Kytril Grageas Solucion Inyectable

KYTRIL

GRAGEAS, SOLUCION INYECTABLE
Prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos

ROCHE, S.A. de C.V., PRODUCTOS

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Denominacion generica:

Granisetrón.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada gragea contiene:

Clorhidrato de granisetrón
equivalente a ………… 1 mg
de granisetrón

Excipiente, cbp ………… 1 gragea

Cada ampolleta contiene:

Clorhidrato de granisetrón
equivalente a ……….. 1 ó 3 mg
de granisetrón

Vehículo, cbp ………….. 1 ó 3 ml

Indicaciones terapeuticas:

KYTRIL^® está indicado para la prevención y tratamiento (control) de:

• Náusea y vómito agudo o tardío, asociado a la quimioterapia y radioterapia.
• Náusea y vómito en el período post-operatorio.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Mecanismo de acción:Los receptores de serotonina del tipo 5-HT3 están localizados periféricamente en las terminales nerviosas vagales y centralmente en la zona desencadenante del área postrema. Durante el vómito inducido por la quimioterapia, las células enterocromafines de la mucosa liberan serotonina, la cual estimula a los receptores 5 HT3. Esto produce una descarga aferente vagal, induciendo el vómito.

KYTRIL^® es un potente antiemético y un antagonista altamente selectivo de los receptores 5-hidroxitriptamina (5 HT3). Los estudios de unión de radioligandos han demostrado que KYTRIL^® tiene una afinidad mínima para otros tipos de receptor, incluyendo los sitios de unión de 5-HT y los de la dopamina D2.

Farmacodinamia:

Eficacia:

Náusea y vómito inducidos por quimioterapia: KYTRIL^® administrado por vía oral o intravenosa, ha demostrado que evita la náusea y el vómito asociados con la quimioterapia para el cáncer en los adultos y los niños de 2 a 16 años de edad.

Náusea y vómito en el período post-operatorio: KYTRIL^® administrado por vía intravenosa ha demostrado ser efectivo para la prevención y tratamiento de la náusea y el vómito en el período post-operatorio en los adultos. La eficacia en niños no ha sido establecida en los estudios clínicos controlados.

Náusea y vómito inducidos por radioterapia: KYTRIL^® administrado por vía oral ha demostrado ser efectivo en la prevención de la náusea y el vómito asociados a la radioterapia corporal total o abdominal fraccionada en adultos. La eficacia en niños no ha sido establecida en los estudios clínicos controlados.

Farmacocinética:

Absorción: La absorción de KYTRIL^® es rápida y completa, aún cuando la biodisponibilidad oral se reduce aproximadamente al 60% como resultado del metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad oral generalmente no está influenciada por los alimentos.

Distribución: KYTRIL^® se distribuye extensamente en un volumen promedio de 3 lt./kg. La unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente 65%.

Metabolismo: Las vías de biotransformación involucran la N-demetilación y la oxidación del anillo aromático, seguida por la conjugación. Los estudios de microsomas en células hepáticas in vitro muestran que la principal vía del metabolismo del granisetrón es inhibida por el ketoconazol, lo cual sugiere un metabolismo mediado por la sub-familia 3A del citocromo P450.

Eliminación: La depuración se realiza predominantemente por vía hepática. La excreción urinaria de KYTRIL^® sin metabolizar promedia 12% de la dosis, mientras que los metabolitos son aproximadamente 47% de la dosis. El restante es excretado en las heces como metabolitos. La vida media plasmática promedio en los pacientes por vía intravenosa es de aproximadamente 9 horas, con una amplia variabilidad.

La farmacocinética de KYTRIL^® administrado por vía oral e intravenosa, no mostró desviaciones marcadas de la farmacocinética lineal, en dosis orales de hasta 2.5 a veces y en dosis intravenosas de hasta 4 veces la dosis clínica recomendada.

Los resultados de un estudio realizado en voluntarios sanos de sexo masculino demostraron que la distribución sistémica de 3 mg de granisetrón de una inyección intramuscular es más lenta que una infusión intravenosa de 5 minutos (como se indicó por una Cmáx., más baja y una Tmáx., posterior). En otros aspectos, la farmacocinética del granisetrón es virtualmente indistinguible cuando se administra por estas dos vías diferentes.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal severa, los datos indican que los parámetros farmacocinéticos después de la administración de una dosis intravenosa única generalmente son similares a aquéllos de los individuos normales.

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática debido a afección neoplásica del hígado, la depuración plasmática total de una dosis intravenosa fue de aproximadamente la mitad, en comparación con los pacientes sin afección hepático. A pesar de esos cambios, no es necesario un ajuste en las dosis.

Ancianos: En las personas ancianas, después de la administración de dosis intravenosas únicas, los parámetros farmacocinéticos estaban dentro del rango encontrado en las personas no ancianas.

Pediatría: En los niños, después de la administración de dosis intravenosas únicas, la farmacocinética fue similar a aquella de los adultos, cuando los parámetros apropiados (volumen de distribución, depuración plasmática total) son normalizados por peso corporal.

Contraindicaciones:

KYTRIL^® está contraindicado en los pacientes hipersensibles al granisetrón o a sus excipientes.

Precauciones generales:

Debido a que KYTRIL^® puede disminuir la motilidad intestinal inferior, los pacientes con síntomas de obstrucción intestinal sub-aguda deben ser vigilados estrechamente después de la administración de KYTRIL^®.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas:No existen datos acerca del efecto de KYTRIL^® sobre la capacidad para manejar o utilizar maquinaria.

Los frascos con dosis múltiples de KYTRIL^® contienen alcohol bencílico. El alcohol bencílico no debe utilizarse en infantes menores de 3 meses de edad.

En personas sanas, no se observaron efectos relevantes en el ECG en reposo o el desempeño en pruebas psicométricas después de la administración IV de KYTRIL^®, en cualquier nivel de dosificación evaluado (hasta 200 µg/kg). No existen datos acerca del efecto de KYTRIL^® sobre la capacidad para manejar o utilizar maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

En estudios realizados en ratas, KYTRIL^® no tuvo ningún efecto adverso sobre la reproducción, la fertilidad o el desarrollo pre- y post-natal. No se observaron efectos teratogénicos en las ratas o los conejos.

No existen estudios en mujeres embarazadas y no se sabe si granisetrón es excretado en la leche humana. El uso de KYTRIL^® durante el embarazo o la lactancia debe limitarse a situaciones en donde el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto o el lactante.

Reacciones secundarias y adversas:

Experiencia de los estudios clínicos:En estudios realizados en humanos KYTRIL^® ha sido bien tolerado. Al igual que en otros fármacos de esta clase, se ha reportado cefalea y constipación. Se han reportado casos raros de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo exantema cutáneo y anafilaxis. Se han observado incrementos en los niveles de transaminasas hepáticas con una frecuencia similar a los pacientes que están recibiendo la terapia de comparación.

Experiencia post-marketing:La experiencia sobre la seguridad en el período de post-comercialización, en más de 4 millones de pacientes, es consistente con la información de seguridad obtenida en los estudios clínicos.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

En estudios realizados en roedores KYTRIL^® no indujo o inhibió al sistema enzimático del citocromo P450, tampoco inhibió la actividad de ninguna de las sub-familias de P450 bien caracterizadas, estudiadas en las investigaciones in vitro.

En los seres humanos, la inducción de la enzima hepática con fenobarbital, resultó en un incremento en la depuración plasmática total de KYTRIL^® intravenoso, de aproximadamente un cuarto. En los estudios microsomales realizados in vitro en seres humanos, el ketoconazol inhibió el anillo de oxidación de KYTRIL^®. Sin embargo, debido a la ausencia de la relación de pK/pD con granisetrón, se considera que estos cambios no tienen relevancia clínica.

KYTRIL^® ha sido administrado en forma segura a los humanos, que toman en forma concomitante benzodiazepinas, neurolépticos y medicamentos anti-ulcerosos, prescritos comúnmente con tratamientos antieméticos. Adicionalmente, KYTRIL^® no ha demostrado una aparente interacción medicamentosa con quimioterapias emetogénicas contra el cáncer.

No se han realizado estudios específicos de interacción, en los pacientes anestesiados, pero KYTRIL^® ha sido administrado en forma segura con agentes anestésicos y analgésicos comunes. Así mismo, la actividad de la sub-familia 3A4 del citocromo P450 (involucrada en el metabolismo de algunos de los principales agentes narcóticos y, analgésicos) no es modificada por KYTRIL^®.

Incompatibilidades:Las mezclas de clorhidrato de granisetrón y de fosfato sódico de dexametasona son compatibles en concentraciones de 10 a 60 µg/ml de granisetrón y de 80 a 480 µg/ml de fosfato de dexametasona ya sea en cloruro de sodio al 0.9% o glucosa al 5%.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Rara vez se ha presentado una ligera elevación de las cifras de las transaminasas hepáticas.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

KYTRIL^® no fue mutagénico en los mamíferos ni en los no mamíferos, en los sistemas de prueba in vivo o in vitro, y no existe evidencia de síntesis de ADN no programada, indicando que KYTRIL^® no es genotóxico.

Las ratas y perros tratados por vía oral con KYTRIL^®, una vez al día durante 12 meses, estuvieron libres de toxicidad cuando se administraron dosis que son de por lo menos 125 veces la dosis clínica/intravenosa.

En las ratas y los ratones tratados por vía oral, durante toda su vida (2 años), no se observaron hallazgos adversos utilizando hasta 25 veces la dosis clínica. En dosis más elevadas, KYTRIL^® indujo proliferación celular en el hígado de la rata y en los tumores hepatocelulares en las ratas y los ratones. Debido a estos hallazgos, KYTRIL^® debe prescribirse únicamente en las dosis y las indicaciones recomendadas.

Dosis y via de administracion:

Dosis estándar:

Náusea y vómito inducidos por quimioterapia (CINV):

Adultos:

Grageas:

• Prevención: 1 mg dos veces al día ó 2 mg una vez al día, hasta una semana posterior a la quimioterapia. La primera dosis de KYTRIL^® deberá administrarse 1 hora antes del inicio de la quimioterapia.

Adultos:

Intravenosa:

• Prevención: Debe administrarse una dosis de 1 a 3 mg (10 a 40 µg/kg) de KYTRIL^® ya sea como una inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos) o como una infusión intravenosa diluida en 20 a 50 ml de líquido y administrada durante 5 minutos, antes de iniciar la quimioterapia.
• Tratamiento: Debe administrarse una dosis de 1 a 3 mg (10 a 40 µg/kg) KYTRIL^®, ya sea como una inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos) o como una infusión intravenosa diluida en 20 a 50 ml de líquido y administrada durante 5 minutos. Si se requiere, pueden administrarse dosis adicionales de KYTRIL^®, con una separación mínima de 10 minutos. La dosis máxima de KYTRIL^® no debe exceder 9 mg en 24 horas.

Intramuscular:

• Prevención y tratamiento: Debe administrarse una dosis de 3 mg de KYTRIL^®, por vía intramuscular, 15 minutos antes del inicio de la quimioterapia. Si se requiere, pueden administrarse dos dosis subsecuentes de 3 mg de KYTRIL^®, en un periodo de 24 horas.

Pediatría:

• Intravenosa: Debe administrarse una dosis de 10 a 40 µg/kg peso corporal (máximo 3 mg), como una infusión intravenosa, diluida en 10 a 30 ml de líquido y administrada durante 5 minutos antes del inicio de la quimioterapia. Si se requiere, puede administrarse una dosis adicional en un período de 24 horas. Esta dosis adicional debe administrarse por lo menos 10 minutos después de la infusión inicial.

Intramuscular:

• Prevención y tratamiento: Debe administrarse una dosis de 3 mg de KYTRIL^®, por vía intramuscular, 15 minutos antes del inicio de la quimioterapia. Si se requiere, pueden administrarse dos dosis subsecuentes de 3 mg de KYTRIL^®, en un periodo de 24 horas.

Náusea y vómito inducidos por radioterapia (RINV):

Adultos:

• Grageas: 2 mg una vez al día hasta una semana después de la radioterapia. La primera dosis de KYTRIL^® debe administrarse 1 hora antes del inicio de la radioterapia.

Adultos:

Intravenosa:

• Prevención: Debe administrarse una dosis de 1 a 3 mg (10 a 40 µg/kg) de KYTRIL^®, ya sea como una inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos) o como infusión intravenosa diluida en 20 a 50 ml de líquido y administrada durante 5 minutos, antes del inicio de la radioterapia.

Pediatría: No existe información suficiente para recomendar el uso de KYTRIL^® en la prevención y tratamiento de RINV en niños.

Náusea y vómito en el período post-operatorio (PONV):

Adultos:

Intravenosa:

• Prevención: Debe administrarse una dosis de 1 mg (10 µg/kg) de KYTRIL^® como una inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos) antes de la inducción de la anestesia.
• Tratamiento: Debe administrarse una dosis de 1 mg (10 µg/kg) de KYTRIL^® por medio de una inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos). La dosis máxima para los pacientes sometidos a anestesia por cirugía, es una dosis total de 3 mg de KYTRIL^® IV en un día.

Pediatría: No existe información suficiente para recomendar el uso de KYTRIL^® en la prevención y tratamiento de la náusea y vómito en el período postoperatorio, en los niños.

Instrucciones para dosis especiales:

• Geriatría: No se requiere ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis.
• Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No existe un antídoto específico para KYTRIL^®. En el caso de una sobredosis con granisetrón, debe administrarse el tratamiento sintomático. La sobredosis de hasta 38.5 mg de clorhidrato de granisetrón como inyección única ha sido reportada sin síntomas o con la presencia de una ligera cefalea.

Presentaciones:

Grageas:

• Caja de cartón con 2, 4, 10 y 14 grageas de 1 mg.

Solución inyectable:

• Caja de cartón con 1, 2, 3 y 5 ampolletas de vidrio con 1 mg/1 ml.
• Caja de cartón con 1, 2, 3 y 5 ampolletas de vidrio con 3 mg/3 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Manejo y eliminación:

Preparación de la infusión: Para adultos, la dosis apropiada se diluye con el líquido de la infusión, hasta un volumen total de 20 a 50 ml en cualquiera de las siguientes soluciones: cloruro de sodio al 0.9% (Farmacopea Británica), cloruro de sodio al 0.18% y dextrosa al 4% (Farmacopea Británica), dextrosa al 5%, Solución de Hartmann, lactato de sodio y manitol.

Para niños, la dosis apropiada se diluye en una infusión (como en los adultos), hasta un volumen total de 10 a 30 ml.

Comentarios especiales: Las mezclas de clorhidrato de granisetrón y de fosfato sódico de dexametasona son compatibles en concentraciones de 10 a 60 µg/ml de granisetrón y de 80 a 480 µg/ml de fosfato de dexametasona ya sea en cloruro de sodio al 0.9% o glucosa al 5%. La mezcla tendrá una vida en anaquel de 24 horas.

Conservación: KYTRIL^® ha demostrado mantenerse estable al menos por 24 horas, cuando se almacena a temperatura ambiente en alguna de las siguientes soluciones: cloruro de sodio al 0.9% (Farmacopea Británica), cloruro de sodio al 0.18% y dextrosa al 4% (Farmacopea Británica), dextrosa al 5%, solución de Hartmann, lactato de sodio y manitol.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz directa.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia.

Laboratorio y direccion:

Hecho en Suiza por: F. Hoffmann-La Roche, S.A.
Grenzacherstrasse 124 CH-4070
Basilea, Suiza
Acondicionado y distribuido por: PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.
Vía I. Fabela Nte. Núm. 1536-B
50030 Toluca, México
^® Marca registrada

:

Regs. Núms. 307M96 y 353M94, SSA IV
FEAR-04361203120/RM2004, GEAR-04361203060/RM2004 y 04310107588/IPPA