Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
REZULIN
PFIZER, S.A. de C.V.
Troglitazona ……….. 200 y 400 mg
Excipiente, cbp ……. 1 tableta
Descripción: La troglitazona es un medicamento antihiperglucémico oral que actúa primordialmente por disminución de la resistencia a la insulina. Troglitazona se emplea en el manejo de la diabetes tipo II (tipo 2), diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) también conocida como diabetes de inicio en adultos. Mejora la sensibilidad a la insulina en músculo y tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. Troglitazona (+/-5-[[4-[3,4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il) metoxi]fenil]metil]-2, 4-tiazolidinediona) no está relacionada química o funcionalmente con las sulfonilureas, las biguanidas, o los inhibidores de la a-glucosidasa. La molécula contiene 2 centros quirales, con cada uno de los 4 estereoisómeros que tienen efectos farmacológicos similares.
Troglitazona es un compuesto cristalino, blanco a amarillento; puede tener un débil olor característico. Troglitazona tiene una fórmula molecular de C24H27NO5S y un peso molecular de 441.55 daltons. Es soluble en N,N-dimetilformamida o acetona, escasamente soluble en acetato de etilo; ligeramente soluble en acetonitrilo, etanol anhídrico o éter; y prácticamente insoluble en agua.
Troglitazona está disponible en forma de tabletas de 200 y 400 mg para administración oral, formuladas con los siguientes excipientes: croscarmelosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol 400, polisorbato 80, povidona, agua purificada, dióxido de silicio, dióxido de titanio y óxidos sintéticos de hierro.
Farmacología clínica:
Mecanismo de acción: La troglitazona es un agente antidiabético de tiazolidinediona que baja la glucosa sanguínea al mejorar la respuesta de las células “blanco” a la insulina. Posee un singular mecanismo de acción que depende de la presencia de insulina para la actividad. Troglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la disponibilidad de glucosa insulinodependiente en el músculo esquelético. Se piensa que su mecanismo de acción implica la unión a receptores nucleares (PPAR) que regulan la transcripción de varios genes respondedores a insulina, decisivos para el control del metabolismo de glucosa y de lípidos. Al contrario de las sulfonilureas, troglitazona no es un secretagogo de insulina.
En experimentos de diabetes en animales, troglitazona reduce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia características de los estados de resistencia a la insulina como diabetes tipo II (tipo 2). También se reducen el lactato plasmático y la formación de cuerpos cetónicos. Los cambios metabólicos producidos por troglitazona resultan de la capacidad aumentada de respuesta de los tejidos insulinodependientes y son observados en numerosos modelos animales de resistencia a la insulina. El tratamiento con troglitazona no afectó el peso del páncreas, el número de islotes ni el contenido de glucagón, pero sí aumentó la regranulación de las células ? del páncreas en modelos de resistencia a la insulina en roedores.
Puesto que la troglitazona refuerza los efectos de la insulina circulante (al disminuir la resistencia a la insulina), no disminuye la glucosa sanguínea en modelos animales que carecen de insulina endógena.
Farmacocinética y metabolismo: La concentración plasmática máxima (Cmáx.) y el área bajo la curva plasmática de tiempo de concentración (ABC) de troglitazona aumentan proporcionalmente a las dosis crecientes sobre los límites de dosis de 200 a 600 mg/día. Después de la administración diaria del fármaco, las concentraciones plasmáticas de estado estable de troglitazona se obtienen en 3 a 5 días.
Absorción: Troglitazona es absorbida rápidamente después de la administración oral; el tiempo de concentración plasmática (Tmáx.) ocurre en 2 a 3 horas. El alimento aumenta el grado de absorción en 30 a 85%; por ello, la troglitazona se deberá ingerir con un alimento (ver Dosis y vía de administración).
Distribución: El volumen medio aparente de distribución de troglitazona varía de 10.5 a 26.5 lt./kg de peso corporal. La troglitazona se une ampliamente (> 99%) a la albúmina sérica. Troglitazona (14C) se divide y reparte dentro de los glóbulos rojos (~5% de radiactividad en sangre total).
Metabolismo: Los principales metabolitos de troglitazona encontrados en el plasma son el conjugado sulfato (metabolito 1) y el metabolito quinona (metabolito 3). El conjugado glucurónido (metabolito 2) está presente en el plasma en cantidades insignificantes. Los niveles de estado estable del metabolito 1 son de 6 a 7 veces los de la troglitazona y el metabolito 3 en voluntarios normales y en pacientes con diabetes tipo II (tipo 2).
La troglitazona incubada con P450 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 y 3A4 humanas expresadas en presencia y ausencia de inhibidores conocidos de estas enzimas no mostraron formación de metabolito 3 por encima de los niveles en muestras de control. La incubación del metabolito 3 con microsomas de hígado humano sugiere que no está sujeta a mayor metabolismo por las principales isoenzimas P450. Troglitazona no inhibió ninguna de las principales isozimas P450 a concentraciones clínicamente pertinentes o importantes. Los resultados de estudios in vivo sobre interacción medicamentosa sugiere que la troglitazona induce la citocromo P450 3A4 a dosis clínicamente significativas (ver Precauciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).
Excreción: Después de la administración oral de troglitazona (14C), aproximadamente 88% de la radiactividad es recuperada en las heces (85%) y orina (3%). Después de su administración oral no se recupera troglitazona intacta en la orina. La media de la vida media de eliminación plasmática de troglitazona va de 16 a 34 horas.
Poblaciones especiales:
Insuficiencia renal: El grado de función renal no tiene influencia en la concentración plasmática de troglitazona; así, no es necesario el ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal (ver Dosis y vía de administración).
Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de troglitazona, metabolito 1 y metabolito 3 en pacientes con hepatopatía crónica (grado B o C de Childs-Pugh) aumentaron en aproximadamente 30, 40 y 100%, respectivamente, comparadas con las de sujetos sanos sin disfunción hepática. No hubo cambio en la unión a proteína plasmática. En ningún grupo se observaron eventos adversos que fueran atribuibles al fármaco. No obstante, la terapia con troglitazona no deberá iniciarse si el paciente manifiesta evidencia clínica o de laboratorio de hepatopatía activa (por ejemplo, ALT > 3 veces el límite normal superior) (ver Advertencias y Dosis y vía de administración.
Geriatría: La farmacocinética de los estados estables de troglitazona, metabolito 1 y metabolito 3 en ancianos sanos es comparable a la observada en adultos jóvenes.
Pediatría: No hay disponibles datos farmacocinéticos de la población pediátrica.
Sexo: Las concentraciones plasmáticas de troglitazona y sus metabolitos son similares en hombres y mujeres.
Raza: La farmacocinética de troglitazona y sus metabolitos son similares en diversos grupos étnicos.
Farmacodinamia: Troglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes insulinorresistentes. Troglitazona aumenta la disponibilidad de glucosa insulinodependiente, reduce la gluconeogénesis hepática y refuerza la capacidad de respuesta celular a la insulina y por ello mejora la homoeostasia disfuncional de la glucosa. En pacientes con diabetes tipo II (tipo 2), la resistencia disminuida a la insulina producida por troglitazona causa reducciones en glucosa sérica, insulina plasmática y hemoglobina A1c. Al contrario de las sulfonilureas, troglitazona no estimula la secreción de insulina. La adición de troglitazona a una sulfonilurea tiene un efecto sinérgico, ya que los dos fármacos actúan para mejorar la tolerancia a la glucosa por mecanismos diferentes pero complementarios. Estos efectos son independientes de la pérdida de peso y persisten con el tratamiento de troglitazona.
En estudios clínicos de troglitazona como monoterapia o en combinación, ocurrieron aumentos en LDL (hasta 13%), HDL (hasta 16%) y colesterol total (C-total) (hasta 5%) y no se modificaron los cocientes C-total/HDL y LDL/HDL. El aumento en colesterol total es debido al incremento en colesterol HDL y LDL. A pesar del aumento observado en colesterol total y colesterol LDL, los niveles de la fracción ApoB no aumentaron. Pacientes tratados con troglitazona como monoterapia, o en combinación con otros fármacos, manifestaron una reducción en los niveles de triglicéridos de ayunas (-13 a -26%) y posprandiales. Con la reducción en las dosis de insulina que puede ocurrir después de la terapia con troglitazona, se puede atenuar la disminución de triglicéridos.
Los índices farmacocinéticos de exposición a troglitazona sistémica no mejoran la predicción de la respuesta farmacocinética más allá de la obtenida con base en el conocimiento de la dosis administrada.
Se ha demostrado que troglitazona sólo ejerce su efecto antihiperglucémico en presencia de insulina. Debido a que troglitazona no estimula la secreción de insulina, no ha de esperarse hipoglucemia en los pacientes tratados con troglitazona. Por este mecanismo de acción insulinodependiente, troglitazona no se deberá utilizar en pacientes con diabetes tipo I (tipo 1).
Estudios clínicos:
Combinación con sulfonilureas: Se efectuó un estudio de troglitazona, a doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas y 12 mg de gliburide micronizado, solo o combinado, en pacientes con diabetes tipo II (tipo 2) (N = 552), que habían fallado en lograr control glucémico adecuado (FSG de 224 mg/dl y HbA1c de 9.6%) mientras recibían dosis máximas de sulfonilurea. Los pacientes asignados aleatoriamente para recibir gliburide micronizado mostraron aumentos medios en FSG y HbA1c. De manera similar, los pacientes que cambiaron de una sulfonilurea a troglitazona en monoterapia también mostraron incrementos en FSG y HbA1c.
Una combinación de 200, 400 ó 600 mg de troglitazona con gliburide micronizado obtuvo niveles más bajos de glucosa plasmática y HbA de ayunas que cualquier fármaco solo. Estas mejorías en el control de la glucemia estuvieron asociadas con aumentos medios de peso de 5.8 a 13.1 libras. Para eliminar la pérdida de peso como factor de confusión en este estudio, los pacientes fueron instruidos para seguir una dieta que mantuviera el peso actual.
Combinación con insulina: Se efectuaron dos estudios clínicos para evaluar los efectos de troglitazona sobre el control glucémico y la dosis de insulina en pacientes con diabetes tipo II (tipo 2) que estaban siendo tratados con insulina. En el primer estudio, se asignó aleatoriamente a 351 pacientes para recibir ya fuera placebo, 200 mg de troglitazona, o 600 mg de troglitazona una vez al día. El princial objetivo de este estudio era determinar el efecto de la terapia con troglitazona sobre los parámetros de control glucémico (HbA1c, FSG). Los pacientes tratados con troglitazona mostraron una reducción significativa (p 2.0. No se observó una tendencia regular en ninguno de estos eventos adversos y no se apreció agravamiento de la insuficiencia renal.
Administración en pacientes con daño hepático: La terapia con troglitazona no se deberá comenzar si el paciente manifiesta evidencia clínica o de laboratorio que sugiera hepatopatía activa (por ejemplo, ALT > 3 veces el límite normal superior) (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, apartado de Farmacología clínica. Poblaciones especiales. Insuficiencia hepática. Advertencias).
Vía de administración: Oral.
Cajas con 7 tabletas de 200 y 400 mg.
Dosis: la que el médico señale.
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