Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
PRAVACOL
BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MEXICO, S. de R.L. de C.V. (DIVISION SQUIBB)
Pravastatina.
Cada tableta contiene:
Pravastatina de sodio ……… 10, 20, 40 ó 80 mg
Excipiente, cbp …………….. 1 tableta
Descripción: PRAVACOL®, pravastatina de sodio es uno de los compuestos de la clase de hipolipemiantes, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los cuales reducen la biosíntesis del colesterol. Estos compuestos son inhibidores competitivos de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, limitando en un paso inicial la biosíntesis de colesterol.
La terapia con PRAVACOL® debe ser considerada como parte de la intervención sobre múltiples factores de riesgo en aquellos individuos en riesgo elevado para desarrollar enfermedad vascular aterosclerótica debida a hipercolesterolemia. PRAVACOL® debe ser administrado junto con una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol cuando la respuesta a la dieta sola y a otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada (ver Apéndice 1).
Prevención de enfermedad coronaria: En pacientes hipercolesterolémicos sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, PRAVACOL® está indicado para reducir el riesgo de infarto del miocardio mortal y no mortal, reducir la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica y mejorar la sobrevivencia al reducir la mortalidad cardiovascular.
Enfermedad coronaria: En pacientes con historia de infarto del miocardio o angina inestable, PRAVACOL® está indicado para reducir el riesgo en mortalidad total, mortalidad por enfermedad coronaria, eventos coronarios recurrentes (incluyendo infarto del miocardio), necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica y necesidad de hospitalización.
Enfermedad cerebrovascular: En pacientes con historia de enfermedad coronaria (por ejemplo, infarto del miocardio o angina inestable), PRAVACOL® está indicado para reducir el riesgo de infarto cerebral o reducir los ataques de isquemia transitoria.
Progresión de enfermedad aterosclerosa y eventos cardiovasculares: En pacientes hipercolesterolémicos con enfermedad cardiovascular aterosclerosa, PRAVACOL® junto con la dieta está indicado para retrasar la progresión de la aterosclerosis y reducir la incidencia de eventos cardiovasculares.
Transplante renal y cardíaco: En pacientes que reciben terapia inmunosupresora después de un transplante, PRAVACOL® está indicado para mejorar la supervivencia en pacientes con transplante cardíaco y reducir el riesgo de rechazo agudo en pacientes con transplante renal.
Hipercolesterolemia y dislipidemia: PRAVACOL® está indicado para reducir los niveles de colesterol total, el colesterol de las LDL, apoliproteinas B y triglicéridos y para incrementar los niveles de colesterol de las HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.
En niños y pacientes adolescentes (8 a 18 años de edad): PRAVACOL® está indicado para el tratamiento de hipercolesterolemia heterocigótica familiar en conjunto con la dieta y modificación al estilo de vida.
Antes de iniciar el tratamiento con PRAVACOL®, se deben excluir las causas secundarias de hipercolesterolemia (por ejemplo: obesidad, diabetes mellitus mal controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, disproteinemias, enfermedad hepática obstructiva, tratamiento con otros medicamentos, alcoholismo) y se debe efectuar un perfil de lípidos con mediciones de colesterol total (C), colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y triglicéridos (TG). En pacientes con triglicéridos
| C | – | LDL | = | CT | – | (C | – | HDL) | – |
1
| TG |
Para niveles de TG > 400 mg/dl esta fórmula no es segura, por lo que las concentraciones de C-LDL se deberán determinar por ultracentrifugación.
Deben practicarse determinaciones de lípidos periódicamente y se debe ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento (ver Al Final – Apéndice I “Directrices Del National Cholesterol Education Program – NCEP”).
Al igual que con otros tratamientos hipolipemiantes, PRAVACOL® no está indicado cuando la hipercolesterolemia se debe a hiperalfalipoproteinemia (C-HDL elevado).
Mecanismo de acción: Pravastatina ejerce su efecto hipolipemiante mediante dos mecanismos: primero, como consecuencia de la inhibición reversible de la actividad de la HMG-CoA reductasa, generando reducciones moderadas de los depósitos de colesterol intracelular. Esto da como resultado un aumento de los receptores de LDL en la superficie de las células e incremento en el catabolismo y depuración de LDL circulante mediados por receptores. Segundo, la pravastatina inhibe la producción de LDL al inhibir la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), precursoras de las LDL. Estudios en animales e in vitro han demostrado que pravastatina, un inhibidor hidrofílico de la HMG-CoA reductasa, muestra selectividad tisular, ya que la actividad inhibitoria es mas alta en aquellos tejidos con una síntesis de colesterol más elevada como el íleon y el hígado. A diferencia de otros inhibidores de la reductasa, pravastatina tiene menos efecto sobre la síntesis de colesterol en otros tejidos. En estudios llevados a cabo en animales, no se detectó pravastatina en el líquido cefalorraquídeo.
Estudios clínicos y patológicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol total (C-total), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y apolipoproteína B (un complejo transportador de membrana para LDL) favorecen la aterosclerosis en humanos. De igual manera, los niveles reducidos de colesterol HDL (C-HDL) y su complejo transportador, la apolipoproteína A, se asocian con el desarrollo de aterosclerosis. En investigaciones epidemiológicas se ha establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con los niveles de CT y C-LDL e inversamente con los niveles de C-HDL.
En estudios clínicos multicéntricos, con intervenciones farmacológicas y no farmacológicas, donde disminuyeron simultáneamente el colesterol total y el C-LDL al mismo tiempo que se aumentó el C-HDL, se redujo la tasa de eventos cardiovasculares (infartos del miocardio fatales y no fatales) y se mejoró la sobrevida. En voluntarios sanos y en pacientes con hipercolesterolemia, el tratamiento con pravastatina redujo el CT, el C-LDL, la apolipoproteína B, el C-VLDL y los TG y produjo incrementos en el C-HDL y la apolipoproteína A. En estudios epidemiológicos se ha encontrado que niveles elevados de proteína C reactiva (PCR) se asocian con un riesgo aumentado de riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria y pacientes sanos. El tratamiento con pravastatina reduce los niveles de PCR en estudios a largo plazo en pacientes con enfermedad coronaria. La pravastatina no ocasionó ningún efecto adverso en el nivel de Lp o fibrinógeno, que son conocidos como los marcadores independientes de riesgo bioquímico para la enfermedad coronaria. La monoterapia con pravastatina redujo la progresión de la aterosclerosis, los eventos cardiovasculares (por ejemplo, infarto del miocardio fatal y no fatal) y la mortalidad en estudios clínicos controlados que incluyeron pacientes con hipercolesterolemia moderada con o sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Farmacocinetica:PRAVACOL® se administra por vía oral en su forma activa. Pravastatina se absorbe rápidamente, obteniéndose niveles plasmáticos pico de 1 a 1.5 horas después de su ingestión. En base a la recuperación urinaria del fármaco marcado radioactivamente, la absorción oral promedio de pravastatina es de 34% y su biodisponibilidad absoluta de 17%. Aun cuando la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce su biodisponibilidad sistémica, el efecto hipolipemiante del medicamento es similar cuando se toma con o sin alimentos.
Pravastatina sufre una importante extracción de primer paso en el hígado (tasa de extracción 0.66), que es su principal sitio de acción, sitio primario de la síntesis de colesterol y de la depuración de C-LDL. Estudios in vitro han demostrado que la pravastatina es transportada hacia el interior de los hepatocitos con una mucha menor captura por otras células. En vista del extenso metabolismo hepático de primer paso, los niveles plasmáticos no tienen que correlacionarse necesariamente de manera exacta con la eficacia hipolipemiante. Las concentraciones plasmáticas de pravastatina incluyendo el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC), concentración pico (Cmáx.) y concentración mínima en estado estable (Cmin.), son directamente proporcionales a la dosis administrada. La eficacia de pravastatina cuando se administró una vez al día por la noche, fue más eficaz que cuando se administró por la mañana, a pesar de una biodisponibilidad sistémica menor. Las concentraciones en estado estable del ABC, Cmáx. y Cmin. no mostraron evidencia de acumulación de pravastatina después de la administración de PRAVACOL® tabletas una o dos veces al día. Aproximadamente 50% del fármaco circulante está unido a proteínas plasmáticas.
Los valores de Cmáx. y ABC promedio de pravastatina para pacientes pediátricos a través de la edad y del género fueron similares a los valores observados en adultos después de la dosis oral de 20 mg.
La vida media de eliminación del plasma de pravastatina (t½) esta entre 1.5 y 2 horas. Aproximadamente 20% de una dosis oral marcada radioactivamente se excreta en orina y 70% en heces. Después de una dosis intravenosa de pravastatina radiomarcada administrada a voluntarios sanos, aproximadamente 47% de la depuración total del organismo fue excreción vía renal y 53% por vías no renales (por ejemplo, excreción biliar y biotransformación). Ya que tiene una vía de eliminación doble, existe el potencial para una excreción compensadora por la vía alterna así como una acumulación del fármaco y/o sus metabolitos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. El principal producto de degradación de pravastatina es el isómero 3-hidroxi-de pravastatina, el cual tiene de una décima a una cuadragésima parte de actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa del compuesto principal.
Estudios clínicos: PRAVACOL® es altamente eficaz para reducir el CT, C-LDL y TG en pacientes con formas de hipercolesterolemia heterocigota familiar, familiar combinada, no familiar y dislipidemia mixta. La respuesta terapéutica se observa en la primera semana y la respuesta máxima por lo regular se obtiene a las 4 semanas. Esta respuesta se mantiene durante periodos prolongados de tratamiento.
Una dosis diaria única administrada en la noche es tan eficaz como la dosis total dividida dos veces al día. La administración diaria en la noche parece ser discretamente más eficaz que la administración por las mañanas, posiblemente porque el colesterol hepático se sintetiza principalmente en la noche.
En estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con hipercolesterolemia primaria, el tratamiento con pravastatina disminuyó en forma significativa y consistente el C-total, C-LDL y las relaciones CT/C-HDL y C-LDL/C-HDL; y de manera moderada el C-VLDL y los niveles plasmáticos de TG; y se produjeron incrementos en el C-HDL. Ya sea que se haya administrado una o dos veces al día, se observó una clara relación dosis-respuesta (hipolipemiante) entre 1 a 2 semanas de haber iniciado el tratamiento.
|
Estudio de hipercolesterolemia primaria
| ||||
| Dosis | C- Total | C-LDL | C-HDL | |
| 5 mg | -14% | -19% | +5% | -14% |
| 10 mg | -16% | -22% | +7% | -15% |
| 20 mg | -24% | -32% | +2% | -11% |
| 40 mg | -25% | -34% | +12% | -24% |
* Cambio porcentual medio entre el valor basal después de 8 semanas.
En el análisis combinado de dos estudios multicéntricos, doble-ciego placebo controlados en pacientes con hipercolesterolemia primaria, el tratamiento con pravastatina con una dosis diaria de 80 mg aumento C-HDL y disminuyó significativamente el C- total, C- LDL, y TG desde la basal después de 6 semanas. Los resultados de eficacia en los estudios individuales fueron consistentes con la información combinada. El porcentaje de cambios desde valores basales después de 6 semanas de tratamiento fueron: C-total (-27%), C-LDL (-37%), C-HDL (+3%) y TG (-19%).
Prevención de la enfermedad coronaria: PRAVACOL® es eficaz en reducir el riesgo de mortalidad por enfermedad coronaria (infarto del miocardio fatal y muerte súbita) más infarto del miocardio no fatal y mejorar la sobrevida en pacientes con hipercolesterolemia sin infarto del miocardio previo.
El estudio del Oeste de Escocia (WOS) fue un estudio doble ciego, controlado con placebo que incluyó 6595 pacientes hombres (45 a 66 años) con hipercolesterolemia moderada a severa (C-LDL = 156 – 254 mg/dl [4 a 6.6 mmol/lt.]) sin infarto del miocardio previo. Los pacientes se trataron con cuidados estándar, incluyendo tratamiento dietético y pravastatina (n = 3302) o placebo (n = 3293) con un seguimiento promedio de 4.8 años. El estudio fue diseñado para evaluar el efecto de pravastatina sobre la enfermedad coronaria fatal y no fatal. Pravastatina redujo significativamente el riesgo de fallecer por enfermedad coronaria más infarto del miocardio no fatal en 31% (p = 0.0001). El efecto sobre esta incidencia de eventos fue evidente desde los seis meses de tratamiento. La reducción del riesgo fue similar y significativa en todos los niveles de colesterol LDL basales y grupos de edad estudiados. Se observó una reducción significativa de 32% (p = 0.03) en la mortalidad cardiovascular total. También se observó una reducción en la mortalidad global de 24% (p = 0.039) en los pacientes tratados con pravastatina.
No se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en la mortalidad no cardiovascular, incluyendo la mortalidad por cáncer. Pravastatina también disminuyó significativamente la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica (cirugía de revascularización con injerto o angioplastía coronaria) en 37% (p = 0.009) y angiografía coronaria en 31% (p = 0.007).
Enfermedad cardiovascular: PRAVACOL® reduce el riesgo en mortalidad total, mortalidad por enfermedad coronaria, eventos coronarios recurrentes (incluyendo infarto del miocardio), infarto cerebral y episodios de isquemia cerebral transitoria, procedimientos de revascularización miocárdica y hospitalización en pacientes con historia de infarto del miocardio o angina inestable.
En el estudio de Intervención a Largo Plazo con pravastatina en enfermedad isquémica (LIPID) se evaluó el efecto de pravastatina en 9014 hombres y mujeres con niveles de colesterol promedio a elevados (colesterol total basal = 155 a 271 mg/dl [4.0 a 7.0 mmol/lt.]; colesterol total promedio = 219 mg/dl [5.66 mmol/lt.]), quienes habían experimentado un infarto del miocardio o habían sido hospitalizados por angina inestable entre los 3 a 36 meses precedentes.
Se incluyeron pacientes con un amplio margen de niveles de triglicéridos basales (? 443 mg/dl [5.0 mmol/lt.]), y su reclutamiento no estuvo restringido por los niveles basales de C-HDL. En la visita basal 82% de los pacientes recibían aspirina y 76% tratamiento antihipertensivo. Los pacientes tuvieron un seguimiento promedio de 5.6 años (mediana = 5.9 años). El tratamiento con pravastatina redujo significativamente el riesgo de fallecer por enfermedad coronaria en 24% (p = 0.0004). El riesgo de eventos coronarios (muerte por enfermedad coronaria o infarto del miocardio no fatal) se redujo significativamente en 24% (p
El tratamiento con pravastatina redujo significativamente el número de días de hospitalización en 15% (p
En el estudio de Colesterol y Eventos Recurrentes (CARE) se evaluó el efecto de pravastatina sobre la mortalidad por enfermedad coronaria e infarto del miocardio no mortal en 4159 hombres y mujeres quienes habían sufrido un infarto del miocardio previamente, entre 3 y 20 meses, y que tenían niveles promedio (normal) de colesterol total (colesterol promedio basal = 209 mg/dl). En este estudio doble ciego controlado con placebo, los pacientes tuvieron un seguimiento en promedio de 4.9 años. El tratamiento con pravastatina redujo significativamente la frecuencia de un evento coronario recurrente (ya sea mortalidad por EC o infarto del miocardio no mortal) en 24% (p = 0.003).
La reducción en el riesgo de este objetivo combinado fue significativa tanto en hombres como en las mujeres redujo significativamente el riesgo de ser sometido a un procedimiento de revascularización (injerto o angioplastía) en 27% (p = 0.001) en los pacientes tratados con pravastatina. También redujo significativamente el riesgo de enfermedad vascular cerebral (infarto cerebral isquémico) en 32% (p = 0.032) y la combinación de eventos de isquemia cerebral transitoria e infarto cerebral en 26% (p = 0.025).
En un estudio controlado con 782 pacientes dentro del ensayo CARE, el tratamiento con pravastatina parece que reduce los efectos adversos de la inflamación, según lo evidencia los niveles de proteína C reactiva ? 95th en pacientes con enfermedad arterial coronaria. En el grupo placebo (n=438) el riesgo relativo de un nuevo evento se incremento 79% (p 20%)
? 160
? 190 (160 a 189: tratamiento farmacológico para reducir el nivel de LDL opcional)
a CC = cardiopatía coronaria.
b Algunos expertos recomiendan el uso de fármacos para reducir los niveles de LDL en esta categoría sino puede lograrse un nivel de C- LDL
c Prácticamente todos los individuos con 0 a 1 factores de riesgo presentan un riesgo a los 10 años
Después de que el objetivo de alcanzar el nivel deseado de Colesterol LDL ha sido cumplida, si el nivel de triglicéridos es igual o superior a 200 mg/dl, deberá fijarse un objetivo secundario para el colesterol no-HDL (C-total menos C-HDL) 30 mg/dl más alto que el nivel objetivo para el colesterol LDL.
En caso de hospitalización por un evento coronario agudo, se puede considerar el inicio de la terapia con medicamento al egreso si el C-LDL es ? 130 mg/dl.
Puesto que el objetivo del tratamiento es reducir el C-LDL, el NCEP recomienda que los niveles C-LDL sean usados para iniciar y evaluar la respuesta terapéutica. Solamente si no se dispone de determinaciones de C-LDL, puede utilizarse el C-total para monitorizar el tratamiento.
| Clasificación del ATP III del colesterol LDL, colesterol total y colesterol HDL (mg/dl) | |
| Colesterol LDL | |
|
| Optimo |
| 100 a 129 | Casi óptimo/por encima del óptimo |
| 130 a 159 | Valor límite alto |
| 160 a 189 | Alto |
| 190 o más | Muy alto |
| Colesterol total | |
|
| Deseable |
| 200 a 239 | Valor límite alto |
| 240 o más | Alto |
| Colesterol HDL | |
| Bajo | |
| >60 | Alto |
De: NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH (EUA).
3° Reporte de la NCEP
Panel de Expertos en la detección, evaluación y tratamiento de hipercolesterolemia en Adultos (Panel de Tratamiento en Adultos III) Mayo 2001.
La clasificación de niveles de colesterol en pacientes pediátricos con historia familiar de hipercolesterolemia o enfermedad cardiovascular prematura dadas por la NCEP se cita a continuación.
| Categoría | C-total (mg/dl) | C |
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