Norvastor

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Ingredientes activos: Besilato de amlodipino, atorvastatina cálcica*.
Las TABLETAS para administración oral contienen besilato de amlodipino y atorvastatina cálcica equivalentes a 5 mg/10 mg, 5 mg/20 mg, 5 mg/40 mg, 5 mg/80 mg de potencia de dosificación de amlodi­pino/atorvastatina, respectivamente y excipientes, c.s.p.
*Cristalina Tipo I.

PARTICULARIDADES CLÍNICAS
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Antihipertensivo/antilipídico.
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
Propiedades farmacodinámicas
? Farmacodinámica del amlodipino: El amlodipino es un bloqueador de los canales de calcio dihidropiridínico que selectivamente inhibe el influjo de calcio a través de las membranas celulares en el músculo liso vascular y cardiaco; con un efecto mayor en el músculo liso vascular. El amlodipino es un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente sobre el músculo liso vascular, por ello reduce la poscarga.
? Farmacodinámica de la atorvastatina: Los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa inhiben competitivamente la enzima que cataliza la conversión de HMGCoA a mevalonato, la enzima limitante de la síntesis de colesterol. El sitio primario de acción de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa es el hígado, el cual es el principal sitio de la síntesis del colesterol y de la depuración de las lipoproteínas de baja densidad. El colesterol y los triglicéridos circulan en el torrente sanguíneo como parte de los complejos de lipoproteínas. Estos complejos están compuestos por lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de densidad intermedia (LDL) y lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). En el hígado, los triglicéridos (TG) y el colesterol son incorporados dentro del VLDL, el cual es liberado al plasma para ser transportado a los tejidos periféricos. El LDL es formado a partir del VLDL y es catabolizado primariamente a través del receptor LDL. Las concentraciones elevadas en el plasma del colesterol total (total-C), el LDL-colesterol (LDL-C), y las apolipoproteínas B (apo B) promueven la ateroesclerosis humana y son factores de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular. Concentraciones incrementadas de HDL-C están asociadas con disminución del riesgo cardiovascular. La atorvastatina disminuye el colesterol del plasma y las concentraciones de lipoproteínas al inhibir la HMG CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado por el incremento del número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular que aumenta la captación y el catabolismo de las LDL. La atorvastatina también reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. La atorvastatina reduce el colesterol total, el LDL-C, y el apo B en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica y heterocigótica (FH), formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. La atorvastatina también reduce el VLDL-C y TG y produce aumentos variables en el HDL-C y en la apolipoproteína A-1.
Propiedades farmacocinéticas
Farmacocinética y metabolismo
? Características fisicoquímicas
Peso molecular: ? Amlodipino besilato: 567,1.
? Atorvastatina cálcico: 1209,42.
? Solubilidad
? Amlodipino besilato es levemente soluble en agua y poco soluble en etanol.
? Atorvastatina cálcica es muy levemente soluble en agua destilada, buffer fosfato a Ph 7,4, y acetonitrilo, levemente soluble en etanol, y libremente soluble en metanol.
? Atorvastatina es insoluble en soluciones acuosas de Ph 4 y menor.
? Absorción: ? Estudios con amlodipino: Después de la administración oral de dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien, con niveles sanguíneos máximos entre las 6?12 horas posteriores a la admi­­nistración de la dosis. Se ha estimado que la biodis­poni­bi­lidad absoluta es del 64 al 80%. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. Estudios in vitro han demostrado que aproximadamente 97,5 % del amlodipino circulante está ligado a las proteínas plasmáticas.
La absorción de amlodipino no es afectada por el consumo de alimentos.
? Estudios con atorvastatina: Atorvastatina es absorbida rápidamente después de su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas se presentan después de 1 a 2 horas. El grado de absorción y las concentraciones plasmá­ticas de atorvastatina aumentan en proporción a la dosis de atorvastatina. Las tabletas de atorvastatina tienen una biodisponibilidad de 95 a 99% en comparación con las soluciones. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es de aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibi­toria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 30%. La baja disponibilidad sistémica es atribuida a la liberación presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo hepático de primer paso. Aunque la presencia de alimento disminuye la velocidad y el grado de absorción del fármaco en aproximadamente 25% y 9%, respectivamente, de acuerdo con las evaluaciones realizadas por medio de la Cmáx. y el ABC, la reducción del colesterol LDL es la misma independientemente de si la atorvastatina se administra con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más bajas (aproximadamente 30% en la Cmáx. y el ABC) después de la administración vespertina del fármaco, en comparación con la administración matutina. Sin embargo, la reducción del colesterol LDL es la misma sea cual fuere la hora en que se administre el fármaco durante el día (ver Particularidades clínicas: Posología y método de administración).
? Distribución
Volumen de distribución (Vol D)
? Amlodipino: 21 L por kg (L/kg).
? Atorvastatina: aproximadamente 381 litros (L).
? Unión a proteínas
? Amlodipino: Muy alta (aproximadamente 93%).
? Atorvastatina: Muy alta (mayor o igual 98%).
? Biotransformación
? Amlodipino: Extensamente (cerca de 90%) para inactivar metabolitos a través del metabolismo hepático.
? Atorvastatina: Extensamente hepático y/o extrahepático para formar derivados de la forma orto- y parahidroxilados y varios productos de beta-oxidación. No parece entrar en la recirculación enterohepática. Se encontró que la atorvastatina y sus metabolitos orto- y parahidroxilados tienen igual efecto inhibitorio de la HMG-CoA reductasa in vitro. Los metabolitos activos son responsables en aproximadamente el 70% de la inhibición del HMG-CoA reductasa. Estudios in vitro sugieren que la atorvastatina es metabolizada por la isoenzima 3A4 del citocromo P450. La administración concomitante de atorvastatina no produjo efectos clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de la terfenadina, compuesto metabolizado principalmente por la citocromo P-450 3A4; por lo tanto, no es probable que la atorvastatina altere significativamente la farmacocinética de otros sustratos de la P-450 3A4 (ver Interac­ción con otros medicamentos y Otras formas de interacción). En los animales, el metabolito ortohidroxi experimenta glucuronidación adicional.
Vida-media
? Eliminación
? Amlodipino: 30 a 50 horas.
? Atorvastatina: Aproximadamente 14 horas.
Tiempo de concentración máxima
? Amlodipino: 5 a 12 horas, luego de una dosis oral.
? Atorvastatina: 1 a 2 horas, luego de una dosis oral.
Tiempo para alcanzar concentraciones de estado estable
? Amlodipino: 7 a 8 días de dosis diarias consecutivas.
Eliminación
? Amlodipino
? Biliar: Fecal 20?25%.
? Renal: Aproximadamente 70% (10% como amlodipino y 60% como metabolitos).
? Atorvastatina: Biliar con menos del 2% recuperado en la orina.
En diálisis
? Amlodipino: No es eliminado por hemodiálisis
? Atorvastatina: No es eliminado por hemodiálisis.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
El producto combinado de amlodipino/atorvastatina (de allí llamado en este documento ?amlodipino/atorvastatina?) está indicado para las siguientes poblaciones de pacientes: Angina, crónica estable (tratamiento): Amlodipino está indicado en el tratamiento de la angina estable crónica; puede ser utilizado solo o en combinación con otros agentes antianginosos.
Angina, vasoespástica (tratamiento): Amlodipino está indicado para el tratamiento de la angina vasoespástica confirmada o sospechada. Puede ser empleado solo o en combinación con otros agentes antianginosos.
Hipertensión (tratamiento): Amlodipino está indicado para el tratamiento de la hipertensión. Puede ser usado solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos.
Hiperlipidemia (tratamiento): La atorvastatina está indicada como un adyuvante en la dieta para reducir el nivel de colesterol total (total-C), el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), las apolipoproteínas B (apo B), y las concentraciones de triglicéridos (TG), para incrementar el HDL-C (lipoproteínas de alta densidad) en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) y en dislipidemia mixta (Fredrickson tipo IIa y IIb). Es indicado como un coadyuvante en la dieta para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota en adolescentes varones y mujeres posmenárquicas entre los 10?17 años de edad si luego de una adecuada prueba de terapia con dieta, se encuentran los siguientes hallazgos: ? LDL-C se mantiene mayor o igual de 190 mg/dL.
? LDL-C se mantiene mayor o igual a 160 mg/dL y exista:
? Historia familiar positiva de enfermedad cardiovascular prematura u
? Otros dos o más factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares estén presentes en el paciente pediátrico.
Atorvastatina está indicada para reducir el colesterol total y el colesterol LDL en pacientes con historia de hipercolesterolemia familiar como un coadyuvante de otros tratamientos hipolipemiantes tales como aféresis de lipoproteínas de baja densidad o cuando dichos tratamientos no están disponibles.
Atorvastatina está indicada para el tratamiento de los pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (Fredrickson tipo III) que no respondan adecuadamente a la dieta.
Atorvastatina está indicada como terapia coadyuvante a la dieta en el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en el suero (Fredickson tipo IV).

CONTRAINDICACIONES: Las consideraciones/contraindicaciones medicas incluidas han sido seleccionadas en base a sus potenciales significancias clínicas (razones entre paréntesis cuando sea apropiado), no necesariamente inclusivos.
Excepto bajo circunstancias especiales, esta medicación no debe ser usada cuando existan los siguientes problemas médicos:
? Hipersensibilidad conocida al amlodipino, a la atorvastatina, o a cualquiera de los componentes de este medicamento.
? Enfermedad hepática activa.
? Niveles elevados de transaminasas, persistentes, sin causa aparente (el uso de atorvastatina está contraindicado en pacientes con estas condiciones).
Se debe considerar el riesgo-beneficio cuando existan los siguientes problemas médicos:
? Estenosis aórtica severa (existe un riesgo incrementado de hipotensión aguda con la vasodilatación inducida por amlodipino).
? Insuficiencia cardiaca congestiva (los bloqueadores de canales de calcio deben ser usados con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca).
? Enfermedad de la arteria coronaria, obstructiva, severa: (el inicio de la terapia o un incremento en la dosis de los bloqueadores de calcio ha resultado en un aumento de la frecuencia, duración y/o severidad de la angina o el desarrollo de infarto de miocardio agudo; el mecanismo de estos efectos no está bien establecido).
? Desórdenes metabólicos, endocrinos o electrolíticos, severos o hipotensión o infección aguda severa o miopatía o convulsiones no controladas o cirugía, mayor o trauma: (estas condiciones pueden predisponer en pacientes al desarrollo de insuficiencia renal, secundaria a rabdomiólisis; la atorvastatina debe ser descontinuada o suspendida temporalmente).

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO
Carcinogenicidad
? Atorvastatina cálcica: En un estudio de dos años en ratones, las dosis de 100, 200 o 400 mg de atorvastatina por kg (mg/kg) de peso corporal por día resultaron en un incremento en el marcador de adenomas hepáticos en ratones machos a quienes se les administró dosis altas y carcinomas de hígado en ratones hembras con altas dosis. Estos eventos ocurrieron en valores del área bajo la curva de concentración plasmática sobre el tiempo (ABC [0-24]) de aproximadamente seis veces la media de concentración plasmática del fármaco en humanos, luego de una dosis oral de 80 mg.
En un estudio de dos años en ratas, dosis de 10, 30 y 100 mg/kg por día, resultaron en tumores raros de músculo. Un caso de rabdomiosarcoma ocurrió en una rata hembra a quien se le administró altas dosis y uno de fibrosarcoma ocurrió en otras ratas hembras con dosis altas. Las dosis altas representan un área bajo la curva AUC [0-24] de valores aproximadamente 16 veces la mediana de la concentración plasmática del fármaco en humanos luego de una dosis oral de 80 mg.
Mutagenicidad
? Maleato de amlodipino: No fue detectada mutagenicidad en estudios con amlodipino ya sea a nivel genético o cromosómico.
? Atorvastatina cálcica: No hay evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad, en los test in vitro, con o sin activación metabólica, incluyendo el test Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, el ensayo de mutación adelante del HGPRT en células pulmonares de hámsteres chinos, el ensayo de aberración cromosomal en células pulmonares de hámsteres chinos o en los test de micronúcleos in vivo.
Embarazo y reproducción
Fertilidad
? Amlodipino: No se observó deterioro en la fertilidad de ratas con dosis de amlodipino de 8 veces la dosis máxima recomendada en humanos antes del apareamiento.
? Atorvastatina: No fueron observados cambios en la fertilidad en estudios de ratas, en quienes se administró dosis mayores de 175 mg/kg (15 veces la dosis de exposición en humanos) de atorvastatina. En 2 de 10 ratas a quienes se les administró 100 mg/kg por día durante 3 meses (16 veces la dosis de exposición humana de 80 mg), se encontró aplasia y aspermia del epidídimo. Los pesos de los testículos fueron disminuidos significativamente con dosis de 30 y 100 mg/kg día y el peso del epidídimo fue disminuido a 100 mg/kg. Las dosis de 100 mg/kg al día administrados a ratas macho por 11 semanas antes del apareamiento resultaron en una disminución en la motilidad del esperma y en la concentración de las cabezas de los espermátides y un incremento del número de espermatozoides anormales. No fueron observados efectos adversos en los parámetros del semen o en la histopatología de los órganos reproductivos en perros con dosis administradas de 10, 40 o 120 mg/kg durante dos años.
Embarazo
? Amlodipino: No se han realizado estudios en humanos. No se observó evidencia de teratogenicidad u otras toxicidades embrio-fetales en ratas o conejos con dosis de hasta 10 mg/kg durante los periodos de organogénesis mayor. Sin embargo, el número de muertes intrauterinas se incrementó en cinco veces y la cantidad de la progenie de ratas fue significativamente disminuida (en 50%).
? Atorvastatina: La terapia con atorvastatina está contraindicada en mujeres embarazadas debido a que disminuye la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas, tales como esteroides y membranas celulares, que son derivadas del colesterol y son esenciales para el desarrollo fetal.
Han habido raros reportes de anomalías congénitas luego de la exposición intrauterina a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Fueron reportadas severas deformaciones congénitas de los huesos, fístula traqueo-esofágica, y atresia anal (asociación de VATER) en un niño nacido de una mujer en terapia con el inhibidor de la HMG-CoA reductasa lovastatina con sulfato de dextroanfetamina durante el primer trimestre del embarazo.
En ratas, la atorvastatina cruza la placenta y alcanza una concentración en tejidos del hígado fetal igual que en el plasma materno. No se encontró evidencia de teratogenicidad en ratas que recibieron dosis por encima de 300 mg/kg al día o en ratones con dosis de hasta 100 mg/kg al día. Estas dosis representan 30 y 20 veces, respectivamente, la exposición en humanos en base al área de superficie corporal (mg/m2).
Estudios en ratas que recibieron dosis de 20, 100 o 225 mg/kg al día, desde el séptimo día de la gestación hasta el día de lactancia 21, han mostrado disminución en la tasa de sobrevida de la progenie al nacimiento, en neonatos, al momento del destete y en la maduración de crías de madres que recibieron dosis de 225 mg/kg por día. En los días 4 y 21, el peso corporal fue disminuido en las crías de madres que recibieron dosis de 100 mg/kg por día; el peso corporal fue disminuido al nacimiento y en los días 4, 21 y 91 en crías de madres con dosis de 225 mg/kg por día. El desarrollo de las crías fue retardado, determinado por su desempeño (madres que recibieron 225 mg/kg por día). Se observó también un desarrollo retardado de la oreja y de apertura ocular (madres que recibieron dosis de 225 mg/kg). Estas dosis representan 6 veces (100 mg/kg) y 22 veces (225 mg/kg) la dosis de exposición humana de 80 mg al día.
Categoría FDA del embarazo: X.
Labor y parto: No han sido realizados estudios sobre los efectos de amlodipino y atorvastatina durante la labor y el parto. Sin embargo, el amlodipino mostró la prolongación de la duración de la labor en ratas.
Lactancia: No es conocido si el amlodipino se distribuye en la leche materna. Sin embargo, las crías de ratas lactantes que recibieron atorvastatina tuvieron concentraciones del medicamento en plasma y en hígado del 50% y 40% respectivamente, a aquellos encontrados en la leche de las madres. Debido a los efectos adversos potenciales en los niños amamantados, las mujeres no deben dar de lactar.
Pediatría: No han sido realizados estudios apropiados en relación a la edad y los efectos del amlodipino y las atorvastatina combinación en la población pediátrica. La seguridad y eficacia no han sido establecidas.
? Amlodipino: No son conocidos los efectos del amlodipino en la presión arterial en pacientes menores de 6 años de edad.
? Atorvastatina: Han sido evaluadas en estudios clínicos controlados la seguridad y efectividad en pacientes entre 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia heterocigótica familiar. No hubo efectos detectables en el crecimiento o en la maduración sexual en niños o en la duración de los ciclos menstruales de las niñas. No han sido desarrollados estudios apropiados en relación a los efectos de la atorvastatina con respecto a la edad en los pacientes prepuberales o en pacientes menores de 10 años. No han sido estudiadas la seguridad y eficacia de las dosis mayores de 20 mg en niños.
Adolescentes: Las mujeres adolescentes que tomaron atorvastatina deben ser aconsejadas en el uso de un buen método de anticoncepción.
Geriatría: No han sido realizados estudios apropiados en relación a la edad y los efectos del amlodipino y atorvastatina en combinación en la probación geriátrica. Sin embargo, los pacientes mayores son más propensos a tener deterioro de la función hepática, renal y cardiaca; así como enfermedades concomitantes u otras terapias con drogas que requieren precaución en la selección de dosis.
? Amlodipino: Los pacientes mayores han mostrado disminución en la depuración del amlodipino, resultando en un incremento del 40?60% en el área bajo la curva. Puede ser requerida una dosis inicial más baja.
ADVERTENCIAS
Uso en pacientes con insuficiencia cardiaca: En un estudio a largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) en pacientes tratados con amlodipino en insuficiencia cardiaca grado III y IV según la clasificación de la NYHA de etiología no isquémica, el amlodipino fue asociado con un aumento en los reportes de edema pulmonar a pesar de no haber una diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca comparada con placebo (ver Propiedades farmacodinámicas).
Uso en pacientes con disfunción hepática (ver Contraindicaciones)
? Efectos hepáticos: Así como con otros agentes hipolipemiantes del grupo de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han reportado elevaciones moderadas (>3 veces del límite normal superior [ULN]) de las transaminasas séricas luego del tratamiento con atorvastatina. Se monitoreó la función hepática durante estudios clínicos pre- y posmercadeo de atorvastatina administrada en dosis de 10, 20, 40 y 80 mg.
Las transaminasas séricas aumentaron persistentemente (>3 veces el límite normal superior [ULN] en dos o más ocasiones) en 0,7% de los pacientes que recibieron atorvastatina en estos ensayos clínicos. La incidencia de estas anormalidades fue de 0,2%, 0,2%, 0,6% y 2,3% para 10, 20, 40 y 80 mg respectivamente. Estas elevaciones generalmente no fueron asociadas con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. Cuando se redujo la dosis de atorvastatina o cuando el tratamiento fue interrumpido o descontinuado, los niveles de transaminasas volvieron a ser los mismos que antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes continuaron el tratamiento con una dosis reducida de atorvastatina sin secuelas.
Las pruebas de función hepática deben realizarse antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica. Los pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma que sugiera daño hepático, deben realizarse pruebas de función hepática. Los pacientes que desarrollen niveles de transaminasas elevados deben ser monitoreados hasta que se resuelvan las anormalidades. Si persiste la elevación de ALT o AST en más de tres veces el límite máximo de los valores normales, se recomienda la reducción de la dosis o la descontinuación de la combinación amlodipino/atorvastatina. La atorvastatina puede causar una elevación de las transaminasas (ver Efectos no deseados).
La combinación amlodipino/atorvastatina debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades considerables de alcohol y/o que tengan antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes sin causa aparente de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de la combinación amlodipino/atorvastatina (ver Contraindicaciones).
? Efectos sobre el músculo esquelético: Se han reportado casos de mialgias en pacientes tratados con atorvastatina (ver Efectos no deseados). La miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular junto con elevaciones de los valores de creatinfosfoquinasa (CPK) mayores a 10 veces el límite normal superior (ULN), debe ser considerada en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o elevación marcada de la CPK. Se debe indicar a los pacientes que reporten de manera inmediata cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular sin explicación, particularmente si es acompañada por malestar general o fiebre. El tratamiento con amlodipino/atorvastatina debe interrumpirse si se observan niveles muy elevados de CPK o si se diagnostica o sospecha una miopatía. El riesgo de una miopatía durante el tratamiento con inhibidores de HMG-CoA reductasa aumenta con la administración periódica de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina, o antimicóticos del grupo de los azoles. Muchos de estos fármacos inhiben el metabolismo del citocromo P450 3A4 y/o el transporte del fármaco. La atorvastatina es biotransformada por la CYP 3A4. Los médicos que consideran las terapias combinadas de atorvastatina con derivados de ácido fíbrico, eritromicina, fármacos inmunosupresores, antimicóticos azoles, o dosis de niacina para la reducción de lípidos, deben balancear cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y deben monitorear con mucho cuidado a los pacientes en caso de algún signo o síntoma de dolor, sensibilidad o debilidad muscular particularmente durante los meses iniciales de la terapia y durante cualquier periodo de titulación de dosis de cualquiera de los fármacos. Deben considerarse mediciones periódicas de creatinfosfoquinasa (CPK) en dichas situaciones, pero no es seguro que dicho monitoreo pueda prevenir la ocurrencia de una miopatía severa (ver Interacción con otros medicamentos y Otras formas de interacción). La atorvastatina/amlodipino puede causar una elevación de creatinfosfoquinasa debido a un componente de la atorvastatina (ver Efectos no deseados).
Así como con otros fármacos de la clase inhibidora de la HMG-CoA reductasa, se han reportado raros casos de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria. El tratamiento con amlodipino/atorvastatina debe ser suspendido temporalmente o descontinuado en cualquier paciente con condiciones serias agudas que sugieran una miopatía o que tengan un factor de riesgo con predisposición al desarrollo de una insuficiencia renal secundaria a la rabdomiolisis, (por ejemplo, infección severa aguda, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos severos metabólicos, endocrinos y electrolíticos, y convulsiones no controladas). El control de la hipertensión debe continuar con la dosis apropiada de amlodipino.

EFECTOS NO DESEADOS
Los siguientes efectos adversos han sido seleccionados en base a sus potenciales significancias clínicas (posibles signos y síntomas entre paréntesis cuando sea apropiado).
Aquellos que indican necesidad de atención médica
? Incidencia menos frecuente
Atorvastatina: Reacciones alérgicas; (tos, dificultad al deglutir; mareos; aumento de la frecuencia cardiaca; urticaria, escozor; edema en los párpados o alrededor de los ojos, en la cara, labios o lengua; disnea; erupción en la piel; sensación de opresión del tórax; cansancio inusual o debilidad; sibilantes).
? Incidencia rara
Amlodipino: Insuficiencia cardiaca (dolor toráxico o malestar; venas dilatadas del cuello; fatiga extrema, respiración irregular, frecuencia cardiaca irregular, disnea; edema en la cara, dedos, pies o parte inferior de las piernas; ganancia de peso, sibilantes); extrasístoles (latidos cardiacos adicionales) o irregularidad del pulso.
? Observación posmercadeo de incidencia desconocida
Atorvastatina: Eritema multiforme (ampollas, descamación y caída de piel; escalofríos; tos; diarrea; fiebre; escozor; dolor en las articulaciones o músculos; ojos rojos irritados; dolor de garganta; úlceras dolorosas o puntos blancos en la boca o labios; cansancio o debilidad inusuales); rabdomiolisis (orinas oscuras, fiebre, calambres o espasmos musculares, dolor muscular o rigidez, cansancio inusual o debilidad); síndrome de Stevens Johnson (ampollas, pérdida de la piel, descamación; escalofríos; tos; diarrea; escozor; dolor muscular o de las articulaciones, irritación de ojos; lesiones eritematosas en piel, usualmente con centro purpúrico; dolor toráxico; úlceras dolorosas o puntos blancos en la boca o labios; cansancio inusual o debilidad); necrólisis tóxica epidérmica (ampollas, descamación, pérdida de piel; escalofríos; tos; diarrea; escozor; dolor en las articulaciones y músculos; ojos rojos irritados; lesiones eritematosas en piel, usualmente con un centro purpúrico; dolor de garganta; úlceras o puntos blancos en la boca o en los labios; cansancio o debilidad inusual).
Aquellos que indican necesidad de atención médica solo si continúan o provocan molestias: ? Incidencia más frecuente
? Amlodipino: Edema, dosis relacionada con una incidencia de 1,8?10,8% entre 2,5?10 mg al día, mayor prevalencia en mujeres que en hombres; cefalea.
? Atorvastatina: Artralgia (dolor en articulaciones, dolor muscular o rigidez, dificultad en el movimiento); cefalea, mialgias (dolores musculares o de las articulaciones); faringitis (malestar general; congestión; tos; sequedad o molestia de la garganta; fiebre, ronquera, rinorrea, sensibilidad, aumento de volumen de las glándulas en el cuello, problemas al deglutir, cambios en la voz); sinusitis (dolor o sensibilidad alrededor de los ojos y huesos masticatorios, fiebre, rinorrea, cefalea, tos, disnea o problemas para respirar, sensación de opresión torácica o sibilantes).
? Incidencias menos recuente
? Amlodipino: Dolor abdominal (dolor de estómago); mareos, fatiga (cansancio inusual o debilidad); enrojecimiento (sentimiento de calentura, enrojecimiento de la cara, cuello, brazos y ocasionalmente, tórax superior); náuseas; palpitaciones (latidos cardíacos o pulso rápido, irregular o acelerado); somnolencia (aumento del sueño o cansancio inusual).
? Atorvastatina: Dolor abdominal (dolor de estómago), lesión accidental; astenia (disminución o falta de fuerza); dolor de espalda; constipación (dificultad en realizar deposiciones); diarreas; dispepsia (acidez en el estómago; eructos, ardor de estómago, indigestión, malestar estomacal o dolor); flatulencias (sensación de llenura exceso de aire o gas en el estómago o intestino, pasaje de gas); síndrome gripal (escalofríos, tos, diarrea, fiebre, sensación de malestar general o enfermedad, cefalea, dolor de articulaciones, pérdida del apetito, dolores musculares, náuseas, rinorrea, dolor de garganta, sudoración, cansancio inusual, vómitos) o rash.
? Incidencia rara
Amlodipino: Acomodación visual anormal (visión borrosa, cambios en la visión cercana o a distancia, dificultad al enfocar la vista); agitación (ansiedad, nerviosismo, intranquilidad, irritabilidad, sequedad de la boca, disnea, hiperventilación, problemas para dormir, frecuencia cardiaca irregular, temblor); alopecia (pérdida de cabello, adelgazamiento del cabello); amnesia (pérdida de la memoria, problemas con la memoria); apatía (falta de sentimientos y emociones); ataxia (marcha inestable, temblorosa, inestable, otros problemas de la coordinación y control muscular); piel fría y húmeda; tos; dermatitis (ampollas, irritación, escozor, piel enrojecida, piel agrietada, escamosa, seca, hinchazón); disuria (dificultad al orinar, ardor mientras se orina); gastritis (sensación de ardor en el pecho o estómago, sensibilidad en el área del estomago, indigestión); hipertonía (tono muscular excesivo, tensión u opresión muscular, rigidez muscular); incremento del apetito; diarrea; migraña (cefalea severa y punzante); debilidad muscular, parosmia (transitorio, leve olor agradable); poliuria (orina frecuente, volumen incremento de palidez, orina diluida); rinitis (congestión nasal, rinorrea, estornudos); gusto inapropiado (cambio en el sentir del gusto o mal gusto después del ingerido); decoloración de piel (cambio en el color de la piel); sequedad de la piel, alteración en el gusto (cambios en el gusto, sensación desagradable del gusto); tics; urticaria (enrojecimiento, escozor de la piel, erupción en piel); o xeroftalmia (sequedad de los ojos).

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN
Las siguientes interacciones medicamentosas y/o problemas relacionados han sido seleccionados en base a sus potenciales significancias clínicas (posible mecanismo entre paréntesis cuando sea apropiado) no necesariamente inclusivo.
Nota: Las combinaciones que contengan alguno de los medicamentos, dependiendo de la cantidad presente, pueden también interactuar con esta medicación.
No se han realizado estudios de interacción con fármacos con el amlodipino y la atorvastatina en combinación y otras drogas; sin embargo, se han llevado a cabo estudios con cada fármaco individual.
? Abuso de alcohol (se sugiere precaución cuando la atorvastatina sea utilizada en pacientes con enfermedad hepática activa o elevación de las transaminasas sin causa aparente).
? Antiácidos (las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina disminuyeron en aproximadamente 35%, sin embargo no se alteró la reducción del LDL-C).
? Azoles antifúngicos o ciclosporina o derivados del ácido fíbrico o niacina [acido nicotínico] (existe un riesgo incrementado de miopatía con la administración concomitante de fármacos tipo inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros medicamentos de este tipo; los beneficios potenciales y los riesgos deben ser evaluados en pacientes con un monitoreo cercano de signos de miopatía, particularmente durante los meses iniciales de la terapia y en periodos de aumento en la titulación de la dosis para cada fármaco).
? Cimetidina o ketoconazol o espironolactona (se sugiere cuidado en la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y fármacos que puedan disminuir los niveles de la actividad de hormonas que contengan esteroides endógenos).
? Colestipol (el uso asociado puede disminuir las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina en un 25%; sin embargo, la reducción del LDL-C puede ser mayor con la terapia combinada que con cada medicamento administrado solo).
? Digoxina (el uso asociado puede incrementar el estado estable de la concentraciones plasmáticas de la digoxina en aproximadamente 20%; los pacientes que reciban digoxina y atorvastatina, deben ser seguidos cercanamente para evidenciar la toxicidad por digoxina).
? Eritromicina (se observa un incremento en aproximadamente 40% de las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina cuando es coadministrado con eritromicina, un conocido inhibidor del citocromo P 450 3A4; han sido reportados casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria).
? Anticonceptivos orales (el uso asociado aumenta los niveles del área bajo la curva (ABC) de la noretindrona y el etinil estradiol en aproximadamente 30% y 20%, estos incrementos deben ser considerados cuando se seleccione un anticonceptivo oral para mujeres que reciban atorvastatina).

SOBREDOSIS
Efectos clínicos de la sobredosis: Los siguientes efectos clínicos han sido seleccionados en base a sus potenciales significancias clínicas (posibles signos y síntomas entre paréntesis cuando sea apropiado).
Amlodipino: Hipotensión (visión borrosa, confusión, mareos, sensación de desvanecimiento cuando la persona se levanta bruscamente desde una posición supina o sentada, sudoración, cansancio o debilidad inusual): vasodilatación periférica (enrojecimiento) o taquicardia refleja (latidos cardiacos rápidos o irregulares).
Tratamiento de la sobredosis: No hay un antídoto específico para la combinación de amlodipino y atorvastatina. El tratamiento es generalmente sintomático y de soporte.
? Para aumentar la eliminación: No se espera que la hemodiálisis produzca un aumento en la eliminación.
? Tratamiento especifico: La administración de gluconato de calcio endovenoso puede revertir los efectos del bloqueo de entrada de calcio.
? Monitoreo: Debe instituirse un monitoreo de la función cardiaca y respiratoria.
Es esencial el monitoreo de la presión sanguínea.
? Cuidado de soporte: Elevación de las extremidades y administración de líquidos juiciosa, si ocurre hipotensión.
Administración de vasopresores con atención del volumen circulante y el flujo de orina si la hipotensión no responde a las medidas conservadoras señaladas.
? Si la intención de sobredosis es confirmada o sospechada, el paciente debe ser referido a un médico psiquiatra.

La combinación amlodipino/atorvastatina está contraindicada en mujeres embarazadas debido al componente de la atorvastatina. Las mujeres en edad reproductiva deben emplear métodos anticonceptivos adecuados.
La combinación amlodipino/atorvastatina solamente debe administrarse a mujeres en edad reproductiva cuando sea sumamente improbable que estas pacientes se embaracen y, después de que hayan sido informadas de los riesgos potenciales para el feto.
La combinación amlodipino/atorvastatina está contraindicada durante el periodo de lactancia debido al componente de la atorvastatina. Se desconoce si la atorvastatina se excreta en la leche materna. Debido al riesgo potencial de reacciones secundarias para los infantes lactantes, las mujeres en terapia con la combinación amlodipino/atorvastatina no deben dar de lactar.
La seguridad del amlodipino durante el embarazo o lactancia no ha sido establecida en humanos. El amlodipino no demostró toxicidad en estudios de reproducción en animales, salvo retraso en el parto y trabajo de parto prolongado en ratas, con dosis 50 veces mayores a las dosis máximas recomendadas en humanos.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y USAR MAQUINARIA
Basado en la información disponible sobre amlodipino y atorvastatina, este medicamento no altera la habilidad del paciente para conducir o usar maquinarias.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN
Información general de dosificación: La dosis debe ser ajustada para satisfacer los requerimientos individuales en base a la efectividad y tolerancia. En general, la titulación debe realizarse entre 7 a 14 días para que el médico pueda comprobar la respuesta del paciente al tratamiento con cada nivel de la dosis. Sin embargo, la titulación puede proceder más rápido si está clínicamente garantizada la observación frecuente del paciente.
Antes del inicio de tratamiento con atorvastatina, controlar la hipercolesterolemia con dieta, ejercicio, reducción de peso en pacientes obesos y tratamiento de los problemas médicos subyacentes. Se debe recomendar al paciente seguir una dieta estándar libre de colesterol antes de recibir atorvastatina y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con atorvastatina.
La combinación de amlodipino con atorvastatina puede ser sustituida por sus componentes individuales titulados, administrados en pacientes a dosis equivalentes o en dosis con mayor cantidad de amlodipino, atorvastatina o ambos.
La combinación de amlodipino con atorvastatina puede ser utilizada para proveer una terapia adicional en pacientes que ya se encuentren recibiendo alguno de sus componentes. La dosis inicial se debe basar en la combinación del componente que está siendo utilizado y la dosis inicial recomendada para la monoterapia añadida.
La combinación de amlodipino con atorvastatina puede ser utilizada para iniciar el tratamiento en pacientes con hiperlipidemia e hipertensión o angina. La dosis inicial recomendada debe basarse en las recomendaciones de las monoterapias.
Formas de dosificación oral
Dosis usuales en adultos: ? Angina, crónica estable o
? Angina, vasoespástica o
? Hipertensión o
? Hiperlipidemia
Amlodipino: Oral, 1 tableta al día, según como se determine la dosis individual por la titulación de los agentes componentes.
Nota: La dosis recomendada del amlodipino para angina crónica estable o vasoespástica es de 5 a 10 mg, una vez al día, con la dosis más baja sugerida en pacientes geriátricos con insuficiencia hepática.
? Hipercolesterolemia heterocigótica familiar y no familiar y dislipidemia mixta (Fredrickson tipo IIa y IIb).
Atorvastatina: Oral, inicialmente 10 a 20 mg una vez al día. El rango de la dosis es de 10 a 80 mg una vez al día, para ser administrado en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Después del inicio o titulación de la atorvastatina, las concentraciones de lípidos deben ser medidas dentro de las 2 a 4 semanas y de acuerdo a la dosis ajustada.
Nota: La meta de la terapia es bajar el LDL-C. El programa de Educación Nacional del Colesterol (NCEP) recomienda que las concentraciones del LDL-C deben ser usadas para iniciar y evaluar la respuesta al tratamiento. Sólo si las concentraciones de colesterol LDL no están disponibles se deberá utilizar el colesterol total para el monitoreo de la terapia.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal.
? Hipercolesterolemia familiar homocigótica.
Atorvastatina: Oral, 10 a 80 mg al día.
Nota: La atorvastatina debe ser usada en estos pacientes como adyuvante a otros tratamientos hipolipemiantes, tales como la aféresis del LDL o cuando dichos tratamientos no estén disponibles.
Dosis usual límite en adultos: 10 mg de amlodipino y 80 mg de atorvastatina por día.
Dosis pediátrica usual
? Antihipertensivo
Amlodipino: Oral 2,5 a 5 mg al día en niños de edades entre 6 a 17 años de edad.
? Hipercolesterolemia heterocigótica familiar
Atorvastatina: Oral 10 mg al día en niños y niñas posmenárquicas entre 10 a 17 años de edad. Las dosis deben ser ajustadas en intervalos de 4 semanas o más.
Nota: No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal.
Límites usuales en dosis pediátricas
? Amlodipino: 5 mg por día.
? Atorvastatina: 20 mg por día.
Dosis usual en pacientes geriátricos: Ver Dosis usual en adultos.
Límites usuales en pacientes geriátricos: Ver Dosis usual límite en adultos.

PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS
Incompatibilidades: No presenta.
Tiempo de vida antes de su venta: 24 meses.
Precauciones especiales para su almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente (15?30 °C), en lugar seco.
Protéjase de la luz.
Naturaleza y contenido del recipiente: Caja conteniendo blíster por 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 y 100 tabletas recubiertas. PFIZER S. A.
Av. Javier Prado Este 6230, 2.o piso
La Molina, Lima-Perú
Teléfono: 615 2100, Fax: 615 2106
LPD # 206 (11/03/2004)