Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
ETURION
SANFER, S.A. de C.V., LABORATORIOS
Cada tableta contiene:
Atorvastatina cálcica*
equivalente a ….. 10, 20, 40 y 80 mg
de atorvastatina
Excipiente, cbp ….. 1 tableta
* Trihidratada.
Atorvastatina está indicada como auxiliar a la dieta para el tratamiento de pacientes con triglicéridos, apolipoproteína B, colesterol-LDL y colesterol total elevados y para incrementar el colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia familiar y no familiar heterocigótica), hiperlipidemia combinada (mixta) (Fredrickson Tipos IIa y IIb), aumento de niveles de triglicéridos séricos (Fredrickson Tipo IV), y para pacientes con disbetalipoproteinemia (Fredrickson Tipo III) que no responden adecuadamente a la dieta.
Atorvastatina también está indicada para la reducción de colesterol total y colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas es inadecuada.
Prevención de complicaciones cardiovasculares:En pacientes sin enfermedad cardiovascular clínicamente evidente, y con o sin dislipidemia, pero con factores de riesgo múltiple para enfermedad cardiaca coronaria tales como tabaquismo, hipertensión, diabetes, HDL-C bajo, o un historial familiar de enfermedad cardiaca coronaria en etapa temprana, atorvastatina está indicada para:
En pacientes con enfermedad cardiaca coronaria evidente, atorvastatina está indicada para:
Pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad):Atorvastatina está indicada como auxiliar de la dieta para reducir los niveles de apo B, LDL-C, y C total en niños y niñas luego de la menarquía, de 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigótica si después de un adecuado manejo con terapia dietética se presentan los siguientes hallazgos:
a. LDL-C permanece ? 190 mg/dl o
b. LDL-C permanece ? 160 mg/dl y: — existe un historial familiar positivo de enfermedad cardiovascular prematura o
— dos o más factores de riesgo CVD están presentes en el paciente pediátrico
Farmacocinética y metabolismo:
Absorción: Atorvastatina es rápidamente absorbida después de su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas ocurren dentro de una a dos horas. El grado de absorción y las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan en proporción a la dosis de atorvastatina. Las tabletas de atorvastatina son de 95 a 99% biodisponibles en comparación con las soluciones. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa es aproximadamente 30%. La disponibilidad sistémica baja se atribuye a la depuración presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo hepático en su primer paso. A pesar de que los alimentos disminuyen la tasa y el grado de absorción del fármaco en aproximadamente 25 y 9% respectivamente, según se evalúa por Cmáx., y AUC, la reducción de LDL-C es similar ya sea que atorvastatina se administre con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son menores (aproximadamente 30% para Cmáx., y AUC) tras administración farmacológica por la noche en comparación con la mañana. Sin embargo, la reducción de LCL-C es la misma sin importar la hora del día de la administración del fármaco (ver Dosis y vía de administración).
Distribución: El volumen medio de distribución de atorvastatina es aproximadamente 381 lt. Atorvastatina tiene un enlace ? 98% con las proteínas plasmáticas. Una proporción de eritrocitos/plasma de aproximadamente 0.25 indica una penetración deficiente del fármaco en los eritrocitos.
Metabolismo: Atorvastatina es extensamente metabolizada a derivados orto y parahidroxilados y a varios productos de ?-oxidación. La inhibición in vitro de HMG-CoA reductasa por medio de metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente 70% de la actividad inhibitoria circulante para HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Los estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de atorvastatina mediante citocromo P450 3A4 hepático, consistente con el aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en humanos tras coadministración con eritromicina, un inhibidor conocido de esta isoenzima. Los estudios in vitro también indican que atorvastatina es un inhibidor débil del citocromo P450 3A4. La coadministración de atorvastatina no produjo un efecto clínicamente significativo en las concentraciones plasmáticas de terfenadina, un compuesto predominantemente metabolizado por citocromo P450 3A4; por lo tanto, es improbable que atorvastatina altere significativamente la farmacocinética de otros sustratos del citocromo P450 3A4 (ver Interacciones medicamentosas y de otro genéro). En animales, el metabolito orto-hidroxi sufre glucuronidación adicional.
Excreción: Atorvastatina y sus metabolitos son eliminados principalmente en la bilis tras metabolismo hepático y/o extrahepático; sin embargo, no parece que el fármaco sufra recirculación enterohepática. La vida media de eliminación plasmática promedio de atorvastatina en humanos es aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibitoria para HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos de 2% de una dosis de atorvastatina se recupera en la orina tras la administración oral.
Poblaciones especiales:
Edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son mayores (aproximadamente 40% para Cmáx., y 30% para AUC) en sujetos saludables de edad avanzada (edad ? 65 años) que en adultos jóvenes. El estudio ACCESS específicamente evaluó a pacientes de edad avanzada en relación al alcance de sus metas del tratamiento NCEP. El estudio incluyó a 1087 pacientes menores de 65 años de edad, 815 pacientes mayores de 65 años de edad, y 185 pacientes mayores de 75 años de edad. No se observaron diferencias en seguridad, eficacia o logro de la meta del tratamiento de lípidos entre pacientes de edad avanzada y la población general.
Niños: No se han realizado estudios de farmacocinética en la población pediátrica.
Género: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son diferentes en mujeres (aproximadamente 20% más elevadas para Cmáx., y 10% más bajas para AUC) que en los hombres. Sin embargo, no hubo diferencias clínicamente significativas en efectos de lípidos entre hombres y mujeres.
Insuficiencia renal: La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas o sobre los efectos de lípidos de atorvastatina. Por lo tanto, el ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal no es necesario (ver Dosis y vía de administración).
Hemodiálisis: Debido a que no se han realizado estudio en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, no se espera que la hemodiálisis mejore significativamente la depuración de atorvastatina debido al enlace extenso del fármaco a las proteínas plasmáticas.
Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina están notablemente aumentadas (aproximadamente 16 veces en Cmáx., y 11 veces en AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Child-Pugh B) (ver Contraindicaciones).
Propiedades farmacodinámicas:Atorvastatina cálcica es un agente sintético para la disminución de los lípidos, inhibidor de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA). Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, un paso temprano y limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol.
La fórmula empírica de atorvastatina cálcica es (C33H34FN2O5)2Ca¿3H2O con peso molecular de 1209.42 y cuya fórmula estructural es:
Atorvastatina cálcica es un polvo cristalino blanco a grisáceo particularmente insoluble en soluciones acuosas de pH 4 e inferior, muy poco soluble en agua destilada, amortiguador de fosfato de pH 7.4 y acetonitrilo, ligeramente soluble en etanol y por completo soluble en metanol.
Mecanismo de acción: Atorvastatina es un inhibidor selectivo competitivo de la reductasa de HMG-CoA, enzima limitante de la velocidad de la reacción que convierte en la 3-hdroxi-3-metilglutaril-co enzima A en mevalonato, un precursor de los esteroides, incluido el colesterol. En pacientes con hipercolesterolemia familiar (FH) homocigota y heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta, la atorvastatina disminuye el C-total (colesterol total), LDL-C (colesterol de lipoproteínas de baja densidad) y apo B (apolipoproteína B). La atorvastatina también disminuye VLDL-C (colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad) y TG (triglicéridos) y produce aumentos variables de HDL-C (colesterol de lipoproteínas de alta densidad).
Atorvastatina disminuye las concentraciones de colesterol plasmático y lipoproteínas por inhibición de la reductasa de HMG-CoA y la síntesis de colesterol en el hígado, y aumenta el número de receptores hepáticos en el LDL en la superficie celular para una captación y un catabolismo de LDL mayores.
Atorvastatina disminuye la producción y el número de partículas de LDL. Causa un incremento intenso y sostenido de la actividad del receptor de LDL acoplado con un cambio benéfico en la calidad de las partículas circulantes de LDL. Atorvastatina es eficaz para disminuir las LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, una población que no ha respondido normalmente a los medicamentos de disminución de lípidos.
Atorvastatina y algunos de sus metabolitos tienen actividad farmacológica en seres humanos. El principal sitio de acción de la atorvastatina es el hígado, que es sitio de síntesis de colesterol y depuración de LDL más importante. La disminución de LDL-C se correlaciona mejor con la dosis de fármaco que con su concentración sistémica. La individualización de la dosis de uso del fármaco debería basarse en la respuesta terapéutica (ver Dosis y vía de administración).
En un estudio de dosis- respuesta, atorvastatina (10 a 80 mg) disminuyó el C-total (30%-46%), el LDL-C (41%-61%), la apo B (34%-50%) y los TG (14%-33%), resultados consistentes en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia, e hiperlipidemia mixta, incluidos aquellos con diabetes mellitus no insulinodependiente.
En pacientes con hipertrigliceridemia aislada, la atorvastatina disminuye C-total, LDL-C, VLDL-C, apo B, TG y no-HDL- C, y aumenta HDL-C. En pacientes con disbetalipoproteinemia, la atorvastatina disminuye IDL-C (colesterol de lipoproteínas de densidad intermedia).
En pacientes con hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa y IIb conjuntados de 24 estudios controlados, el incremento porcentual promedio respecto de la basal en HDL-C para atorvastatina (10 a 80mg) fue de 5.1 a 8.7% en una forma no relacionada con la dosis. Adicionalmente, el análisis de esos datos acumulados demostró un decremento en las razones C-total/HDL-C y LDL-C/HDL-C significativamente relacionado con la dosis, con variación de -29 a -44% y -37 a -55%, respectivamente.
Los efectos de atorvastatina sobre eventos isquémicos y mortalidad total se estudiaron en el estudio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL), estudio multicéntrico aleatorio, doble ciego, con placebo, controlado, de vigilancia de 3086 pacientes con síndromes coronarios agudos; angina inestable o infarto miocárdico sin onda Q. Los pacientes se trataron con las medidas estándar, incluida la dieta, y atorvastatina a dosis de 80 mg diarios o placebo durante un promedio de 16 semanas. Las cifras finales de LDL-C, C-total, HDL-C y TG fueron 72, 147, 48, 139 mg/dl, en ese orden, en el grupo con atorvastatina, y de 135, 217, 46 y 187 mg/dl, respectivamente, en el grupo con placebo. Atorvastatina disminuyó significativamente el riesgo de eventos isquémicos y muerte en 16%. El riesgo de rehospitalización por angina de pecho, con datos demostrados de isquemia miocárdica, disminuyó significativamente en 26%. Atorvastatina aminoró el riesgo de eventos isquémicos y muerte en un grado similar dentro de la variación del LDL-C basal. Además, atorvastatina disminuyó el riesgo de eventos isquémicos y muerte en grados similares en pacientes con IM sin onda Q y angina inestable, así como en hombres y mujeres y en pacientes ? 65 y > 65 años de edad.
Prevención de las complicaciones cardiovasculares: En el estudio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) se valoró el efecto de atorvastatina sobre la cardiopatía coronaria fatal y no fatal en 10,305 pacientes hipertensos de 40 a 80 años de edad (promedio de 63 años) sin infarto del miocardio previo y con cifras de TC 55 años, tabaquismo, diabetes, antecedente de enfermedad coronaria en un pariente de primer grado, TC: HDL > 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, evento vascular cerebral previo, una anomalía específica en el ECG, proteinuria/albuminuria. En este estudio doble ciego controlado con placebo se trató a los pacientes con antihipertensivos (metas de BP
La atorvastatina disminuyó significativamente las tasas de los siguientes eventos.
| Eventos |
Decremento
|
Número de eventos
| Valor de p |
| Coronarios (CHD mortal más AIM no mortal) | 36% | 100 vs. 154 | 0.0005 |
| Cardiovasculares totales y en procedimientos de revascularización) | 20% | 389 vs. 483 | 0.0008 |
| Eventos coronarios totales | 29% | 178 vs. 247 | 0.0006 |
| Apoplejía mortal y no mortal | 26% | 89 vs. 119 | 0.0332 |
La mortalidad total y la mortalidad cardiovascular no han sido reducidas significativamente, si bien se observó una tendencia favorable.
En el estudio Collaborative Atorvastatin Diabetes (CARDS) se valoró el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular fatal y no fatal, en 2,838 pacientes con diabetes de tipo II de 40 a 75 años de edad sin antecedente de enfermedad cardiovascular y con LDL ? 4.14 mmol/lt., (160 mg/dl) y TG ? 6.78 mmol/lt., (600 mg/dl). Adicionalmente todos los pacientes tenían al menos uno de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, tabaquismo actual, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria.
En este estudio aleatorio, doble ciego, multicéntrico, placebo controlado, se trató a los pacientes con atorvastatina 10 mg diarios (n=14,28) o placebo (n=1,410) durante un promedio de 3.9 años de vigilancia de la evolución. Como el efecto del tratamiento con atorvastatina sobre el Criterio de Valoración primario alcanzó las reglas predefinidas de detención en cuanto a eficacia, el CARDS concluyó dos años antes de lo previsto.
El efecto de disminución del riesgo absoluto y relativo por atorvastatina es el siguiente:
| Eventos |
Disminución
|
Número de eventos
| Valor de p |
| Cardiovasculares mayores [AIM fatal y no, IM silencioso, muerte por enfermedad coronaria aguda, angina inestable, CABG, PTCA, revascularización, apoplejía] | 37% | 83 vs 127 | 0.0010 |
| IM (AIM fatal y no fatal, IM silencioso) | 42% | 38 vs 64 | 0.0070 |
| Apoplejía (fatal y no fatal) | 48% | 21 vs 39 | 0.0163 |
AIM = infarto agudo del miocardio; CABG = injerto de derivación de arterias coronarias; IM= infarto al miocardio; PTCA = angioplastía coronaria transluminal percutánea.
No hubo evidencia de una diferencia en el efecto del tratamiento por género, edad o cifra basal de LDL-C del paciente.
Se observó una disminución del riesgo relativo de muerte de 27% (82 muertes en el grupo con placebo en comparación con 61 en el de tratamiento), con una significación estadística limítrofe (p=0.0592).
La incidencia global de eventos adversos o eventos adversos serios fue similar entre los grupos de tratamiento.
Aterosclerosis: En el estudio Reversing Atherosclerosis with Aggressvive Lipid-Lowering (REVERSAL), se determinó el efecto de atorvastatina 80 mg y pravastatina 40 mg sobre la aterosclerosis coronaria por ultrasonografía intravascular (IVUS), durante la angiografía, en pacientes con cardiopatía coronaria. En ese estudio clínico, doble ciego, aleatorio, multicéntrico, controlado, se hizo IVUS basal y a los 18 meses en 502 pacientes. En el grupo de atorvastatina (n=253), el cambio porcentual promedio respecto de la basal en el volumen total del ateroma (principal criterio de estudio) fue de -0.4% (p=0.98) en el grupo de atorvastatina y +2.7% (p=0.001) en el de pravastatina (p=249). Al compararlos con pravastatina, los efectos de atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p=0.02).
En el grupo de atorvastatina, el LDL-C disminuyó hasta un promedio de 2.04 mmol/lt., ± 0.8 (78.9 mg/dl ± 30) respecto de la basal de 3.89 mmol/lt., ± 0.7 (150 mg/dl ± 28), y en el grupo de pravastatina, el LDL-C disminuyó hasta una media de 2.85 mmol/lt., ± 0.7 (110 mg/dl ± 26) respecto de la basal de 3.89 mmol/lt., ± 0.7 (150 mg/dl ± 26 ) (p
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