La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente. INTRODUCCIÓN Es un analgésico no narcótico, cuyo nombre químico es
4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil) benzenosulfonamida. Posee actividad antiinflamatoria, analgésica y
antipirética en modelos animales.(1) ClasificaciÓn Es un antiinflamatorio no esteroidal inhibidor específico de la COX-2, de segunda generación. FarmacocinÉtica(1) La biodisponibilidad absoluta de valdecoxib es de 83% luego de la administración
oral, con un mínimo efecto de primer paso. Alcanza la concentración plasmática máxima en 3
horas.(3) La proporcionalidad de la dosis se ha demostrado luego de la administración de
dosis únicas (1-400 mg) de valdecoxib. Con dosis múltiples (hasta 100 mg/día por 14 días) la
exposición de valdecoxib, medida por el área bajo la curva, se incrementa en una forma proporcional
con dosis superiores a 10 mg BID. Las concentraciones
plasmáticas estables de valdecoxib se alcanzan aproximadamente en el cuarto día. No existe diferencia clínica significativa con respecto a la edad o el sexo del
paciente, con relación a los parámetros farmacocinéticos, que requieran ajustes de dosis. La administración de valdecoxib junto con los alimentos no incide en el pico de
concentración plasmática, ni se prolonga la absorción si se administra junto con alimentos ricos en
grasas, aunque el tiempo para alcanzar el pico de concentración plasmática puede extenderse de 1 a 2
horas. La administración conjunta de antiácidos tampoco tuvo efectos significativos sobre la
velocidad o extensión de la absorción de valdecoxib. Valdecoxib se liga a las proteínas plasmáticas en un 98%. El volumen de
distribución luego de la administración oral es de 86 L. Además, valdecoxib se distribuye
selectivamente en los eritrocitos, con una proporción eritrocito/plasma promedio de aproximadamente
4:1, que es independiente del tiempo y la concentración plasmática.(3) En los humanos, valdecoxib posee un metabolismo extenso a nivel hepático, en
relación con las isoenzimas P450 (3A4 y 2C9) y con las vías no dependientes de P450 (por ejemplo,
glucuronidación). La administración concomitante de valdecoxib con inhibidores conocidos de CYP 3A4
y 2C9 (por ejemplo, fluconazol y ketoconazol) puede incrementar la exposición plasmática de
valdecoxib. En el plasma humano se ha identificado un metabolito activo de valdecoxib,
SC-66905, el cual posee un menor efecto inhibidor de COX-2. Es ampliamente metabolizado en el hígado
y constituye menos del 2% de la dosis de valdecoxib excretada en la orina y las heces. Representa el
10%-15% de la concentración de valdecoxib, por lo que no contribuye en forma significativa a la
eficacia de valdecoxib.(1) Valdecoxib se elimina predominantemente por vía hepática, con un 5% de dosis
excretada sin cambio a través de la orina y las heces. Aproximadamente el 70% de la dosis excretada
en la orina como metabolitos y un 20% como N-glucurónido de valdecoxib. El aclaramiento oral
aparente de valdecoxib es de alrededor de 6 L/h. La vida media de eliminación es de aproximadamente
8-11 horas. Aún no está bien determinado el papel de los polimorfismos genéticos en las enzimas
metabolizadoras del fármaco con respecto a la biodisponibilidad de valdecoxib.(3) Farmacodinamia Valdecoxib actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, primariamente a través
de la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). En concentraciones plasmáticas a dosis
terapéuticas, valdecoxib no inhibe la COX-1. Cuatro estudios clínicos indican que dosis únicas y múltiples de valdecoxib (hasta
por 7 días, 10 – 40 mg BID) no poseen efecto alguno a nivel de la agregación
plaquetaria.(1) Indicaciones(1) Se ha observado eficacia y utilidad clínica de valdecoxib
en: - Osteoartritis: ha demostrado eficacia en tres niveles (comparable con naproxeno): (1) Indice de osteoartritis de WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), caracterizado por dolor, rigidez y medición funcional de la OA.
(2) La valoración global del dolor del paciente.
(3) La valoración general del paciente. - Artritis reumatoide: con reducción de los signos y síntomas de la AR, disminución de la velocidad de eritrosedimentación
- Dismenorrea primaria: estudios clínicos han demostrado que la analgesia se inicia a los 60 minutos de administrado valdecoxib 20mg, siendo el tiempo de duración del efecto analgésico comparable con naproxeno sódico 550 mg.
- Además: – Premedicación analgésica en cirugía oral.
– Analgesia de cirugía ortopédica: artroplastia, bunionectomía. SITUACIONES ESPECIALES(1) Categoría C durante el embarazo, atraviesa la placenta. Debe evitarse su
administración especialmente en el tercer trimestre, ya que valdecoxib puede inducir el cierre
prematuro del conducto arterioso. En ratas y conejos de laboratorio se observó un efecto teratogénico, especialmente
a nivel del esqueleto del tórax, utilizando dosis elevadas (40 mg/kg/día). Igualmente, se observaron
abortos tempranos, disminución del tiempo de sobrevida neonatal y recién nacidos de bajo peso. Se usará en el embarazo solo si los beneficios son superiores a los riesgos, tanto
para la madre como para el feto. No se conocen los efectos del uso de valdecoxib en la labor de parto y el parto
humanos. Valdecoxib es excretado por la leche materna en ratas, se desconoce si se excreta
por la leche humana, pero por sus efectos sobre los lactantes no debe administrarse durante la
lactancia. No se ha investigado el uso de valdecoxib en pacientes menores de 18 años. En los pacientes de la tercera edad se ha observado un deterioro de la función
hepática y/o renal, con una disminución significativa del aclaramiento plasmático de valdecoxib.
Además, existe un incremento del 35% al 41% en el área bajo la curva (0-12 horas) por kilogramo de
peso. Se aconseja ajustar la dosis de valdecoxib en estos pacientes, si presentan un peso inferior a
50 kg iniciando con la menor dosis posible.(3) En los estudios de laboratorio, se observó una disminución en la ovulación de las
ratas de experimentación, sin embargo, este efecto es reversible.(1) Contraindicaciones(1) -
Pacientes con hipersensibilidad a valdecoxib. -
Pacientes con antecedentes de asma, urticaria o cualquier reacción alérgica al ácido acetilsalicílico o los AINE. -
Pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C). -
Por el efecto renal de los AINE, no administrar en pacientes con insuficiencia renal severa. - Embarazo en el tercer trimestre.
Efectos secundarios(1) Luego de salir al mercado (marzo, 2001), la empresa que investigó y produjo el valdecoxib (Pharmacia
– Pfizer) y la FDA indicaron al menos 20 reportes de
reacciones serias que incluían enfermedades de la piel; y, aunque fueron pocos casos, se incluyeron
estas reacciones en las nuevas etiquetas y se alertó al cuerpo médico:(2) Y reacciones de hipersensibilidad: -
Reacciones anafilácticas - Angioedema
Las reacciones adversas reportadas durante los estudios y las más frecuentes que se han observado
son:(1) Precauciones(1,3) - INSUFICIENCIA HEPÁTICA: las concentraciones plasmáticas de valdecoxib se incrementan en forma importante (130%) en los pacientes que poseen insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B). En varios estudios clínicos, las dosis de valdecoxib superiores a las recomendadas se han asociado con retención de líquidos. Por lo tanto, el tratamiento con valdecoxib debe iniciarse con precaución en aquellos pacientes que presentan insuficiencia hepática leve a moderada con retención hídrica.
- INSUFICIENCIA RENAL: aunque la eliminación de valdecoxib por vía renal es poco importante, y no se han observado cambios clínicos significativos en el aclaramiento de valdecoxib en los pacientes sometidos a diálisis, por ser un AINE, debe evitarse su administración en los pacientes con insuficiencia renal avanzada.
Además, se desconoce la relevancia clínica de los eventos renales observados con dosis supraterapéuticas (4-8 veces superiores a la dosis terapéutica recomendada)(1): – Edema (aparición o incremento).
– Insuficiencia cardíaca congestiva (aparición o incremento).
– Hipertensión arterial (sistólica > 20 mmHg y diastólica > 10 mmHg).
– Incremento de la creatinina sobre el 30%.
– Incremento del BUN sobre el 200%.
– Proteinuria en 24 horas > 500 mg.
– Incremento del potasio sérico (> 6 mEq/L).
– Disminución del sodio sérico ( - En presencia de síntomas gastrointestinales puede ocurrir dispepsia, sangrado, ulceración e inclusive perforación gástrica.
- Descontinuar valdecoxib si se observan manifestaciones sistémicas como eosinofilia o rash.
- Vigilar la hidratación del paciente sometido a terapia con valdecoxib. Si se encuentra previamente deshidratado, compensarlo antes de administrar la medicación.
- Monitorizar al paciente que presente previamente retención hídrica, hipertensión o falla cardiaca, puesto que se ha observado en algunos pacientes retención de líquidos y edema.
Interacciones(1,3) -
Fluconazol y ketoconazol incrementan la exposición plasmática total de valdecoxib (área bajo la curva). -
Valdecoxib produce un incremento estadísticamente significativo de la exposición plasmática de R-warfarina y S-warfarina, así como de sus efectos farmacodinámicos (tiempo de protrombina, medido como INR). - Acido acetilsalicílico: se potencializa el riesgo de ulceración gastrointestinal.
- Inhibidores de la ECA: los AINE disminuyen el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.
- Furosemida: los AINE disminuyen el efecto natriurético de la furosemida y las tiazidas. Este efecto se debe a la inhibición de la síntesis de prostaglandina renal.
- Dextrometorfano: se incrementan los niveles plasmáticos de dextrometorfano.
- Litio: hay disminución del aclaramiento del litio sérico.
- No hay interacción con metotrexato en los pacientes con artritis reumatoide.
Sobredosis, toxicidad y tratamient Los síntomas posteriores a una sobredosis aguda con AINE están generalmente
limitados a letargia, náusea, vómito y dolor epigástrico, los cuales son suelen ser reversibles con
medidas de soporte. Además, puede ocurrir sangrado gastrointestinal, y, con menos frecuencia,
hipertensión, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma. También pueden presentarse reacciones anafilactoideas posteriores a una sobredosis
con AINE. Los pacientes deben ser manejados con medidas de soporte y sintomáticas. No existe
un antídoto específico. Por el elevado porcentaje de ligadura a las proteínas (98%), la hemodiálisis puede
extraer solamente el 2% del valdecoxib administrado, de acuerdo a un estudio realizado en 8
pacientes con insuficiencia renal terminal. Tampoco ayuda forzar la diuresis, alcalinizar la orina
ni la hemoperfusión. ConservaciÓn Mantener a 25°C (77°F), las fluctuaciones de temperatura permitidas son de 15°C a
30°C (59°F-86°F). PosologÍa(1) OSTEOARTRITIS Y ARTRITIS REUMATOIDE DEL ADULTO La dosis recomendada es de 10 mg vía oral cada día. DISMENORREA PRIMARIA Se recomienda administrar 20 mg vía oral dos veces al día, hasta que ceda la
sintomatología. CIRUGIA ORAL(3) 40 mg vía oral 60 a 75 minutos antes del procedimiento y una dosis a las 24
horas. ARTROPLASTIA(3) 40 mg 1 a 3 horas antes de la cirugía y cada 24 horas. BUNIONECTOMÍA(3) Una sola dosis de 20-40 mg una hora antes del procedimiento, repetir a las 24 horas
la misma dosis si es necesario. Comerciales | VALDECOXIB | | FDA:2001 | | IESS: No pertenece | | MSP:No pertenece | Nombre
Comercial | Presentación | Componente(s) | Concentración | Casa
Farmacéutica | | Bextra | Tabletas | VALDECOXIB | 40 mg | Pharmacia/Pfizer | BibliografÍa - MDConsult. Drug Information.Valdecoxib [web en línea] 2002 [visitado el 8 de marzo de 2002]. Disponible en Internet desde: https://home.mdconsult.com/das/drug/view/26937577/1/3541/top?sid=167220967
- FDA Issues Warning About Bextra [web en línea] 2003 [visitado el 24 de marzo de 2003]. Disponible en Internet desde: https://arthritis.about.com/library/weekly/aa111702a.htm
- Alsalemeh S, Burian M, Mahr G, Woodcock B, Geisslinger G. The pharmacological properties and clinical use of valdecoxib, a new cyclo-oxygenase-2-selective inhibitor. Alimentary Pharmacology & Therapeutics [serial en línea] 2003 [visitado el 24 de marzo de 2003]; (4): 489. Disponible en Internet desde: https://www.blackwell-synergy.com/links/doi/10.1046/j.1365-2036.2003.01460.x/full/
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