe bien después de su administración oral alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre las 5 y 8 horas. La absorción no se modifica con los alimentos.
En estudios sobre dosis en los que se administraron dosis entre 1 a 20 mg las concentraciones plasmáticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a las dosis. La olanzapina se meta­boliza en el hígado a través de vías de conjugación y de oxidación. El metabolito circulante más importante es el 10-N-glucurónido que teóricamente no atraviesa la barrera hematoencefálica.
Las isoformas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P-450 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hi­droximetil.
En los estudios en animales ambos metabolitos manifiestan una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que la olanzapina. La ac­tividad farmacológica predominante es de la olan­zapina original.
Después de la administración oral a sujetos sanos, la semivida de eliminación terminal media fue de 33 horas (21 a 54 horas para los percentiles de 2 a 95) y el aclaramiento plasmático medio de olanzapina fue de 26 l/hora (12 a 47 l/hora para los percentiles de 5 a 95).
La farmacocinética de la olanzapina varió según las características de ser fumador, del sexo y de la edad.
Estos efectos se resumen en la siguiente tabla: Características del paciente
Semivida
Aclaramiento(horas)
plasmático(l/hora)
No fumador
38.6
18.6
Fumador
30.4
27.7
Mujer
36.7
18.9
Hombre
32.3
27.3
Anciano (65 años y más)
51.8
17.5
No anciano
33.8
18.2
A pesar de que el hábito de fumar, el sexo y en menor medida la edad, pueden afectar el aclaramiento y la semivida de la olanzapina, el grado de importancia de dichos factores aislados es pequeño en comparación con la variabilidad general entre los individuos.
No hubo una diferencia significativa entre la semivida de eliminación media ni en el aclaramiento plasmático de la olanzapina entre pacientes con alteración grave de la función renal comparado con pacientes con una función renal normal. Aproximadamente un 57% de la olanza­pina radiomarcada se excreta por la orina, principalmente en forma de metabolitos.
Los pacientes fumadores con disfunción hepática leve presentaron una reducción en el aclaramiento comparable a los sujetos no fumadores sin disfunción hepática. La unión a las proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de alrededor de un 93% en el rango de concentraciones de aproximadamente 7 a aproximadamente 1,000 ng/ml.
La olanzapina se une fundamentalmente a la albúmina y la glicoproteína-ácida-a1.
En un estudio realizado en pacientes caucásicos, japoneses y chinos, no se observó diferencia en la farmacocinética de la olanzapina entre las tres poblaciones. El estado de la isoforma CYP2D6 del citocromo P-450 no afecta al metabolismo de la olanzapina.

Datos farmacÉuticos

: Lista de excipientes: Entre los excipientes se incluyen cera carnauba (Ph. Eur.) mezcla de color blanco, crospovidona (Ph. Eur.), tinta azul comestible (contiene color índigo carmín, E132), hidroxipropil celulosa (Ph. Eur.), lactosa mo­nohidrato (Ph. Eur.), estearato magnésico (Ph. Eur.), hidroxipropil metilcelulosa (Ph. Eur.), celulosa microcristalina (Ph. Eur.).
Incompatibilidades: Ninguna.
Fecha de caducidad: Dos años almacenado en las condiciones adecuadas.
Precauciones especiales de almacenamiento : Proteger de la luz y de la humedad. Almacenar a 15°-30 °C.
Instrucciones de uso y manipulación: Utilizar según prescripción facultativa.

Presentaciones

: Frasco de 5 mg por 14 tabletas.