Ixemprya Solucion Inyectable

IXEMPRYA

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento de cáncer de mama metastásico

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MEXICO, S. de R.L. de C.V. (DIVISION BRISTOL)

–

Denominacion generica:

Ixabepilona.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada frasco ámpula con polvo contiene:

Ixabepilona …………….. 15 ó 45 mg

Excipiente ……………… 1 frasco

Cada ampolleta contiene:

Diluyente ……………….. 8 ó 23.5 ml

IXEMPRYA^® pertenece a una nueva clase de agentes antineoplásicos, las epotilonas y sus análogos. Las epotilonas naturales son aisladas a partir de la mixobacteria Sorangium cellulosum. La ixabepilona es un análogo semisintético de la epotilona B –un macrólido poliquétido de 16 miembros- que presenta una sustitución lactámica químicamente modificada en lugar de la lactona existente. Esta modificación a la epotilona B natural mejora su estabilidad metabólica, su unión a proteínas y su actividad antitumoral.

IXEMPRYA^® (ixabepilona) para inyección es suministrado en forma de un polvo liofilizado estéril de color blanco que viene envasado en viales de un solo uso de 15 y 45 mg y que es administrado por la vía intravenosa. Para ello, el liofilizado es reconstituido con un diluyente para IXEMPRYA^® que es suministrado junto con el producto farmacológico activo. El diluyente consiste en una solución 50/50 (volumen/volumen) de aceite de ricino polioxietilado purificado y alcohol deshidratado (etanol).

Indicaciones terapeuticas:

IXEMPRYA^® está indicado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado en pacientes en las cuales ha fracasado una terapia citotóxica:

• en combinación con capecitabina en pacientes en las cuales ha fracasado una terapia previa con un taxano y una antraciclina, o para las cuales no está indicada una nueva terapia con antraciclinas.
• como monoterapia en pacientes en las cuales ha fracasado una terapia previa con taxanos, capecitabina y antraciclinas, o para las cuales no está indicada una nueva terapia con antraciclinas.

Información derivada de estudios clínicos:

IXEMPRYA^® en combinación con capecitabina: Un estudio abierto, multicéntrico, multinacional y aleatorizado de Fase 3 (Estudio 046) comparó el uso de IXEMPRYA^® (40 mg/m² cada 3 semanas) en combinación con capecitabina (1,000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguidas por un periodo de reposo de 1 semana) versus el uso de capecitabina (1,250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguidas por un periodo de reposo de 1 semana) en 752 pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado en las cuales había fracasado una quimioterapia basada en taxanos y antraciclinas. Las pacientes del grupo de tratamiento combinado recibieron una mediana de 5 ciclos (rango: 1 a 37), mientras que las pacientes del grupo de monoterapia con capecitabina recibieron una mediana de 4 ciclos (rango: 1 a 33).

El uso de IXEMPRYA^® en combinación con capecitabina produjo una mejoría estadísticamente significativa en cuanto se refiere a la supervivencia libre de progresión (SLP) (de acuerdo con la determinación hecha por una revisión radiológica independiente [RRI]) y a la tasa de respuesta en comparación con la monoterapia con capecitabina (Tabla 1).

Tabla 1. Eficacia de IXEMPRYA® en combinación con capecitabina vs. capecitabina por sí sola Estudio 046 (Población con intención de tratar)
Parámetro de eficacia	Evaluación de la RRI		Evaluación del investigador
	IXEMPRYA® con capecitabina n = 375	Capecitabina n = 377	IXEMPRYA® con capecitabina n = 375	Capecitabina n = 377
SLP
Número de eventos	310	329	345	356
Mediana (IC de 95%)	5.8 meses (5.5 a 7.0)	4.2 meses (3.8 a 4.5)	5.3 meses (4.3 a 5.6)	3.8 meses (2.9 a 4.2)
Tasa de riesgo* (IC de 95.17%)	0.75 (0.64 a 0.88)		0.78 (0.67 a 0.91)
valor de pb (log rank)	0.0003		0.0011
Tasa de respuesta tumoral objetiva (IC de 95%)	34.7% (29.9 a 39.7)	14.3% (10.9 a 18.3)	42.1% (37.1 a 47.3)	22.5% (18.4 a 27.1)
valor de pb (CMH)c			N/A
Duración de la respuesta, mediana (IC de 95%)	6.4 meses (5.6 a 7.1)	5.6 meses (4.2 a 7.5)	5.7 meses (5.5 a 7.0)	4.4 meses (3.9 a 7.2)
Enfermedad estable	41%	46%	36%	38%

^a En lo que a la tasa de riesgo se refiere, un valor por debajo de 1.00 favorece al tratamiento combinado. Intervalo de confianza (IC) ajustado para tomar en cuenta el análisis interino.

^b Estratificado por metástasis visceral en higado/pulmón, quimioterapia previa para la enfermedad metastásica y resistencia a las antraciclinas.

^c Prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

Se llevó a cabo un evaluación del efecto del tratamiento (SLP) en una serie de subgrupos definidos con base en la edad, la raza, el estado funcional, la presencia o ausencia de enfermedad visceral, el grado de deterioro hepático, el número de sitios de enfermedad, la presencia o ausencia de quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, el tiempo transcurrido entre el diagnóstico inicial y la aleatorización y la presencia o ausencia de receptores hormonales (receptores de estrógenos [RE] y receptores de progesterona [RP]) y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (receptor HER2). Los resultados exhibieron consistencia entre los subgrupos, siendo las excepciones la raza negra (tasa de riesgo [TR] = 1.72) y la disfunción hepática moderada a severa (TR = 1.38). El tamaño de muestra para estas poblaciones fue reducido (22 y 42 pacientes, respectivamente) y los ICs de 95% fueron amplios e incluyeron a la unidad. La mayor TR exhibida por las pacientes con disfunción hepática moderada/severa es consistente con el mayor riesgo de muerte por toxicidad y el tratamiento está contraindicado en este grupo. De acuerdo con la RRI, las pacientes con deterioro hepático normal o leve presentaron una SLP de 6.2 meses cuando fueron tratadas con ixabepilona en combinación con capecitabina en comparación con 4.2 meses cuando recibieron una monoterapia con capecitabina (TR = 0.73).

Monoterapia: Los datos de un estudio multicéntrico, multinacional y de un solo grupo de Fase 2 (Estudio 081) que incluyó a 126 pacientes apoyan el uso de una monoterapia con ixabepilona en pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado cuya enfermedad es resistente a una antraciclina, a un taxano y a capecitabina o es refractaria a un taxano y capecitabina y para las cuales no está indicada una nueva terapia con antraciclinas. Las tasas de respuesta objetiva general en la población tratada fue de 11.1% (de acuerdo con la revisión radiológica independiente) y de 18.3% (de acuerdo con la evaluación del investigador). El tiempo mediano hasta la respuesta fue de 6.1 semanas, el tiempo mediano hasta la progresión fue de 3.1 meses y la mediana de la supervivencia total fue de 8.6 meses. La duración mediana de la respuesta fue de 5.7 meses.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Mecanismo de acción: La ixabepilona, un nuevo agente antineoplásico, es un análogo semisintético de la epotilona B que estabiliza la dinámica tubular, lo cual trae consigo un arresto de las células cancerosas en la etapa mitótica del ciclo de división celular y genera apoptosis y muerte celular. Las epotilonas naturales y sus análogos presentan un modo de unión a la tubulina que difiere del exhibido por otros agentes estabilizadores de los microtúbulos. En estudios no clínicos, la ixabepilona ha demostrado una baja susceptibilidad a múltiple mecanismos de resistencia tumoral, entre ellos los transportadores de eflujo por ejemplo, MRP-I y la glicoproteína P-, los cuales participan en la resistencia adquirida e intrínseca a fármacos. El modo de unión a la tubulina presentado por la ixabepilona inhibe en forma eficaz la dinámica microtubular de múltiples isoformas de la ?-tubulina, incluyendo a la tubulina ?III. La sobreexpresión de tubulina ?III ha sido asociado tanto clínicamente como in vivo con resistencia a los inhibidores de la tubulina pertenecientes a la clase de los taxanos.

Farmacocinética: En los pacientes con cáncer, la farmacocinética de la ixabepilona ha sido lineal para dosis de 15 a 57 mg/m². La ixabepilona presenta una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 52 horas. Por lo tanto, no se espera que la administración de la ixabepilona cada 3 semanas provoque acumulación alguna en el plasma, ya que la longitud de este ciclo corresponde aproximadamente a 10 veces la vida media de eliminación terminal.

Absorción: No aplicable.

Distribución: La ixabepilona presenta un enorme volumen de distribución (típicamente superior a los 1,000 lt.), lo cual sugiere una extensa captación tisular y una elevada unión a proteínas. La unión de la ixabepilona a proteínas séricas humanas in vitro ha variado entre 67 y 77%, mientras que la proporción entre la concentración sanguínea y plasmática ha oscilado entre 0.65 y 0.85 dentro de un rango de concentración de 50 a 5,000 ng/ml.

Metabolismo: La ixabepilona es extensamente metabolizada en el hígado. Estudios in vitro han indicado que la principal ruta del metabolismo oxidativo de la ixabepilona tiene lugar a través de la acción de la enzima CYP3A4. Más de 30 metabolitos de la ixabepilona son excretados en la orina y en las heces en los seres humanos. Ningún metabolito individual ha confirmado más de 6% de la dosis administrada. Los productos de la biotransformación de la ixabepilona por parte de los microsomas hepáticos humanos no exhibieron actividad citotóxica en contra de una línea celular tumoral humana cuando fueron utilizados en prueba in vitro.

Eliminación: La ixabepilona es eliminada preponderantemente en forma del fármaco metabolizado. Luego de la administración de una dosis de ixabepilona marcada con ¹⁴[C] a pacientes por la vía intravenosa, aproximadamente 86% de la dosis fue eliminada dentro de un periodo de 7 días a través de las heces (65% de la dosis) y en la orina (21% de la dosis). La ixabepilona intacta recuperada en las heces y en la orina constituyó aproximadamente 1.6 y 5.6% de la dosis, respectivamente.

Poblaciones especiales: Con base en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 676 pacientes, el género, la raza y la edad no tienen efectos significativos sobre la farmacocinética de la ixabepilona.

• Deterioro renal: Con base en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 676 pacientes, la presencia de una insuficiencia renal leve no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la ixabepilona en pacientes con una depuración de creatinina de hasta 28.6 ml/min.
• Deterioro hepático: El uso de IXEMPRYA^® fue evaluado en 56 pacientes con deterioro hepático leve a severo (definido mediante los niveles de bilirrubina y de AST). En comparación con los pacientes con función hepática normal (n = 17), el ABC de la ixabepilona exhibió un incremento de 22% en las pacientes con a) niveles de bilirrubina > 1.0 a ? 1.5 veces el LSN o b) niveles de AST > LSN y niveles de bilirrubina 1.5 a 3 veces el LSN y 81% en las pacientes con niveles de bilirrubina > 3 veces al LSN.

Pacientes geriátricos: En un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 676 pacientes, 179 de los cuales tenían 65 ó más año de edad, la edad no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética de la ixabepilona.

Pacientes pediátricos y adolescentes: Actualmente no existe información farmacocinética disponible para pacientes menores de 18 años de edad.

Género: En un estudio farmacocinético poblacional que incluyó a 282 pacientes de sexo masculino y 394 pacientes de sexo femenino, el género no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética de la ixabepilona.

Raza: En un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 634 pacientes caucásicos y a 42 pacientes no caucásicos, la raza no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética de la ixabepilona.

Interacciones farmacológicas:

Capecitabina: En pacientes con cáncer que han recibido ixabepilona en combinación con capecitabina, la Cmáx., y el ABC de la ixabepilona han disminuido en 19 y 6%, la Cmáx., y el ABC de la capecitabina se han reducido en 27 y 5% y la Cmáx., y el ABC del 5-fluorouracilo se han incrementado en 1 y 14%, respectivamente, en comparación con la administración de la ixabepilona o la capecitabina por separado. No se considera que este efecto sea clínicamente relevante.

Inhibidores de la enzima CYP3A4: En pacientes con cáncer que recibieron ixabepilona junto con ketoconazol, un potente inhibidor de la enzima CYP3A4, el ABC de la ixabepilona se incrementó en 79% y la Cmáx., no presentó cambio alguno en comparación con la administración de la ixabepilona en forma aislada.

Farmacodinámica: En los pacientes con cáncer, la ixabepilona presenta un efecto dependiente de la concentración plasmática sobre la dinámica de la tubulina en las células mononucleares sanguíneas periféricas, el cual se manifiesta a través de la formación de haces de microtúbulos. La ixabepilona presenta actividad antitumoral in vivo en contra de múltiple xenoinjertos de tumores humanos, incluyendo a tipos resistentes a fármacos que presentan sobreexpresión de P-gp, de MRP-I y de isoformas de la tubulina ?III o que exhiben mutaciones de la tubulina. La ixabepilona muestra actividad en xenoinjertos que son resistentes a múltiples agentes, entre ellos los taxanos, las antraciclinas y los alcaloides de la vinca. La ixabepilona ha demostrado poseer una actividad antitumoral sinérgica en combinación con la capecitabina in vivo. Además de su actividad antitumoral directa, la ixabepilona presenta actividad antiangiogénica.

Contraindicaciones:

El uso de IXEMPRYA^® está contraindicado en aquellas pacientes cuyo historial incluya una reacción de hipersensibilidad severa (grado ¾ según los criterios comunes de toxicidad, o CTC, por sus siglas en inglés) a los agentes que contengan Cremophor^® EL o sus derivados (por ejemplo, aceite de ricino polioxietilado).

IXEMPRYA^® no deberá ser utilizado en pacientes que presenten un recuento de neutrófilos 3 o un recuento de plaquetas 3.

La combinación de IXEMPRYA^® con capecitabina no deberá ser utilizado en pacientes con niveles de AST o ALT > 2.5 veces el LSN o con niveles de bilirrubina > 1.0 vez el LSN.

Precauciones generales:

Reacción de hipersensibilidad: Todas las pacientes deberán ser premedicadas con un antagonista H1 y H2 antes de la infusión de IXEMPRYA^® y deberá ser observadas para detectar la posible aparición de reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, disnea, broncoespasmo e hipotensión). De presentarse reacciones de hipersensibilidad de carácter severo que requieran un tratamiento, la infusión de IXEMPRYA^® deberá ser interrumpida inmediatamente y se deberá iniciar un tratamiento de apoyo (por ejemplo, epinefrina o corticosteroides) según sea apropiado. Las pacientes que experimenten una reacción de hipersensibilidad en un ciclo deberán ser premedicadas con un corticosteroide en adición a los antagonistas H1 y H2 en los ciclos subsecuentes, además de que se deberá considerar extender el tiempo de la infusión.

Mielosupresión: La mielosupresión es dependiente de la dosis y se manifiesta preponderantemente en forma de neutropenia. Con el fin de monitorear la posible ocurrencia de mielosupresión, se recomienda efectuar recuentos frecuentes de las células sanguíneas periféricas de todas aquellas pacientes que reciban IXEMPRYA^®. Las pacientes que experimenten neutropenia o trombocitopenia de carácter severo deberán recibir una reducción de la dosis (ver Modificación de la dosis y Hallazgos de laboratorio).

Neuropatía periférica: La neuropatía periférica es común, es preponderantemente sensorial y suele presentar una severidad leve y moderada (ver Tabla 2). Las pacientes tratadas con IXEMPRYA^® deberán recibir un monitoreo para detectar la posible presencia de síntomas de neuropatía, por ejemplo, sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar o dolor neuropático. Las pacientes que experimenten la aparición o un recrudecimiento de este tipo de síntomas pueden requerir una reducción o una postergación de la dosis de IXEMPRYA^® o la discontinuación del tratamiento. Las pacientes con diabetes mellitus parecieron presentar un mayor riesgo de neuropatía severa. Se debe tener precaución al tratar a este tipo de pacientes, así como al considerar un tratamiento con IXEMPRYA^® para las pacientes con neuropatía moderada a severa (de grado 2 ó superior). La neuropatía de grado 1 y el tratamiento previo con agentes quimioterapéuticos neurotóxicos no fueron identificados como factores de riesgo.

Tabla 2. Neuropatía periférica relacionada con el tratamiento
IXEMPRYA® con capecitabina Estudio 046	IXEMPRYA® como monoterapia Estudio 081
Neuropatía periférica (todos los grados, neuropatía sensorial y motora combinadas)	67%	62%
Neuropatía en la línea de base (todos los grados)	24%	27%
Discontinuación debida a la neuropatía	21%	6%
Número mediano de ciclos hasta la discontinuación	6	8
Número mediano de ciclos hasta la aparición de neuropatía de grado ¾	4	4
Tiempo mediano hasta la mejoríaa de la neuropatía de grado ¾	4.1 semanas	4.6 semanas
Tiempo mediano hasta la resoluciónb de la neuropatía de grado ¾	6.0 semanas	5.4 semanas

^a La mejoría fue definida como una disminución de un grado en cuanto se refiere a los síntomas.

^b La resolución fue definida como un retorno de los síntomas a los niveles presentes en la línea de base o a un grado 1.

Deterioro hepático: Las pacientes con niveles de AST o ALT > 2.5 veces el LSN experimentaron una mayor toxicidad que las pacientes con niveles de AST o ALT ? 2.5 veces el LSN cuando fueron tratadas con 40 mg/m² de IXEMPRYA^® ya fuese como monoterapia o en combinación con capecitabina en estudio sobre el cáncer de mama. Las pacientes con deterioro hepático que recibieron la monoterapia exhibieron una mayor incidencia de neutropenia de grado 4, neutropenia febril y eventos adversos graves, mientras que las pacientes con deterioro hepático que recibieron la combinación con capecitabina exhibieron una mayor frecuencia general de eventos adversos de grado ¾, neutropenia febril, eventos adversos graves y muertes relacionadas con toxicidad. La combinación de IXEMPRYA^® con capecitabina no debe ser administrada a pacientes con niveles de AST o ALT > 2.5 veces el LSN o con niveles de bilirrubina > 1 vez el LSN debido a que existe un mayor riesgo de toxicidad y muerte relacionada con neutropenia (ver Contraindicaciones).

Se deberá tener precaución al administrar IXEMPRYA^® como monoterapia a aquellas pacientes que presentan un deterioro hepático, siendo necesario aplicar las reducciones recomendadas a la dosis (ver Deterioro hepático).

Toxicidad fetal: IXEMPRYA^® puede causar daño al feto si es administrado a mujeres embarazadas. Si IXEMPRYA^® es utilizado durante el embarazo o la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, la paciente deberá ser informada acerca del daño potencial al feto (ver Embarazo y lactancia).

Los estudios con animales han demostrado la presencia de toxicidad reproductiva. En dichos estudios, la toxicidad embrio-fetal se ha presentado con dosis que también indujeron toxicidad en la madre. Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Si IXEMPRYA^® es utilizado durante el embarazo o la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, la paciente deberá ser informada acerca del daño potencial al feto.

Trastornos cardiacos: La frecuencia de reacciones adversas de índole cardiaca (por ejemplo, isquemia del miocardio y disfunción ventricular) fue más elevada, cuando se administró ixabepilona en combinación con capecitabina (1.9%) que cuando se administró capecitabina exclusivamente (0.3%). Se deberá tener precaución en el caso de las pacientes cuyo historial incluya enfermedades cardiacas. Se deberá considerar la discontinuación temporal o permanente del uso de IXEMPRYA^® en aquellas pacientes que desarrollen isquemia cardiaca o un deterioro de la función cardiaca.

Potencial de deterioro cognitivo debido a los excipientes: Dado que IXEMPRYA^® contiene etanol (alcohol deshidratado USP), se deberá tener en consideración la posibilidad de que se presenten efectos sobre el sistema nervioso central y de otra índole.

Uso pediátrico: La seguridad y la eficacia del uso de IXEMPRYA^® en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Uso geriátrico: Los estudios sobre la monoterapia no han revelado diferencias generales en cuanto a la seguridad o la eficacia entre las pacientes de 65 ó más años de edad y las pacientes menores de 65 años. Si bien el tamaño de la muestra fue reducido, la eficacia se mantuvo entre las pacientes de edad avanzada que fueron tratadas con ixabepilona en combinación con capecitabina. La tasa de incidencia de reacciones farmacológicas adversas de grado ¾ fue más elevada entre las pacientes de edad avanzada que entre las pacientes más jóvenes cuando se administró ixabepilona en combinación con capecitabina. Por lo tanto, es necesario brindar atención particular al monitoreo de las reacciones adversas en dicho grupo de pacientes.

Efectos sobre la capacidad para conducir y para operar maquinaria: No se han llevado a cabo estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y para operar maquinaria. Es posible que, después de la infusión de IXEMPRYA^®, la capacidad de la paciente para conducir o para utilizar maquinaria pueda verse afectada debido al contenido de alcohol de IXEMPRYA^®.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

No existen estudios adecuados y bien controlados acerca del uso de IXEMPRYA^® en mujeres embarazadas (ver Toxicidad fetal).

Se desconoce si la ixabepilona es excretada en la leche humana. Luego de la administración de ixabepilona marcada con carbono 14 (¹⁴[C]) a ratas por la vía intravenosa entre 7 y 9 días después del parto, las concentraciones de radioactividad en la leche fueron comparables con las existentes en el plasma y disminuyeron en forma paralela. Debido al potencial de que la ixabepilona sea excretada en la leche materna y al potencial de que provoque reacciones adversas graves en los infantes lactantes, se deberá tomar la decisión de discontinuar el amamantamiento o de discontinuar el uso de IXEMPRYA^®.

Reacciones secundarias y adversas:

Experiencia clínica: Un total de 1,323 pacientes ha recibido ixabepilona como monoterapia o en combinación con otras terapias en estudios clínicos de Fase 2 y 3.

La evaluación de las reacciones adversas se basa en un estudio de Fase 3 (Estudios 046) y un estudio de Fase 2 (Estudio 081). En el Estudio 046, 369 pacientes con cáncer de mama metastásico fueron tratadas con 40 mg/m² de IXEMPRYA^®, los cuales fueron administrados por la vía intravenosa por espacio de 3 horas cada 21 días en combinación con 1,000 mg/m² de capecitabina (administrados dos veces al día durante 2 semanas, seguidas por un periodo de reposo de 1 semana). Las pacientes que fueron tratadas con capecitabina como monoterapia (n = 368) en este estudio recibieron 1,250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas cada 21 días. En general, 44% de las pacientes que fueron tratadas con la combinación de ixabepilona y capecitabina discontinuó cuando menos uno de los tratamientos; 21% de las pacientes discontinuó el tratamiento a causa de neuropatía periférica (relacionada con la ixabepilona) y 7% discontinuó el tratamiento a causa de síndrome mano-pie (relacionado con la capecitabina).

En el Estudio 081, 126 pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado fueron tratadas con 40 mg/m² de IXEMPRYA^®, los cuales fueron administrados por la vía intravenosa por espacio de 3 horas cada 3 semanas. Un 10% de las pacientes discontinuó el tratamiento a causa de toxicidades relacionadas con el mismo, preponderantemente neuropatía periférica (6%).

Las reacciones adversas más comunes (? 20%) reportadas por las pacientes que recibieron IXEMPRYA^® fueron: neuropatía sensorial periférica, fatiga/astenia, mialgia/artralgia, alopecia, náuseas, vómito, estomatitis/mucositis, diarrea y dolor musculoesquelético. Las siguientes reacciones adicionales se presentaron en ? 20% de las pacientes que recibieron un tratamiento combinado: síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, anorexia, dolor abdominal, trastornos de las uñas y estreñimiento.

Las reacciones adversas que fueron reportadas en 5% o más de las pacientes del Estudio 046 aparecen en la Tabla 3 ordenadas por clase sistema-órgano. Dentro de cada clase sistema-órgano, los efectos no deseados aparecen en orden de gravedad descendente.

Tabla 3. Ixabepilona en combinación con capecitabina vs. monoterapia con capecitabina
Ixabepilona y capecitabina n = 369		Capecitabina n = 368
Todos los grados (%)	Grado ¾ (%)	Todos los grados (%)	Grado ¾ (%)
Investigaciones:
Disminución del peso	11	1	4	0
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático
Neutropenia febril	5	4	1	1
Neutropenia	89	68	43	11
Trombocitopenia	54	8	31	4
Anemia	90	10	70	4
Leucopenia	90	57	54	6
Trastornos del sistema nervioso
Neuropatía motora periférica	16	5		0
Neuropatía sensorial periférica	65	21	16	0
Mareos	8	1	5	1
Cefalea	8		3	0
Disgeusia	12	0	4	0
Trastornos oculares
Incremento del lagrimeo	5	0	4
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Disnea	7	1	4	1
Tos	6	0	2	0
Trastornos gastrointestinales
Estomatitis/mucositis	31	4	20	3
Diarrea	44	6	39	9
Vómito	39	4	24	2
Estreñimiento	22	0	6
Dolor abdominal	24	2	14	1
Enfermedad de reflujo gastroesofágico	7	1	8	0
Náuseas	53	3	40	2
Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos
Exfolación de la piel	5		3	0
Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar	64	18	63	17
Erupción cutánea	17	1	7	0
Prurito	5	0	2	0
Hiperpigmentación de la piel	11	0	14	0
Trastorno de las uñas	24	2	10
Alopecia	31	0	3	0
Trastornos óseos, musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia/artralgia	39	8	5
Dolor musculoesquelético	23	2	6	0
Trastornos metabólicos y de la nutrición
Deshidratación	5	2	2
Anorexia	34	3	15	1
Trastornos vasculares
Bochornos	5	0	2	0
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
Pirexia	10	1	4	0
Fatiga/astenia	60	16	29	4
Edema	8	0	5
Dolor	9	1	2	0
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	9		2	0

Las reacciones adversas que fueron reportadas en 5% o más de las pacientes del Estudio 081 aparecen en la Tabla 4 ordenadas por clase sistema-órgano y por frecuencia. De acuerdo con su frecuencia, las reacciones se clasifican en: muy comunes (? 1/10), comunes (? 1/100, 1/10), poco comunes (? 1/1,000, 1/100), raras (1/10,000, 1/1,000) y muy raras (1/10,000). Los efectos no deseados se presentan en orden de gravedad descendente dentro de cada una de las categorías de frecuencia.

Tabla 4. Monoterapia con ixabepilona (Estudio 081)
Monoterapia con ixabepilona (n = 126)
Todos los grados
Investigaciones
Comunes:
Disminución del peso	6	0
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático
Muy comunes:
Neutropenia Trombocitopenia Anemia Leucopenia	79 44 84 90	54 7 8 49
Trastornos del sistema nervioso
Muy comunes:
Neuropatía sensorial periférica Cefalea	60 11	14 0
Comunes:
Neuropatía motora periférica Mareos Trastorno del gusto	10 7 6	1 0 0
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Comunes:
Disnea	9	1
Trastornos gastrointestinales
Muy comunes:
Estomatitis/mucositis Diarrea Vómito Estreñimiento Dolor abdominal Náuseas	29 22 29 16 13 42	6 1 1 2 2 2
Comunes:
Enfermedad de reflujo gastroesofágico	6	0
Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos
Muy comunes:
Alopecia	48	0
Comunes:
Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar Erupción cutánea Prurito Trastorno de las uñas	8 9 6 9	2 2 1 0
Trastornos óseos, musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Muy comunes:
Mialgia/artralgia Dolor musculoesquelético	49 20	8 3
Trastornos metabólicos y de la nutrición
Muy comunes:
Anorexia	19	2
Infecciones e infestaciones
Comunes:
Infección del tracto respiratorio superior	6	0
Trastornos vasculares
Comunes:
Bochornos	6	0
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
Muy comunes:
Fatigue/astenia	56	13
Comunes:
Pirexia Edema Dolor en el pecho Dolor	8 8 5 8	1 1 1 3
Trastornos del sistema inmune
Comunes:
Hipersensibilidad	5	1
Trastornos psiquiátricos
Comunes:
Insomnio	5	0

Las siguientes reacciones adversas graves adicionales han sido reportadas en los estudios de Fase 2 y 3 (incluyendo datos obtenidos de pacientes con cáncer de mama y otros tipos de tumores que han recibido diferentes dosis o regimenes):

• Investigaciones: poco comunes: incremento de las transaminasas, raras: incremento de la fosfatasa alcalina en sangre, incremento de la ?-glutamiltransferasa.
• Trastornos cardiacos: poco comunes: infarto del miocardio, disfunción del ventrículo, arritmia supraventricular, raros: isquemia del miocardio, angina de pecho, cardiomiopatía, aleteo auricular.
• Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: raros: coagulopatía, linfopenia.
• Trastornos del sistema nervioso: poco comunes: síncope, trastornos cognitivo, raros: hemorragia cerebral, coordinación anormal, letargo.
• Trastornos renales y urinarios: raros: insuficiencia renal, nefrolitiasis.
• Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos: raros: eritema multiforme.
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: poco comunes: debilidad muscular, raros: espasmos musculares, trismo.
• Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: poco comunes: insuficiencia respiratoria, neumonitis, hipoxia, raros: edema pulmonar agudo, disfonía, dolor faringolaríngeo.
• Trastornos metabólicos y de la nutrición: poco comunes: hiponatremia, acidosis metabólica, raros: hipocalemia, hipovolemia.
• Trastornos gastrointestinales: poco comunes: íleo, colitis, deterioro del vaciado gástrico, esofagitis, raros: hemorragia gastrointestinal, disfagia, gastritis.
• Infecciones e infestaciones: poco comunes: sepsis, infección neutropénica, neumonía, infección del tracto urinario, infección, raras: infección del tracto respiratorio superior, enterocolitis, infección bacteriana, laringitis.
• Trastornos vasculares: poco comunes: trombosis, hipotensión, raros: choque hipovolémico, embolia, hemorragia, vasculitis.
• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: raros: escalofríos.
• Trastornos hepatobiliares: raros: insuficiencia hepática aguda, ictericia.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Efecto de otros fármacos sobre IXEMPRYA^®:

Fármacos con el potencial para incrementar las concentraciones plasmáticas de ixabepilona: Aquellas sustancias que inhiben la actividad de la enzima 3A4 del citocromo P450 (enzima CYP3A4) pueden disminuir el metabolismo de la ixabepilona e incrementar sus concentraciones plasmáticas. La dosis de IXEMPRYA^® deberá ser reducida cuando se le administre en forma concomitante con inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdina o voriconazol). Se deberá considerar el uso de agentes terapéuticos alternos que no inhiban a la enzima CYP3A4. El efecto sobre la exposición a la ixabepilona provocado por aquellos agentes cuyo efecto inhibitorio sobre esta enzima es leve o moderado (por ejemplo, eritromicina, fluconazol o verapamilo) no ha sido estudiado. Por lo tanto, se deberá tener precaución al considerar la administración de agentes que inhiban a la CYP3A4 en forma leve o moderada durante el tratamiento con IXEMPRYA^®, y se deberá considerar el uso de agentes terapéuticos alternos que no inhiban a la enzima CYP3A4 cuando sea necesaria una administración concomitante con IXEMPRYA^®. Las pacientes que reciban inhibidores de la enzima CYP3A4 durante el tratamiento con IXEMPRYA^® deberán ser sujetas a un monitoreo cercano (por ejemplo, recuentos frecuentes de las células sanguíneas periféricas entre ciclo y ciclo de ixabepilona) para detectar la posible aparición de toxicidades agudas.

Fármacos con el potencial de disminuir las concentraciones plasmáticas de ixabepilona: El efecto de aquellas sustancias que inducen la actividad de la enzima CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampina, fenobarbital o hipérico) sobre la exposición a la ixabepilona no ha sido estudiado. Tales sustancias pueden incrementar el metabolismo de la ixabepilona y disminuir sus concentraciones plasmáticas, generando niveles subterapéuticos. Por lo tanto, cuando se vaya a realizar una administración concomitante con ixabepilona, se deberá considerar el uso de agentes terapéuticos cuyo potencial para inducir a la enzima CYP3A4 sea bajo.

Efecto de IXEMPRYA^®sobre otros fármacos:Cuando se encuentra presente en concentraciones clínicas relevantes, la ixabepilona no inhibe a las enzimas del citocromo P450 (enzimas CYP); por ende, no se espera que la ixabepilona pueda alterar las concentraciones plasmáticas de otros fármacos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Hallazgos de laboratorio: La Tabla 5 presenta los hallazgos de laboratorio de los estudios clínicos con IXEMPRYA^® (Estudio 046 y 081).

Tabla 5. Anormalidades hematológicas en las pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tratadas con IXEMPRYA ®
Parámetro hematológico	Estudio 046				Estudio 081
	IXEMPRYA® con capecitabina n = 369		Capecitabina n = 368		IXEMPRYA® monoterapia n = 126
	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)
Neutropeniaa	32	36	9	2	31	23
Leucopenia (glóbulos blancos)	41	16	5	1	36	13
Anemia (Hgb)	8	2	4	1	6	2
Trombocitopenia	5	3	2	2	6	2

^a Se utilizó G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) o GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) en 20 y 17% de las pacientes que recibieron IXEMPRYA^® en el Estudio 046 y 081.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Carcinogenésis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: El potencial carcinogénico de la ixabepilona no ha sido estudiado. La ixabepilona resultó ser clastogénica en la prueba de micronúcleo de rata in vitro. La ixabepilona no exhibió mutagenicidad en la prueba de Ames y no indujo efectos clastogénicos en linfocitos primarios humanos in vitro. La ixabepilona no produjo un deterioro de la fertilidad en ratas cuando fue administrada en múltiples dosis intravenosas de hasta 1.2 mg/m² (alrededor de 3% de la dosis recomendada en seres humanos en mg/m²). Sin embargo, la administración de dosis de 0.36 y 1.2 mg/m² de ixabepilona (alrededor de 1 y 3% de la dosis recomendada en seres humanos en mg/m², respectivamente) indujo efectos sobre el desarrollo embrionario temprano de la descendencia (mayores tasas de resorción). Se observó atrofia o degeneración de los testículos en un estudio de toxicidad de un mes en el cual se utilizaron dosis intravenosas (administradas una vez cada 7 días) de 12 mg/m² en ratas y de 15 mg/m² en perros (alrededor de 30 y 40% de la dosis recomendadas en seres humanos en mg/m², respectivamente).

Toxicología en animales:

Sobredosis: La administración de dosis únicas de 60 a 180 mg/m² de ixabepilona por la vía intravenosa en ratas (valores medios del ABC ? 8,156 ng·h/ml) estuvo asociada con una mortalidad que dio inicio entre 5 y 14 días después de la dosificación, manifestándose preponderantemente la toxicidad en los sistemas gastrointestinal, hematopoyético (médula ósea), linfático, nervioso periférico y reproductor masculino. La administración de una sola dosis de 100 mg/m² por la vía intravenosa en perros (valor medio del ABC = 6,925 ng·h/ml) produjo una toxicidad marcada, al inducir una toxicidad gastrointestinal severa y la muerte 3 días después de la dosificación.

Toxicidad fetal: La administración de 0.3 mg/kg/día de IXEMPRYA^® en ratas y conejos (alrededor de 5 y 8% de la dosis recomendada en seres humanos en mg/m², respectivamente) durante el periodo de organogénesis indujo toxicidad embrio-fetal en ambas especies (resorciones, disminución del peso corporal del feto y reducción de la osificación de las vértebras caudales, las esternebras y los metacarpianos en el caso de las ratas y resorciones en el caso de los conejos). En estos estudios, la toxicidad embrio-fetal se presentó exclusivamente con dosis que también indujeron toxicidad en la madre.

Dosis y via de administracion:

Ruta de administración: Infusión intravenosa.

Posología y método de administración: IXEMPRYA^® debe ser administrado exclusivamente bajo la supervisión de un médico que esté calificado en lo que respecta al uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer.

Premedicación: Con el fin de minimizar la posibilidad de que se presente una reacción de hipersensibilidad, todas las pacientes deberán ser adecuadamente premedicadas antes de la infusión de IXEMPRYA^® con:

• un antagonista H1 (por ejemplo, 10 mg de clorfeniramina por la vía intravenosa ó 2 mg de dexclorfeniramina por la vía oral, o algún equivalente) y
• un antagonista H2 (por ejemplo, 150 a 300 mg de ranitidina por la vía oral ó 50 mg de ranitidina por la vía intravenosa, o un equivalente)

Una premedicación adicional con corticosteroides (por ejemplo, 20 mg de dexametasona