Leponex

LEPONEX® puede producir agranulocitosis y sólo debe usarse en pacientes:
? Con esquizofrenia que no respondan a los antipsicóticos clásicos o no los toleren, o con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que corran el riesgo de presentar conducta suicida recurrente (véase Indicaciones).
? Con recuentos de leucocitos inicialmente normales: número de leucocitos igual o superior a 3500/mm3 (3,5 x 109/l), y número absoluto de neutrófilos igual o superior a 2000/mm3 (2,0 x 109/l).
? Que puedan someterse a recuentos de leucocitos y recuentos absolutos de neutrófilos con la siguiente periodicidad: semanalmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento y cada cuatro semanas, como mínimo durante el resto del tratamiento. Estos controles deben continuar durante todo el tratamiento, más las cuatro semanas siguientes a la retirada completa de LEPONEX®.
Los médicos que prescriban el medicamento deben cumplir estrictamente las medidas de seguridad establecidas. A los pacientes tratados con LEPONEX® se les recordará en cada consulta que se pongan en contacto con el médico que los esté tratando en cuanto presenten cualquier síntoma o signo de infección. Se debe prestar especial atención a los síntomas pseudogripales, como la fiebre y el dolor de garganta, así como a otros signos de infección, pues pueden constituir manifestaciones de neutropenia.
LEPONEX® debe dispensarse bajo estricta supervisión médica, en conformidad con las recomendaciones oficiales.

COMPOSICIÓN Y FORMAS FARMACÉU­TICAS: Comprimidos de 25 mg o 100 mg de clozapina. Ampollas de SOLUCIÓN INYECTABLE con 50 mg de clozapina por 2 ml.
Con respecto a los excipientes, ver Exci­pientes.
Algunas dosis farmacéuticas y formas farmacéuticas pueden no estar disponibles en todos los países.­

FARMACODINAMIA: Se ha demostrado que LEPONEX® es un antipsicótico que difiere de los antipsicóticos clásicos.
En los experimentos farmacológicos, la clozapina no induce catalepsia ni inhibe el comportamiento estereotipado inducido por la apomorfina o las anfetaminas. Sólo posee una débil actividad bloqueante de los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3 y D5, pero tiene efectos muy potentes sobre el receptor D6, además de potentes efectos anti-a-adrenérgicos, anticolinérgicos, antihistamínicos y de inhibición de la reacción de alerta. También se ha demostrado que posee propiedades antiseroto­ninérgicas.
Desde el punto de vista clínico, LEPONEX® produce una rápida e intensa sedación, y ejerce efectos antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia resistente a otros antipsicóticos. En estos casos, LEPONEX® ha aliviado eficazmente los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia en los ensayos clínicos tanto a corto como a largo plazo. En un ensayo clínico doblemente enmascarado realizado en 319 pacientes resistentes al tratamiento, en un plazo de seis semanas se observó una mejoría clínicamente importante en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con LEPONEX®. Dos ensayos no enmascarados de 12 meses de duración mostraron una mejoría clínicamente importante en el 37% de los pacientes durante las primeras seis semanas, y en 39-44% adicional al cabo de los 12 meses de tratamiento. La mejoría se definió como una reducción de la puntuación de la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (Brief Psychiatric Rating Scale) en más de un 20%, en comparación con los valores iniciales. Además, se ha descrito una mejoría de algunos aspectos de la disfunción cognitiva.
Los estudios epidemiológicos han revelado que los intentos de suicidio son aproximadamente siete veces más frecuentes, y la mortalidad por suicidio unas cuatro a seis veces menor, en los pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo tratados con clozapina que en los no tratados. En un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado en el que participaron 980 pacientes, LEPONEX® redujo el riesgo de conducta suicida (medido por los intentos de suicidio y la hospitalizaciones destinadas a evitar el suicidio) en un 26% a lo largo de un periodo de dos años, en comparación con la olanzapina. Este efecto significativo en comparación con la olanzapina se consiguió a pesar de que los pacientes tratados con olanzapina recibieron mucho más tratamiento concomitante con antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos, sedantes y estabilizadores del humor que los pacientes tratados con LEPONEX®.
LEPONEX® es único en el sentido de que prácticamente no produce reacciones extrapiramidales importantes, tales como distonía aguda y disqui­nesia tardía. Además, raras veces produce efectos colaterales parkinsonianos y acatisia. Al contrario de los antipsicóticos clásicos, la clozapina produce un escaso o nulo aumento de la prolactina, con lo que se evitan efectos adversos como la ginecomastia, la amenorrea, la galactorrea y la impotencia.
Las reacciones adversaspotencialmente graves causas por el tratamiento con LEPONEX® son la granulocitopenia y la agranulocitosis, cuya incidencia estimada es del 3% y 0,7% respectivamente (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)
FARMACOCINÉTICA: La absorción de la clozapina administrada por vía oral es del 90% al 95%; los alimentos no modifican la velocidad ni la magnitud de la absorción.
La clozapina es objeto de un moderado metabolismo del primer paso, y su biodisponibilidad absoluta es del 50% al 60%. En estado de equilibrio, con dos tomas diarias, las concentraciones sanguíneas máximas se alcanzan por término medio a las 2,1 horas (intervalos: 0,4 a 4,2 horas), y el volumen de distribución es de 1,6 l/kg. Aproximadamente el 95% de la clozapina está unida a las proteínas plasmáticas. Su eliminación es bifásica, con una semi-vida terminal de 12 horas (intervalo: 6 a 26 horas). Tras la administración de una dosis única de 75 mg, la semivida terminal media fue de 7,9 horas, y aumentó a 14,2 horas cuando se alcanzó el estado de equilibrio mediante la administración de dosis diarias de 75 mg durante un mínimo de siete días. El aumento de la dosis de 37,5 mg a 75 mg y 150 mg dos veces al día produjo, en estado de equilibrio, aumentos lineales, proporcionales a la dosis, en el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC) y en las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas.
La clozapina se metboliza casi por completo antes de ser secretada. Entre sus principales metabolitos, sólo el desmetilado ha demostrado ser activo. Sus acciones farmacológicas se asemejan a las de la clozapina, pero son considerablemente más débiles y de corta duración.
En la orina y en las heces sólo se detectan cantidades ínfimas de fármaco no modificado; aproximadamente el 50% de la dosis administrada se excreta en forma de metabolitos en la orina, y el 30% en las heces.
DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA: Los datos preclínicos no han revelado ningún riesgo especial para los seres humanos, según los estudios convencionales de seguridad farmacológica, de toxicidad con dosis repetidas, de genotoxicidad y de carcinogenicidad (con respecto a la toxicidad reproductiva, ver Embarazo y lactancia).
Toxicidad tras dosis únicas (aguda): En estudios de toxicidad aguda realizados en ratones, ratas y cobayas, los valores de la LD50 oral oscilaron entre 190 y 681 mg/kg de peso corporal. En el perro, la LD50 oral fue de aproximadamente 145 mg/kg; los signos de sobredosis consistieron en temblor muscular, comportamiento agresivo y vómitos.
Mutagenicidad: La clozapina y sus metabolitos no presentaron potencial genotóxico en las investigaciones sobre la inducción de mutaciones génicas, aberraciones cromosómicas o daños primarios del ADN en una serie de pruebas de mutagenicidad in vitro. No se observó actividad clastogénica in vivo (prueba de los micronúcleos de médula ósea en ratones).
Carcinogenicidad: En ratas Sprague-Dawley (CD) que recibieron el fármaco junto con los alimentos durante 24 meses, las dosis máximas toleradas, de 35 mg/kg/día, no revelaron que la clozapina tuviera potencial carcinogénico. Tampoco hubo indicios de efectos tumorigénicos en dos estudios de ratones Charles River (CD) que recibieron el fármaco junto con los alimentos durante 78 semanas. En el primero de estos estudios se administraron dosis orales de hasta 64 mg/kg a los machos, y de hasta 75 mg/kg a las hembras; en el segundo la ingestión del fármaco fue de 61 mg/kg/día en ambos sexos.
Toxicidad reproductiva: En ratas y conejos no se observó que la clozapina tuviera potencial embriotóxico ni teratogénico. La fertilidad de ratas­ macho tratadas durante 70 días antes del apareamiento no se vio afectada.
En ratas hembra, la fecundidad y el desarrollo prenatal y posnatal de las crías no se vieron afectados negativamente por el tratamiento oral con clozapina antes del apareamiento. Cuando las ratas fueron tratadas durante la última fase de la gestación y durante la lactancia, las tasas de supervivencia se vieron disminuidas en las crías cuyas progenitoras lactantes recibieron dosis de hasta 40 mg/kg de peso corporal, y las crías presentaron signos de hiperactividad. Sin embargo, no se observaron efectos persistentes sobre el desarrollo de las crías después del destete.
EXCIPIENTES: LEPONEX®, comprimidos: estearato de magnes; sílice anhidra coloidal; povidona; talco; almidón de maíz; monohidrato de lactosa.
LEPONEX®, solución inyectable: hidroxianisol butilado; ácido láurico; aceite neutro. Las formulaciones terapéuticas pueden variar según los países.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN: Cualquier material no utilizado o resto de material debe eliminarse de acuerdo a las normas locales.
Nota: LEPONEX® debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.

Esquizofrenia resistente al tratamiento: LEPONEX® está indicado en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento, es decir, pacientes esquizofrénicos que no respondan a los antipsicóticos clásicos o no los toleren.
Por ausencia de respuesta se entiende la ausencia de mejoría clínica satisfactoria, pese a la administración durante un tiempo suficiente de dosis adecuadas de al menos dos antipsicóticos comer­­-
cializados.
Por intolerancia se entiende la imposibilidad de lograr un beneficio clínico suficiente con los antipsicóticos clásicos, debido a la aparición de reacciones adversas neurológicas graves e intra­tables (efectos colaterales extrapiramidales o disquinesia tardía).
Riesgo de conducta suicida recurrente: LEPONEX® está indicado para reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo cuyos antecedentes y estado clínico reciente lleven a pensar que corren un riesgo crónico de volver a presentar conducta suicida. Por conducta suicida se entienden los actos del paciente que suponen gran riesgo para su vida.
Psicosis en el curso de la enfermedad de Parkinson: LEPONEX® está indicado en los trastornos psicóticos que se manifiestan en el curso de la enfermedad de Parkinson cuando el tratamiento convencional haya fracasado.
Por fracaso del tratamiento convencional se entiende la ausencia de control de los síntomas psicóticos o la aparición de un deterioro motor inaceptable desde el punto de vista funcional, después de que se hayan tomado las siguientes medidas:­
? Retirada de la medicación anticolinérgica, incluidos los antidepresivos tricíclicos.
? Intento de reducir la dosis de la medicación antiparkinsoniana con efectos dopaminérgicos.

REACCIONES ADVERSAS: Los efectos adversos de la clozapina suelen ser predecibles a partir de sus propiedades farmacológicas; la excepción es la agranulocitosis (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Tabla 1
Frecuencia de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento, estimada a partir de las notificaciones espontáneas y de los ensayos clínicos.

Las reacciones adversas se han ordenado en función de su frecuencia, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a