Dimeprost Tabletas

DIMEPROST

TABLETAS
Antineoplásico

COLUMBIA, S.A. de C.V., LABORATORIOS

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Denominacion generica:

Dietilestilbestrol.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Dietilestilbestrol …….. 2 mg

Excipiente, cbp ……… 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

El dietilestilbestrol es un estrógeno sistémico que está indicado en el tratamiento del carcinoma de mama metastásico en mujeres posmenopáusicas y en hombres seleccionados. Así como en el carcinoma de próstata y en mujeres posmenopáusicas para retrasar la perdida ósea y la osteoporosis inducida por la deficiencia de estrógenos.

El tratamiento de sustitución de estrógenos puede reducir la velocidad de la pérdida ósea y las fracturas en mujeres posmenopáusicas. En este contexto otras medidas recomendadas simultáneamente con el tratamiento de sustitución de estrógenos incluyen una dieta adecuada suplementos de calcio y actividad física. También se utiliza para proteger contra la pérdida ósea a las mujeres premenopáusicas que tienen deficiencias de estrógenos.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

En hombres el DES es rápidamente absorbido en la parte proximal del tracto gastrointestinal el pico máximo de la concentración plasmática es alrededor de 20 a 40 minutos después de la ingesta oral de una dosis. El dietilestilbestrol es liposoluble y rápidamente se distribuye a través de los compartimentos del cuerpo. La eliminación es bifásica las concentraciones plasmáticas rápidamente decrecen y los primeros niveles bajan de tres a seis horas. La vida media de la segunda fase es de 2 a 3 días. Sufre conjugación a través de glucuronidación. Cuenta con una pequeña excreción biliar hacia el pico inicial de los niveles plasmáticos.

Presenta recirculación enterohepática después de que el DES ha sufrido hidrólisis bacteriana en el colon distal lo que resulta en la prolongación de los niveles plasmáticos. El DES es metabolizado primariamente en el sistema microsomal hepático en dienestrol y ?-hidroxydenestrol y en intermediarios quinonas y epóxidos los cuales son altamente reactivos. En roedores el metabolismo de DES puede incrementarse por compuestos que inducen las enzimas microsomales o por el DES por sí mismo. En humanos el DES es primariamente excretado en la orina.

Mecanismo de acción: A nivel celular los estrógenos aumentan la síntesis de ADN ARN y de diversas proteínas en los tejidos diana. También aumentan la masa hipofisiaria. Los estrógenos disminuyen la liberación de hormona liberadora de gonadotropina en el hipotálamo dando lugar a una disminución de la liberación de la hormona estimulante del folículo y la hormona luteinizante en la hipófisis.

Para la sustitución de estrógenos: En mujeres sanas los estrógenos endógenos mantienen la función genitourinaria y la estabilidad vasomotora. Los estrógenos se utilizan como tratamiento de sustitución para aliviar o evitar los síntomas causados por la disminución de estrógenos producidos por los ovarios después de la menopausia natural o quirúrgica u otros estados de carencia de estrógenos.

Para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica y en pacientes con cáncer de próstata: Durante los periodos de deficiencia de estrógenos la velocidad de resorción ósea por los osteoblastos excede con mucho la velocidad de la formación ósea de los osteoblastos. El tratamiento de sustitución de estrógenos evita esta perdida ósea acelerada al inhibir la resorción ósea a un nivel en que restaura el equilibrio que casi se produce entre la resorción y la formación ósea. Sin embargo los estrógenos no reemplazan el hueso previamente perdido ni aumentan significativamente la masa ósea total.

Para el carcinoma de próstata: La inhibición de la secreción hipofisiaria de hormona luteinizante y un posible efecto menor directo en los testículos da lugar a la disminución de las concentraciones séricas de la testosterona. Se ha demostrado que su uso prolongado a dosis utilizadas para la castración química lleva la incapacidad de producir testosterona por las células de Leydig.

Contraindicaciones:

Excepto en circunstancias especiales esta medicación no debe usarse cuando existan los siguientes problemas médicos: cáncer de mama conocido o sospechado excepto en determinados pacientes tratados por enfermedades metastásicas puede potenciarse el crecimiento tumoral en el cáncer de mama. Hemorragia vaginal anómala sin diagnosticar puede indicar la presencia de hiperplasia o carcinoma endometrial que se puede exacerbar o potenciar con el uso de estrógenos. Debe evaluarse el riesgo beneficio en la endometriosis los implantes endometriales pueden agravarse con el uso de estrógenos.

Enfermedad de la vesícula biliar o antecedentes de cálculos biliares hay datos contradictorios de si los estrógenos aumentan el riesgo de recidiva o de exacerbación. Disfunción hepática hipercalcemia asociada con enfermedad metastásica de mama en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas que son tratados con estrógenos puede producirse hipercalcemia grave los estrógenos pueden agravar la hipercalcemia inducida por cáncer de mama mediante alteraciones en el metabolismo del calcio y del fósforo. Ictericia o antecedentes de ésta en el embarazo ya que los estrógenos pueden aumentar el riesgo de recidiva. Puede exacerbarse la porfiria hepática aguda intermitente o variegata así como la tromboflebitis o trastornos tromboembólicos activos. Los miomas uterinos pueden aumentar de tamaño con el tratamiento de estrógenos. En el tratamiento de cáncer de mama en varones o en cáncer de próstata se asocia el uso de estrógenos con mayor riesgo de infarto de miocardio embolismo pulmonar y tromboflebitis.

Precauciones generales:

Visitar al médico con regularidad una vez al año o más a menudo como se indique. Es posible que aparezcan problemas odontológicos como sensibilidad al dolor o presión o contacto hinchazón o hemorragia gingival; al cepillarse los dientes utilizar seda dental realizar masajes en las encías y una limpieza de la boca con regularidad; consultar con el dentista cualquier duda sobre el cuidado de los dientes y las encias o si se produce sensibilidad al dolor o presión o contacto hinchazón o hemorragia gingival.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

No se recomienda utilizar estrógenos durante el embarazo ya que estudios realizados sugieren asociación del uso de algunos estrógenos con malformaciones congénitas. Las hijas de mujeres que tomaron dietilestilbestrol durante el embarazo han desarrollado anomalías en el sistema reproductor y en casos raros cáncer de la vagina y/o del cuello uterino al alcanzar la edad fértil.

Además los hijos de mujeres que tomaron DES durante el embarazo han desarrollado anomalías en el tracto genitourinario. Las pacientes que quedan embarazadas mientras toman estrógenos deben ser informadas de los posibles riesgos para el feto. Categoría X para el embarazo según la FDA.

Lactancia: Los estrógenos se distribuyen en la leche materna. No se recomiendan en madres lactantes. Los posibles efectos adversos en lactantes son impredecibles.

Reacciones secundarias y adversas:

Requieren de atención médica y su incidencia es frecuente: dolor o sensibilidad al dolor por contacto o presión en la mama incluyendo mujeres y hombres tratados de cáncer de próstata. Aumento del tamaño de las mamas en mujeres y de ginecomastia en hombres tratados de cáncer de próstata. Edema periférico en pies y parte inferior de las piernas. Con incidencia menos frecuente se presenta amenorrea hemorragia intermenstrual menorragia o hemorragia vaginal más ligera entre menstruaciones regulares; tumores de mama corea obstrucción de la vesícula biliar o hepatitis. En especial en el tratamiento del cáncer de mama en varones o cáncer de próstata desarrollo de tromboembolismo o formación de trombos.

En caso de persistencia o existir molestias requieren de atención médica: calambres o distención en el abdomen anorexia náuseas irritación y enrojecimiento de la piel. Con incidencia menos frecuente se incluyen diarrea leve intolerancia a los lentes de contacto en hombres disminución del deseo sexual en mujeres aumento del deseo sexual migraña y vómitos de origen central y generalmente a dosis elevadas.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Las asociaciones que contengan cualesquiera de los siguientes medicamentos dependiendo de la cantidad presente pueden también interactuar con esta medicación: los estrógenos pueden producir amenorrea lo que interferirá con los efectos de la bromocriptina. No se recomienda su uso simultáneo. El uso de suplementos de calcio simultáneamente con estrógenos puede aumentar la absorción intestinal del calcio. Este hecho se puede utilizar como una ventaja terapéutica.

El uso simultáneo de corticoesteroides glucocorticoides junto con los estrógenos puede alterar el metabolismo y la unión a proteínas de los glucocorticoides dando lugar a una disminución del aclaramiento y a un aumento de la vida media de la eliminación y los efectos terapéuticos y tóxicos de los glucocorticoides. Puede ser necesario ajustar la dosificación de los glucocorticoides. Con el uso terapéutico crónico de la corticotropina los estrógenos pueden inducir el efecto antiinflamatorio del cortisol endógeno.

Se ha descrito que los estrógenos inhiben el metabolismo de la ciclosporina y por lo tanto aumentan su concentración plasmática lo que podrá aumentar el riesgo de hepatotoxicidad y nefrotoxicidad; el uso simultáneo puede realizarse con gran precaución y frecuente monitorización de las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y la función hepática y renal.

Medicamentos hepatotóxicos el uso simultáneo con estrogénos puede conducir a incrementar el riesgo de hepatotoxicidad. El riesgo puede aumentar todavía más con el uso prolongado o el uso en pacientes con antecedentes de hepatopatía.

En estudios realizados sobre el uso del tabaco y anticonceptivos orales con estrógenos a dosis elevadas indican que aumenta el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves incluyendo accidente cerebrovascular ataques isquémicos pasajeros tromboflebitis y embolismo pulmonar; el riesgo aumenta al incrementarse el uso del tabaco y con la edad y especialmente en mujeres mayores de 35 años; no se sabe si se produce alguna elevación del riesgo con el uso de tabaco durante el tratamiento de sustitución de estrógenos.

En pacientes prepúberes el uso simultáneo de estrógenos con somatrem o somatropina pueden acelerar la maduración de la epífisis. El uso simultáneo del DES y tamoxifeno puede interferir en el efecto terapéutico de este último.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

La glucemia en ayunas y la prueba de tolerancia a la glucosa se pueden alterar con dosis elevadas de estrógenos. Con la prueba de la metirapona se reduce la respuesta de la mencionada prueba. Puede incrementar la agregación plaquetaria inducida por norepinefrina. Con las pruebas de función tiroidea se ha observado que aumenta la T4 ligada a proteínas; las concentraciones séricas de T4 libre pueden permanecer invariables o disminuir. Las determinaciones de T3 mostraron que la concentración sérica puede aumentar pero la captación de T3 en resina disminuye debido a que los estrógenos aumentan la tiroglobulina sérica. Los niveles de hormona tiroidea permanecen inalterados.

Con valores fisiológicos y/analíticos pueden disminuir las concentraciones séricas de la antitrombina III colesterol total folato lipoproteínas de baja densidad pregnandiol piridoxina ceruloplasmina factores VIl VIII IX y X de la coagulación cortisol glucosa especialmente en diabéticos que toman dosis elevadas de estrógenos lipoproteínas de alta densidad fosfolípidos prolactina protrombina sodio y pueden aumentar las concentraciones séricas de triglicéridos y calcio.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

La transferencia fetal del DES y el metabolismo fetal en primates ha sido bien estudiado en monos Rhesus. Los estudios sugieren que el DES rápidamente cruza la placenta y se metaboliza por conjugación y oxidación en el feto. El metabolismo del DES en el feto de ratón ha sido extensamente estudiado. Shahan y Mclachlan mostraron que en el ratón la placenta aparece como una barrera para el paso de DES. El DES conjugado se acumula en el hígado e intestino así como en el tracto reproductivo fetal. El metabolismo oxidativo del DES fue identificado in vitro en fetos hembras y machos en el tracto genital pero no en la placenta o en el hígado.

De esta manera en el ratón pequeño la producción de metabolitos reactivos del DES tejido específico permanece como una explicación plausible de la toxicidad mediada por el DES. El mecanismo o los mecanismos por los cuales el DES es carcinogénico y tiene otros efectos tóxicos es poco claro. El DES no es mutagénico con la prueba de Ames. Sin embargo los investigadores han encontrado aberraciones cromosómicas en el ratón neonato expuesto al DES y el incremento de las cromátides hermanas en el cultivo de fibroblastos inducida con el DES. La formación anormal y ausencia de husos mitóticos causadas por la disrrupción de microtúbulos en células embrionarias de hámster también han sido observadas. Los intermediarios reactivos del metabolismo oxidativo se unen covalentemente al DNA y pueden contribuir a la toxicidad del DES.

Endo y colaboradores reportaron que el nuevo arreglo del brazo largo del cromosoma 3 (3q+) translocación entre los cromosomas 3 y 19 (t(3;19)) y el isocromosoma del cromosoma 11 (i) fueron los datos mas comunes; las líneas celulares del adenocarcinoma uterino inducido por DES en el ratón neonatal. Los mecanismos por los cuales el DES causa cáncer vaginal de células claras en hijas de madres que tomaron DES no ha sido claramente definido. Sin embargo Waggoner y colaboradores encontraron alterada la expresión de la proteína p53 supresora en bloques de tumores de pacientes con cáncer cervicovaginal de células claras y exposición conocida al DES.

Estudios independientes han demostrado un incremento del riesgo de cáncer endometrial en mujeres posmenopáusicas tratadas con estrógenos durante periodos prolongados. El riesgo de cáncer endometrial en personas que usan estrógenos que parece depender del tratamiento y la dosis fue de 5 a 10 veces mayor que en personas que no los utilizan. No se ha resuelto si el uso de estrógenos sistémicos aumenta la incidencia de cáncer de mama en algunas mujeres posmenopáusicas.

Algunos estudios de grandes muestras han descrito un aumento del riesgo relativo de aparición de cáncer de mama. En la actualidad sin embargo la mayoría de los datos disponibles no parecen apoyar esta conclusión. En ciertas especies animales la administración continua de estrógenos a largo plazo aumenta la frecuencia de cáncer de mama cérvix testículo útero vagina e hígado. Los estrógenos se han asociado a carcinoma de mama en hombres. Los hombres tratados con estrógenos deben someterse periódicamente a exámenes de la mama.

Dosis y via de administracion:

Dosis:

• En carcinoma de mama inoperable y progresivo y en determinados varones y mujeres: 15 mg al día.
• En carcinoma de próstata inoperable y progresivo: 1 a 3 mg inicialmente y se aumenta según las necesidades en casos avanzados reduciendo después la dosificación a 1 mg al día.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Se recomienda lavado gástrico y utilización de protectores de mucosa gástrica.

Presentaciones:

Tabletas de 2 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a la temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se administre durante el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Laboratorio y direccion:

LABORATORIOS COLUMBIA, S.A. de C.V.
Calle Oriente 10 Núm. 1
76800 San Juan del Río, Querétaro

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Reg. Núm. 040M2003, SSA
BEAR-308969/R2003/IPPA