FARMACODINAMIA: Los cambios patológicos asociados a las demencias, como la enfermedad de Alzheimer, afectan
las vías neuronales colinérgicas que se extienden desde el prosencéfalo hasta la corteza cerebral y el
hipocampo. Estas vías guardan relación con la atención, el aprendizaje y la memoria, y con otros
procesos cognitivos. La rivastigmina, un inhibidor cerebroselectivo de la acetilcolinesterasa y la
butirilcolinesterasa de la clase del carbamato, facilita la neurotransmisión colinérgica mediante la
ralentización de la degradación de la acetilcolina liberada por las neuronas colinérgicas funcionalmente
activas. Los estudios en animales indican que la rivastigmina aumenta selectivamente la disponibilidad
de acetilcolina en la corteza y el hipocampo. Por consiguiente, EXELON® puede mejorar los déficits
cognitivos que se asocian con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson por vía
colinérgica. Además, existen indicios de que la inhibición de la colinesterasa podría ralentizar la
formación de fragmentos amiloidógenos de la proteína precursora del amiloide B y, por ende, de las
placas amiloides, que son una de las principales características patológicas de la enfermedad de
Alzheimer.
La rivastigmina interactúa con sus enzimas diana y forma un complejo unido covalentemente que las inactiva
de forma pasajera. En los varones jóvenes sanos, una dosis oral de 3,0 mg disminuye la actividad de la
acetilcolinesterasa en el líquido cefalorraquídeo en aproximadamente un 40 % en la hora y media que
sigue a la administración. La actividad de la enzima regresa a su nivel inicial cerca de 9 horas después
de producido el efecto inhibitorio máximo. En los voluntarios jóvenes sanos, la actividad
butirilcolinesterásica en el líquido cefalorraquídeo se inhibía temporalmente y al cabo de unas 3,6
horas, ya no se diferenciaba de la inicial. En los pacientes con enfermedad de Alzheimer, la inhibición
de la acetilcolinesterasa por parte de la. rivastigmina en el líquido cefalorraquídeo resultó
proporcional a la dosis hasta los 6 mg dos veces al día, que fue la mayor dosis estudiada. La inhibición
de la actividad butirilcolinesterásica por parte de la rivastigmina en el líquido cefalorraquídeo de los
pacientes con enfermedad de Alzheimer era equiparable a la de la acetilcolinesterasa, observándose una
variación de más del 60 % con respecto al inicio tras la administración de 6 mg dos veces al día. El
efecto de la rivastigmina sobre la actividad de la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa se
mantenía después de 12 meses de administración, que fue el mayor tiempo estudiado. Se encontraron
correlaciones estadísticamente significativas entre el grado de inhibición de la acetilcolinesterasa y
la butirilcolinesterasa por parte de la rivastigmina en el líquido cefalorraquídeo y las variaciones en
una variable compuesta de actividad cognitiva en los pacientes con enfermedad de Alzheimer; no obstante,
únicamente la inhibición de la butirilcolinesterasa en el líquido cefalorraquídeo se correlacionaba de
manera significativa y sistemática con mejorías en las pruebas secundarias de rapidez, atención y
memoria.
Estudios clínicos en la demencia
de Alzheimer: Se comprobó la eficacia de los parches de EXELON® en los pacientes con demencia de Alzheimer en un
estudio de 24 semanas de duración con doble enmascaramiento y en la fase de extensión del mismo sin
enmascaramiento. Los pacientes que participaron en dicho estudio obtuvieron una puntuación de entre 10 y
20 en el miniexamen cognoscitivo (MMSE). Se determinó la eficacia con instrumentos independientes que
permitieron evaluar esferas específicas a intervalos periódicos durante el período terapéutico de 24
semanas. Dichos instrumentos fueron: la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad
de Alzheimer o ADAS-Cog (medida de la capacidad intelectual basada en el desempeño), la escala CGIC del
ADCS (ADCS-CGIC: evaluación global completa del paciente por parte del médico; incluye la opinión del
cuidador) y las ADL del ADCS (ADCS-ADL: actividades cotidianas puntuadas por el cuidador, como el aseo
personal, la alimentación, vestirse, las tareas domésticas, como el hacer las compras, la retención de
la capacidad para orientarse con respecto al entorno y la participación en actividades relacionadas con
el presupuesto familiar). Los resultados de los tres instrumentos de evaluación en el período de 24
semanas se resumen en la tabla 3.
Tabla 3 | Población IT + UOD |
EXELON®
parche 10
N = 251
|
EXELON®
parche 20
N = 264
|
EXELON®
cápsulas
12 mg/día
N = 256
|
Placebo
N = 282
| | ADAS-cog | | (n=248) | (n=262) | (n=253) | (n=281) | | Media inicial ± DE | 27,0±10,3 | 27,4±9,7 | 27,9±9,4 | 28,6±9,9 | | Cambio medio a la semana 24 (DE | -0,6 ( 6,4 | -1,6 (6,5 | -0,6 ( 6,2 | 1,0 (6,8 | | Valor de p frente al placebo | 0,005*1 | 0,003*1 | | ADCS-CGIC | | (n=248) | (n=260) | (n=253) | (n=278) | | Puntuación media ± DE | 3,9±1,20 | 4,0±1,27 | 3,9±1,25 | 4,2±1,26 | | Valor de p frente al placebo | 0,010*2 | 0,0542 | 0,009*2 | | ADCS-ADL | | (n=247) | (n=263) | (n=254) | (n=281) | | Media inicial ±DE | 50,1±16,3 | 47,6±5,7 | 49,3±15,8 | 49,2±16,0 | | Cambio medio a la semana 24 ± DE | -0,1±9,1 | 0,0±11,6 | -0,5±9,5 | -2,3±9,4 | | Valor de p frente al placebo | 0,013*1 | 0,017*1 | 0,039*1 |
* p£0,05 frente al placebo.
IT: Intención ele tratar; UOD: última observación disponible.
1 Basado en un ANCOVA, con el tratamiento y el país como factores y el valor inicial como covariable. Las
cifras negativas de la ADAS-Cog indican una mejoría. Las cifras positivas de las ADCS-ADL indican una
mejoría.
2 Basado en el examen CMH (examen de Van Elteren) con bloques por país. Las puntuaciones de ADCS-CGIC
En la tabla 4, se suministran los resultados del estudio de 24 semanas obtenidos en los pacientes que
respondieron clínicamente al tratamiento. La mejoría clínicamente importante se definió a priori como un
progreso de 4 puntos como mínimo en la escala ADAS-cog y ningún deterioro en la ADCS-CGIC ni en las
ADCS-ADL.
Tabla 4 |
Pacientes cuya respuesta fue clínicamente
significativa (%)
| | Parche 10 de EXELON® | Parche 20 de EXELON® |
Cápsulas de EXELON®
12 mg/día
| Placebo | | Progreso de 4 puntos como mínimo en la ADAS-Cog y ningún deterioro en la ADCS-CGIC ni en las
ADCS-ADL. | 17,4* | 20,2** | 19,0** | 10,5 | *p |