Depakene 250 Mg/ 5 Ml

DEPAKENE Jarabe -Lista N°: 5682
Cada 100 mL contienen: Ácido valproico 5,0 g
(como valproato de sodio, 5,76 g)
Excipientes c.s

FARMACOLOGÍA CLÍNICA Farmacodinamia: El ácido valproico se disocia en ión valproato en el tracto intestinal. El mecanismo por el cual el ácido valproico ejerce sus efectos antiepilépticos no ha sido establecido. Se ha sugerido que su actividad está relacionada a niveles cerebrales aumentados de ácido gama aminobutírico (GABA). Farmacocinética
? Absorción/Biodisponibilidad: Dosis orales equivalentes de productos que contienen divalproato de sodio (VALCOTE) y productos que contienen ácido valproico (DEPAKENE) administran sistémicamente cantidades equivalentes de ión valproato. Si bien el índice de absorción del ión valproato puede variar según la formulación administrada (líquida, sólida o cápsulas granuladas), las condiciones de uso (por ej. en ayunas o posprandial) y el método de administración (p. ej., sea que el contenido de la cápsula se espolvoree sobre la comida o se ingiera intacta), estas diferencias serán de escasa importancia clínica bajo las condiciones de estado de equilibrio alcanzadas con el uso crónico para el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, al iniciar el tratamiento, es posible que existan diferencias importantes en la Tmáx. y Cmáx. entre los diferentes fármacos que contienen valproato. Por ej., en estudios de dosis única, el efecto de la alimentación influyó más sobre el índice de absorción del comprimido (aumento en la Tmáx. de 4 a 8 h) que sobre el de las cápsulas granuladas (aumento en la Tmáx. de 3,3 a 4,8 hs).
Mientras que el índice de absorción desde el tracto gastrointestinal y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas de valproato varían según el régimen posológico y la formulación, es poco probable que se vea afectada la eficacia del valproato como anticonvulsivante cuando se lo emplea en forma crónica. La experiencia con regímenes posológicos de 1 vez al día a 4 tomas diarias y los estudios en modelos de epilepsia en primates en los que se utilizó un ritmo de infusión constante, indican que la biodisponibilidad sistémica diaria total (grado de absorción) es el principal determinante del control de las convulsiones, y que las diferencias en las relaciones de las concentraciones plasmáticas máximas a mínimas entre las formulaciones de valproato no son importantes desde el punto de vista clínico.
La coadministración de productos orales conteniendo Valproato con las comidas y el reemplazo entre las distintas formulaciones de divalproato de sodio y ácido valproico no deberá provocar problemas clínicos en el manejo de los pacientes epilépticos (ver Posología: Forma de administración). Sin embargo, cualquier variación en la posología o el agregado o interrupción de medicaciones concomitantes normalmente deberán ser acompañados por un estrecho monitoreo del estado clínico y de las concentraciones plasmáticas de valproato.
? Distribución: ? Unión a las proteínas: La unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, y la fracción libre aumenta desde alrededor del 10% a 40 mcg/mL hasta el 18,5% a 130 mcg/mL. La unión del Valproato a las proteínas se ve reducida en los ancianos, en pacientes con hepatopatías crónicas, pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otras drogas (p. ej., ácido acetilsalicílico). Por el contrario, el valproato puede desplazar a ciertas drogas que se unen a las proteínas (por ej. fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver Interacciones medicamentosas).
? Distribución en el SNC: Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo se aproximan a las concentraciones libres en el plasma (alrededor del 10% de la concentración total).
? Metabolismo: Valproato es metabolizado casi en su totalidad por el hígado. En los pacientes adultos que reciben monoterapia, el 30-50% de una dosis administrada aparece en la orina como conjugado glucurónico. La otra vía metabólica principal es la betaoxidación en las mitocondrias, lo que generalmente representa más del 40% de la dosis. Normalmente, menos del 15-20% de la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta intacta en la orina.
La relación entre la dosis y la concentración total de Valproato es no lineal, la concentración no aumenta en forma proporcional a la dosis, sino que aumenta en menor grado debido a la saturación de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas. La cinética de la droga no unida es lineal.
? Eliminación: El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato total son de 0,56 l/h/l,73 m2 y de 11 litros/1,73 m2, respectivamente. El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato libre son de 4,6 l/h/1,73 m2 y de 92 l/1,73 m2. La vida media terminal promedio del Valproato como monoterapia osciló entre 9 y 16 horas después de la administración oral de 250 mg a 1000 mg.
Los estimados citados se aplican principalmente a pacientes que no reciben drogas que afectan los sistemas enzimáticos del metabolismo hepático. Por ej., los pacientes que reciben drogas antiepilépticas enzimo-inductoras (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) depurarán al valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en el clearance del valproato, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones antiepilépticas cuando se agregan o retiran fármacos antiepilépticos concomitantes.
? Poblaciones especiales: ? Neonatos: Dentro de los primeros dos meses de vida, los niños presentan una capacidad marcadamente disminuida para eliminar el valproato en comparación con los niños mayores y los adultos. Esto se debe al menor clearance (quizás por el retraso en el desarrollo del sistema de la glucuroniltransferasa y otros sistemas enzimáticos comprometidos en la eliminación del valproato) y al mayor volumen de distribución (en parte por la unión disminuida a las proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en los niños de menos de 10 días de vida osciló entre 10 y 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses.
? Niños: Los pacientes pediátricos (p. ej., entre 3 meses y 10 años) poseen un 50% más de clearance, expresado por peso (es decir, mL/min/kg), que los adultos. Los niños mayores de 10 años presentan parámetros farmacocinéticos similares a los de los adultos.
? Ancianos: La capacidad de los pacientes añosos (rango etáreo: 68 a 89 años) para eliminar al valproato ha demostrado ser reducida en comparación con la de los adultos jóvenes (entre 22 y 26 años). El clearance intrínseco está reducido en un 39%; la fracción libre de valproato está aumentada en un 44%. Por consiguiente, se deberá reducir la dosificación inicial en los ancianos (ver Posología: Forma de administración).
? Género: No existen diferencias en el clearance de la fracción libre, ajustado según el área de superficie corporal, entre hombres y mujeres (4,8 + 0,7 y 4,7 + 0,07 l/h por 1,73 m2, respectivamente).
? Raza: Los efectos de la raza sobre la cinética del valproato no han sido estudiados.
? Enfermedad hepática: Ver Contraindicaciones y Advertencias.
La enfermedad hepática altera la capacidad para eliminar al valproato. En un estudio, el clearance de valproato libre disminuyó 50% en 7 pacientes con cirrosis y en 16% en 4 pacientes con hepatitis aguda, comparado con 6 sujetos sanos. La enfermedad hepática también está asociada con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libres (aumento de 2 a 2,6 veces) de valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser engañoso ya que las concentraciones libres pueden ser muy elevadas en pacientes con hepatopatía, mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.
? Enfermedad renal: Se ha informado de una ligera reducción (27%) en el clearance de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina ? Niveles plasmáticos y efecto clínico: La relación entre concentración plasmática y respuesta clínica no está bien documentada. Un factor contribuyente es la unión no lineal y concentración-dependiente del valproato a las proteínas, lo que afecta al clearance de la droga. Por lo tanto, el monitoreo de la concentración sérica total de valproato no constituye un índice confiable de los tipos bioactivos de valproato. Por ejemplo, debido a que la unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, la fracción libre aumenta desde aproximadamente 10% a 40 mcg/mL hasta 18,5% a 130 mcg/mL. En los ancianos, en los pacientes hiperlipidémicos y en aquellos con enfermedad hepática y renal, las fracciones libres son más elevadas de lo previsto.
? Epilepsia: Comúnmente, se considera que el rango terapéutico en la epilepsia es de 50 a 100 mcg/mL de valproato total, a pesar de que algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas menores o mayores.

Anticonvulsivante.

El ácido valproico está indicado como tratamiento único y combinado en pacientes con crisis parciales complejas que ocurran aisladas o asociadas con otro tipo de crisis. El ácido valproico está indicado como tratamiento único o combinado en el tratamiento de las crisis de ausencia simples y complejas, y como adyuvante en pacientes con crisis múltiples que incluyen crisis de ausencia.
La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación del sensorio o pérdida de la conciencia acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Se emplea el término de ausencia compleja cuando también se encuentran presentes otros signos.
Ver Advertencias para consideraciones referentes a casos fatales de disfunción hepática.

CONTRAINDICACIONES: DEPAKENE no será administrado a pacientes con enfermedad o disfunción hepática significativa.
El ácido valproico está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad a la droga.
DEPAKENE está contraindicado en pacientes con conocidos trastornos del ciclo de la urea (ver Advertencias). ADVERTENCIAS Hepatotoxicidad: Se han producido casos fatales de insuficiencia hepática en pacientes que recibían ácido valproico. Por lo regular, se registraron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede ser precedida por síntomas inespecíficos, tales como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En pacientes epilépticos también se podrá perder el control de las crisis. Los pacientes deberán ser estrechamente vigilados para detectar la aparición de estos síntomas. Deberán realizarse pruebas de la función hepática antes de la terapéutica y a intervalos frecuentes durante la misma, especialmente en los primeros seis meses de tratamiento. Sin embargo, los médicos no deberán confiar solamente en la bioquímica sérica, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deberán considerar los resultados de cuidadosos exámenes físicos e historia clínica. Deberá observarse precaución cuando se administre DEPAKENE a pacientes con antecedentes de hepatopatía. Los pacientes que reciben politerapia anticonvulsivante, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con severos trastornos convulsivos acompañados de retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden constituír un grupo de particular riesgo. La experiencia indica que los niños menores de dos años están a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas precedentemente. En estos pacientes, DEPAKENE deberá administrarse con extrema cautela y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riesgos. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes mayores decrece considerablemente con la edad.
La droga deberá suspenderse inmediatamente ante la sospecha o evidencia de disfunción hepática significativa. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de haberse interrumpido la administración de la droga. Pancreatitis: Se han informado casos de itis potencialmente mortales en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como itis hemorrágicas cuyos síntomas iniciales progresaron rápidamente hasta la muerte. Algunos casos se presentaron poco después de iniciado el tratamiento y otros después de varios años de terapéutica. En base a los casos informados, el índice excede al esperado en la población general y hubo casos en los cuales la itis recidivó después de reiniciado el tratamiento con valproato. En estudios clínicos llevados a cabo en 2416 pacientes se observaron dos casos de itis sin etiología alternativa, lo que representa una experiencia de 1044 pacientes-año. Los pacientes y/o sus tutores deberán ser advertidos de que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de itis que requieren evaluación clínica inmediata. Si se diagnostica itis, se deberá suspender la terapéutica con valproato e iniciar tratamiento alternativo de la afección clínica subyacente, según indicación clínica. Trastornos del ciclo de la urea: Se han informado casos de encefalopatía hiperamoniémica, algunas veces fatales, luego de la iniciación del tratamiento con DEPAKENE en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas infrecuentes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes de la iniciación del tratamiento con DEPAKENE deberá considerarse la evaluación de trastornos del ciclo de la urea en: (1) Pacientes con una historia inexplicada de encefalopatía o coma, encefalopatía asociada con una carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazo o el post-parto, retraso mental inexplicado, o antecedentes de niveles plasmáticos elevados de amonio o glutamina; (2) Pacientes con vómitos y letargia cíclicos, irritabilidad episódica extrema, ataxia, nitrógeno ureico bajo o supresión proteica; (3) Pacientes con antecedentes familiares de trastornos del ciclo de la urea o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicadas (particularmente varones); (4) Pacientes con otros signos o síntomas de trastornos del ciclo de la urea. Los pacientes que desarrollen síntomas de encefalopatía hiperamoniémica inexplicada mientras reciben tratamiento con DEPAKENE deberán recibir tratamiento inmediato (incluyendo discontinuación de la terapia con DEPAKENE) y ser evaluados para descartar trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones y Precauciones). Somnolencia en ancianos: En un estudio doble ciego, multicéntrico, de valproato en pacientes ancianos con demencia (edad promedio = 83 años), las dosis se incrementaron 125 mg/día hasta la dosis propuesta de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente más alta de pacientes tratados con valproato tuvo somnolencia comparados con placebo y hubo mayor proporción de pacientes con deshidratación no estadísticamente significativa. Las descontinuaciones por somnolencia fueron también significativamente mayores que con placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), hubo reducción en la ingestión nutricional, asociada con pérdida de peso. Hubo tendencia, en los pacientes que experimentaron estos eventos, de tener concentración inferior de albúmina en la línea base, eliminación menor de valproato y BUN más alto. En los pacientes ancianos, debe incrementarse la dosis más lentamente y efectuar controles regulares de la ingestión nutricional y de líquido, si hay deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Deben considerarse reducciones de dosis o descontinuación del valproato en los pacientes con ingesta reducida de alimentos o de líquidos y en los pacientes con excesiva somnolencia (ver Posología y Administración). Trombocitopenia: La frecuencia de efectos adversos (enzimas hepáticas particularmente elevadas y trombocitopenia [ver Precauciones]), puede estar relacionada con la dosis. En un estudio clínico de divalproex sódico como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recibieron aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, tenían un valor de plaquetas =75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuó el tratamiento, con retorno del recuento de las plaquetas a la normalidad. En el resto de pacientes, se normalizó el recuento de plaquetas con la continuación del tratamiento.
En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones totales del valproato de =110 mcg/mL (mujeres) o =135 mcg/mL (hombres).
Por consiguiente debe evaluarse el beneficio terapéutico que puede acompañar las dosis más altas, frente a la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos. Empleo durante el embarazo: De acuerdo con trabajos publicados y no publicados, el ácido valproico puede producir efectos teratogénicos, como defectos en el tubo neural (p. ej., espina bífida) en los hijos de mujeres que reciben la droga durante el embarazo. Existe información que sugiere un aumento en la incidencia de malformaciones congénitas asociadas con el uso de ácido valproico durante el embarazo cuando se comparó con algunas otras drogas antiepilépticas. Por lo tanto, se debe considerar el ácido valproico en mujeres con potencial de embarazo sólo después de haber analizado y discutido los riesgos con la paciente y de compararlos con los beneficios potenciales del tratamiento.
Existen numerosos artículos en la literatura médica que indican que el empleo de agentes antiepilépticos durante el embarazo produce una mayor incidencia de defectos congénitos. Por lo tanto, las drogas antiepiléticas deberán administrarse a mujeres en edad fértil únicamente si demuestran ser imprescindibles para el control de su enfermedad.
La información descrita anteriormente se obtuvo casi exclusivamente de mujeres que recibieron valproato para el tratamiento de epilepsia. La incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede aumentar en madres tratadas con valproato durante el primer trimestre del embarazo. El centro de control de enfermedades de EE.UU. (CDC) ha estimado que el riesgo de una mujer expuesta al ácido valproico de dar a luz a un hijo con espina bífida es de aproximadamente 1 a 2%.
Se ha informado también de otras anomalías congénitas (p. ej., defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que comprometen varios sistemas orgánicos) compatibles e incompatibles con la vida. No se dispone de datos suficientes como para determinar su incidencia.
La mayor incidencia de defectos congénitos en mujeres con trastornos convulsivos tratadas con agentes antiepilépticos no puede considerarse como una relación causa/efecto. Existen problemas metodológicos intrínsecos para obtener datos adecuados sobre la teratogénesis de estos agentes en seres humanos; los factores genéticos o el estado epiléptico por sí mismo pueden contribuír más a las anomalías congénitas que el tratamiento farmacológico.
Ha habido reportes de demora en el desarrollo del feto en mujeres que habien recibido ácido valproico durante el embarazo.
Las pacientes que reciben valproato pueden desarrollar anormalidades de la coagulación. Una paciente que presentaba niveles bajos de fibrinógeno mientras tomaba anticonvulsivantes múltiples, incluyendo valproato, dio a luz a un bebé con afibrinogenemia que posteriormente falleció de hemorragia. Los parámetros de coagulación deberán ser estrechamente controlados cuando se emplee valproato durante el embarazo.
Se ha informado de insuficiencia hepática que provocó la muerte de un recién nacido y de un lactante después de la administración de valproato durante el embarazo.
Como parte de los cuidados prenatales de rutina, se deberá realizar estudios para detectar defectos del tubo neural u otras anomalías en mujeres en edad fértil que reciban valproato empleando procedimientos universalmente aceptados y de uso corriente.
Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar el status epilepticus con presencia de hipoxia y riesgo de muerte. En los casos individuales en los que la severidad y la frecuencia del trastorno convulsivo fueran tales que el retiro de la medicación no ofreciera ningún riesgo serio para la paciente, se podrá considerar la interrupción del fármaco antes y durante el embarazo. Sin embargo, aun hasta un ataque convulsivo leve puede presentar cierto riesgo para el embrión o feto en desarrollo.
Embarazo categoría D (FDA)

PRECAUCIONES Disfunción hepática: Ver Contraindicaciones y Advertencias. Itis: Ver Advertencias. Hiperamonemia: La hiperamonemia se ha reportado en asociación con la terapia con valproato y puede presentarse aun con tests de función hepática normales. En pacientes que desarrollen letargia y vómitos inexplicados o cambios en el estado mental, deberá considerarse la encefalopatía hiperamoniémica por lo que deberán medirse los niveles de amonio. Si el amonio estuviera aumentado se deberá discontinuar el tratamiento con DEPAKENE. Deberán iniciarse intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamoniemia y tales pacientes deberán someterse a una investigación para trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Advertencias: Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones: Hiperamonemia y encefalopatía asociada con el uso concomitante de topiramato).
Las elevaciones asintomáticas del amonio son más frecuentes, y cuando se presentan, requieren un estrecho monitoreo de los niveles plasmáticos de amonio. Si persiste la elevación, deberá considerarse la discontinuación del tratamiento con valproato.
? Hiperamonemia y encefalopatía asociada con el uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado a hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado los medicamentos solos. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica frecuentemente incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o funciones cognitivas con letargia o vómito. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas disminuyen con la descontinuación del medicamento. Este evento adverso no es debido a interacción farmacocinética. No se conoce si la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia. Aquellos pacientes con errores innatos metabólicos o actividad mitocondrial hepática reducida pueden tener un mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no hay estudios, la interacción de topiramato y ácido valproico puede exacerbar defectos existentes o deficiencias ocultas en personas susceptibles (ver Contraindicaciones y advertencias: Desórdenes del ciclo de la urea y Precauciones: Hiperamonemia).
? Generales: Dado que se han comunicado casos de trombocitopenia (ver Advertencias), inhibición de la segunda fase de la agregación plaquetaria y anormalidades en los parámetros de coagulación (por ejemplo, fibrinógeno bajo), se recomienda realizar pruebas de coagulación y recuentos plaquetarios antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. En los pacientes tratados con DEPAKENE, se recomienda controlar el recuento de plaquetas y los parámetros de coagulación antes de ser sometidos a procedimientos quirúrgicos. En un estudio clínico con divalproato de sodio empleado como monoterapia en pacientes epilépticos, 34/126 pacientes (27%) que recibían un promedio de aproximadamente 50 mg/kg/día, presentaron por lo menos un valor plaquetario =75 x 109/litro. Se les retiró la medicación a aproximadamente la mitad de estos pacientes, con normalización posterior de los recuentos plaquetarios. En el resto de los pacientes, los recuentos plaquetarios se normalizaron con la continuación de la terapéutica. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente con concentraciones totales de valproato =110 mg/mL (mujeres) o =135 mg/mL (hombres). La presencia de hemorragias, hematomas o trastornos de la hemostasia/coagulación constituye una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento.
Dado que el valproato puede interactuar con agentes que actúan como inductores enzimáticos, administrados en forma concomitante, se recomienda la determinación periódica de los niveles plasmáticos del valproato y de dichas drogas concomitantes durante el curso inicial de la terapéutica, según indicación clínica (ver Interacciones medicamentosas).
El valproato es eliminado parcialmente en la orina como un cetometabolito, lo que puede llevar a una falsa interpretación de cetonuria.
Se ha informado de alteraciones en las pruebas de la función tiroidea asociadas con la administración de valproato. Se desconoce su significado clínico.
Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus HIV y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. Se desconocen sus consecuencias clínicas, si las hubiera. Además, estos hallazgos in vitro son de dudosa importancia para aquellos pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de máxima supresión. Sin embargo, estos datos deberán tenerse en cuenta al interpretar los resultados del control rutinario de la carga viral en pacientes con HIV que reciben valproato o durante el seguimiento clínico de pacientes con CMV.
? Reacciones de hipersensibilidad multiorgánica: Reacciones de hipersensibilidad multiorgánica han sido reportadas raramente en asociación temporal después del inicio de la terapia con valproato en adultos y pacientes pediátricos. Aunque hay reportes limitados, varios de estos casos resultan en hospitalización. Los signos y síntomas de esta alteración son diversos; sin embargo, los pacientes típicamente, mas no exclusivamente, presentan fiebre y rash asociado a otros compromisos de órganos o sistemas. Otras manifestaciones asociadas incluyen linfadenopatía, hepatitis, anormalidades de la función hepática y hematológica (eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepato renal, artralgia y astenia. Debido a la variabilidad del síndrome, otros signos y síntomas, no incluidos acá, pueden ocurrir. Si esta reacción ocurre, el valproato debe descontinuarse y se debe iniciar un tratamiento alternativo. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otros medicamentos que produzcan este síndrome no es clara, la experiencia con medicamentos asociados con hipersensibilidad multiorgánica podría indicar esta posibilidad. Información para los pacientes: Debe advertirse a los pacientes y tutores que el dolor abdominal, náuseas, vómito y/o anorexia, pueden ser síntomas de itis y por consiguiente se requiere prontamente evaluación médica.
Debe informarse a los pacientes y tutores de los signos y síntomas asociados con encefalopatía hiperamonémica (ver Precauciones: Hiperamonemia) y que deben comunicarle a su médico si ocurre alguno de estos síntomas.
Puesto que el ácido valproico puede producir depresión del Sistema Nervioso Central, especialmente cuando es combinado con otros depresores del sistema nervioso central (p. ej., alcohol), los pacientes deben ser advertidos de no involucrarse en actividades peligrosas, tales como conducir algún vehículo u operar maquinaria peligrosa, hasta que se sepa que éstos no presentan somnolencia a causa de la droga.
Debido a que la administración de ácido valproico se asocia con algunos defectos congénitos, las mujeres en edad reproductiva deben ser advertidas del riesgo asociado a usar ácido valproico durante el embarazo (ver Advertencias). Carcinogénesis: El ácido valproico se administró oralmente a ratas Sprague Dawley y a ratones ICR (HA/ICR) a dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente 10% a 50% de la máxima dosis diaria humana, sobre una base de mg/m2) por dos años. En ambas especies se observó gran variedad de neoplasias. Los principales hallazgos fueron: incremento estadísticamente significativo de la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en ratas macho con alta dosis de ácido valproico y una tendencia estadísticamente significativa, relacionada con la dosis, de adenomas pulmonares benignos en ratones macho que estaban recibiendo ácido valproico. Se desconoce el significado de estos hallazgos en humanos. Mutagénesis: El valproato no fue mutagénico en un estudio bacteriano in vitro (prueba Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratones y no incrementó la frecuencia de aberración de los cromosomas en un estudio citogenético in vivo en ratas. En un estudio de niños epilépticos que tomaban valproato se reportó incremento de las frecuencias del intercambio cromátide gemelo (SCE), pero esta asociación no se observó en otro estudio realizado en adultos. Hay alguna evidencia que las frecuencias incrementadas del SCE puedan estar asociadas con la epilepsia. Se desconoce el significado biológico del incremento en la frecuencia del SCE. Fertilidad: Los estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos, mostraron espermatogénesis reducida y atrofia testicular a dosis orales de 400 mg/kg/día o mayores en ratas (aproximadamente equivalente o mayores que la máxima dosis diaria humana, sobre una base de mg/m2) y de 150 mg/kg/día o mayores en perros (aproximadamente 1,4 veces la máxima dosis diaria humana o mayor, sobre una base de mg/m2). Los estudios de fertilidad en el segmento I en ratas han mostrado que las dosis orales hasta de 350 mg/kg/día (aproximadamente igual a la máxima dosis diaria en humanos, sobre la base de mg/m2) durante 60 días, no tienen efecto sobre la fertilidad. El efecto del valproato sobre el desarrollo testicular y sobre la producción de esperma y la fertilidad en humanos se desconoce. Embarazo: Ver Advertencias. Lactancia: El valproato se excreta en la leche materna. Se han informado concentraciones del 1 al 10% de las concentraciones séricas en la leche materna. Se desconoce su efecto sobre el lactante.
Se deberá considerar la discontinuación de la lactancia cuando se administre valproato sódico a mujeres durante este periodo. Pacientes pediátricos: La experiencia ha indicado que los niños de menos de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si reunen las condiciones mencionadas precedentemente (ver Advertencias). Cuando se utilice en estos pacientes, DEPAKENE deberá emplearse con precaución y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riesgos. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes de más de dos años decrece considerablemente a medida que aumenta la edad.
Los niños pequeños, especialmente aquellos que reciben drogas que actúen como inductores enzimáticos, necesitarán dosis de mantenimiento más elevadas para alcanzar las concentraciones deseadas de ácido valproico libre y total.
La variabilidad de la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de las concentraciones séricas de ácido valproico total. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en los niños deberá incluir la consideración de factores que afectan el metabolismo hepático y la unión proteica.
La toxicología básica y las manifestaciones patológicas del valproato de sodio en ratas neonatas (de 4 días de nacidas) y ratas jóvenes (de 14 días de nacidas), son similares a las observadas en ratas adultas jóvenes. No obstante los hallazgos adicionales, se han reportado alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia retinal en ratas neonatas. Estos hallazgos ocurrieron a la dosis de 240 mg/kg/día, dosis aproximadamente equivalente a la máxima dosis diaria recomendada en humanos, sobre la base de mg/m2. Estos hallazgos no se observaron a la dosis de 90 mg/kg o a 40% de la máxima dosis diaria humana, sobre la base de mg/m2. Pacientes geriátricos: Pacientes con edades mayores a 65 años no fueron enrolados en un estudio prospectivo, doble-ciego de manía asociada a enfermedad bipolar. En una revisión de casos con 583 pacientes, 72 pacientes (12%) eran mayores de 65 años de edad. Un porcentaje más alto de pacientes mayores de 65 años de edad reportó lesión accidental, infección, dolor, somnolencia y temblores. La descontinuación de valproato estuvo ocasionalmente asociada con los últimos dos efectos. No es claro si estos eventos indican riesgo adicional o si resultan de una enfermedad médica preexistente y del uso de medicación simultánea entre estos pacientes.
Un estudio de pacientes ancianos con demencia reveló somnolencia relacionada con la droga y descontinuación de la droga a causa de la somnolencia (ver Advertencias: Somnolencia en ancianos). La dosis inicial debe ser reducida en estos pacientes y la reducción de la dosis o su descontinuación deben ser consideradas en los pacientes con excesiva somnolencia (ver Posología y administración).

REACCIONES ADVERSAS
Epilepsia
? Crisis parciales complejas (CPC): Los datos descritos en la siguiente sección fueron obtenidos usando tabletas de divalproato.
Basados en estudios controlados con placebo usándolo como terapia adyuvante para el tratamiento de crisis parciales complejas, el divalproato fue generalmente bien tolerado y la mayoría de eventos adversos fueron clasificados de severidad leve a moderada. La intolerancia fue la primera razón para la descontinuación en los pacientes tratados con valproato (6%), comparados con 1% de los pacientes tratados con placebo.
La tabla siguiente hace un listado de los efectos adversos que surgieron del tratamiento, que fueron reportados por =5% de los pacientes tratados con valproato y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de la terapia concomitante para el tratamiento de crisis parciales complejas. Debido a que los pacientes también fueron tratados con otras drogas antiepilépticas, no es posible, en la mayoría de los casos, determinar si los efectos adversos siguientes, pueden ser atribuidos al valproato solo o a la combinación del valproato con otras drogas antiepilépticas.

Eventos adversos reportados en =5% de los pacientes tratados con valproato, durante el estudio controlado con placebo, de la terapia concomitante de crisis parciales complejas

Sistema corporal / efecto adverso	VALCOTE® (%) (n = 77)	Placebo (%) (n = 70)
Cuerpo completo
Cefalea	31	21
Astenia	27	7
Fiebre	6	4
Sistema gastrointestinal
Náuseas	48	14
Vómito	27	7
Dolor abdominal	23	6
Diarrea	13	6
Anorexia	12	0
Dispepsia	8	4
Estreñimiento	5	1
Sistema nervioso
Somnolencia	27	11
Temblor	25	6
Vértigo	25	13
Diplopía	16	9
Ambliopía / visión borrosa	12	9
Ataxia	8	1
Nistagmus	8	1
Inestabilidad emocional	6	4
Juicio anormal	6	0
Amnesia	5	1
Sistema respiratorio
Síndrome similar a influenza	12	9
Infección	12	6
Bronquitis	5	1
Rinitis	5	4
Otros
Alopecia	6	1
Pérdida de peso	6	0

La tabla siguiente hace un listado de los eventos adversos que surgieron del tratamiento, que fueron reportados por =5% de los pacientes en el grupo de alta dosis del valproato y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo con baja dosis, en un estudio controlado del valproato como monoterapia de las crisis parciales complejas. Puesto que los pacientes habían sido dosificados con otra droga antiepiléptica durante la primera parte del estudio, en muchos casos no es posible determinar si los efectos adversos siguientes pueden ser atribuidos a valproato solo o a la combinación de valproato con otras drogas antiepilépticas.

Eventos adversos reportados en =5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio, en el grupo con alta dosis, durante el estudio controlado de la monoterapia de las crisis parciales complejas (1)

Sistema corporal / efecto adverso	Alta dosis (%) (n=131)	Baja dosis (%) (n=134)
Cuerpo completo
Astenia	21	10
Sistema digestivo
Náuseas	34	26
Diarrea	23	19
Vómito	23	15
Dolor abdominal	12	9
Anorexia	11	4
Dispepsia	11	10
Sistema hemático / linfático
Trombocitopenia	24	1
Equimosis	5	4
Trastornos metabólicos y nutricionales
Ganancia de peso	9	4
Edema periférico	8	3
Sistema nervioso
Temblor	57	19
Somnolencia	30	18
Vértigo	18	13
Insomnio	15	9
Nerviosismo	11	7
Amnesia	7	4
Nistagmus	7	1
Depresión	5	4
Sistema respiratorio
Infección	20	13
Faringitis	8	2
Disnea	5	1
Piel y anexos
Alopecia	24	13
Sentidos especiales
Ambliopía / visión borrosa	8	4
Tinnitus	7	1

(1) La cefalea fue el único evento adverso que ocurrió en =5% de pacientes del grupo de alta dosis y con incidencia igual o mayor en el grupo con dosis baja.
Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados en más del 1% pero menos del 5% de los 358 pacientes tratados con divalproato de sodio, en los estudios controlados de crisis parciales complejas: ? Cuerpo como un todo: Dolor en el pecho, dolor en la espalda, malestar.
? Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones.
? Sistema digestivo: Apetito incrementado, flatulencia, hematemesis, eructos, itis, absceso periodontal.
? Sistema hematológico y linfático: Petequias.
? Trastornos metabólicos y nutricionales: Valores de TGO sérica y TGP sérica aumentados.
? Sistema músculoesquelético: Mialgia, crispamiento, artralgia, calambres en las piernas, miastenia.
? Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, anormalidades de la marcha, parestesia, hipertonía, incoordinación, anormalidades del sueño, desórdenes de personalidad.
? Sistema respiratorio: Sinusitis, aumento de la tos, neumonía, epistaxis.
? Piel y anexos: Erupción cutánea, prurito y piel seca.
? Sentidos especiales: Alteración del sabor, visión anormal, sordera y otitis media.
? Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia urinaria.
Otras poblaciones de pacientes: Los efectos adversos que se han reportado con todas las formas de dosificación del valproato en los estudios de epilepsia, reportes espontáneos y otras fuentes son listados a continuación por sistema corporal.
? Gastrointestinal: La mayoría de los efectos colaterales reportados comúnmente a la iniciación de la terapia han sido: náuseas, vómito e indigestión. Estos efectos han sido usualmente transitorios y raramente requieren descontinuación de la terapia. Diarrea, calambres abdominales y constipación han sido reportados. También han sido observados anorexia con leve pérdida de peso y apetito incrementado con ganancia de peso. La administración de divalproex sódico de liberación retardada puede producir reducción de los efectos colaterales gastrointestinales en algunos pacientes.
? Sistema nervioso: Se ha informado sedación en pacientes que reciben solo valproato, pero ocurre más frecuentemente en pacientes que reciben tratamientos combinados. La sedación habitualmente desaparece al reducir los otros medicamentos anti-epilépticos. El temblor (puede ser dosis asociado), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmus, diplopía, asterixis, ?manchas frente a los ojos?, disartria, mareo, confusión, hipoestesia, vértigo, incoordinación y parkinsonismo. Raros casos de coma han ocurrido en pacientes que reciben valproato solo o en combinación con fenobarbital. En raras ocasiones se ha producido encefalopatía con o sin fiebre poco después de iniciar monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles plasmáticos inapropiados; aunque la recuperación se ha descrito después del retiro del medicamento, han ocurrido desenlaces fatales en pacientes con encefalopatía hiperamonémica, particularmente aquellos con desórdenes del ciclo de la urea (Ver Advertencias: Desórdenes del ciclo de la urea y Precauciones). Varios reportes han notificado demencia reversible y pseudoartropatía reversible asociado a la terapia de valproato.
? Dermatológicos: Pérdida de pelo transitoria, erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado casos raros de necrólisis epidérmica tóxica, incluyendo un caso fatal de un niño de 6 meses de edad que estaba tomando valproato y varias otras medicaciones simultáneas. Un caso adicional de necrosis epidérmica tóxica que resultó en la muerte, fue reportado en un paciente de 35 años de edad con SIDA, que estaba tomando simultáneamente varias medicaciones y que tenía historia de múltiples reacciones cutáneas a medicamentos. Reacciones serias en piel se han reportado con el uso concomitante de lamotrigina y valproato (ver Precauciones: Interacciones de medicamentos).
? Psiquiátricos: Trastorno emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad, hostilidad y deterioro del comportamiento.
? Músculo-esqueléticos: Debilidad.
? Hematológicos: Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, pueden estar reflejadas en alteración del tiempo de sangrado, petequias, contusiones, formación de hematomas, epistaxis y franca hemorragia (ver Interacciones medicamentosas y Precauciones: Generales).
Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo anemia macrocítica con o sin deficiencia de folato, supresión de la médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria intermitente aguda.
? Hepáticos: Elevaciones menores de las transaminasas (TGO y TGP) y de la DHL son frecuentes y parecen estar relacionadas con la dosis. Ocasionalmente, los resultados de las pruebas de laboratorio incluyen incremento en la bilirrubina en suero y cambios anormales en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente grave (ver Advertencias).
? Endocrinos: Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, agrandamiento de las mamas, galactorrea e inflamación de las glándulas parótidas. Pruebas anormales de la función tiroidea (ver Precauciones). Han habido raros reportes espontáneos de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido relación causa y efecto.
? Pancreáticos: Itis aguda incluyendo fatalidades (ver Advertencias).
? Metabólicos: Hiperamonemia (ver Precauciones), hiponatremia y secreción inapropiada de la hormona antidiurética.
Han habido raros reportes del síndrome de Fanconi que ha aparecido principalmente en niños.
Se han reportado concentraciones reducidas de la carnitina aunque no se ha determinado su importancia clínica.
Ha ocurrido hiperglicinemia (concentración de glicina elevada en el plasma) que fue asociada con resultado fatal en un paciente con hiperglicinemia no cetósica preexistente.
? Genitourinario: Enuresis e infección del tracto urinario.
? Sentidos especiales: Se ha reportado pérdida de la audición, reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido relación causa y efecto. También se ha reportado dolor de oído.
? Otros: Reacción alérgica, anafilaxis, edema de las extremidades, lupus eritematoso, dolor de los huesos, incremento en la tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia.
Manía: Aunque no se ha evaluado la seguridad y eficacia en el tratamiento de manía asociada a enfermedad bipolar, los siguientes efectos adversos fueron reportados por más de 1% de los pacientes participantes en los dos ensayos clínicos de divalproato controlados con placebo que fueron realizados.
? Cuerpo como un todo: Escalofrío, dolor cervical, rigidez cervical.
? Sistema cardiovascular: Hipotensión, hipotensión postural, vasodilatación.
? Sistema digestivo: Incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis.
? Sistema músculo-esquelético: Artrosis.
? Sistema nervioso: Agitación, reacción catatónica, hipocinesia, hiperreflexia, discinesia tardía, vértigo.
? Piel y anexos: Forunculosis, rash maculopapular, seborrea.
? Sentidos especiales: Conjuntivitis, ojos secos, dolor ocular.
? Sistema urogenital: Disuria.
Migraña: Aunque la seguridad y eficacia del ácido valproico no han sido evaluadas en el tratamiento profiláctico de la migraña, los siguientes efectos adversos fueron reportados por más de 1% de los pacientes de dos estudios clínicos realizados con divalproato de sodio.
? Cuerpo como un todo: Edema facial.
? Sistema digestivo: Boca seca, estomatitis.
? Sistema urogenital: Cistitis, metrorragia y hemorragia vaginal.

Efectos de las drogas coadministradas sobre el clearance del valproato: Las drogas que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, particularmente aquellas que elevan los niveles de las glucuronil-transferasas, pueden aumentar el clearance del valproato. Por ejemplo, la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital (o la primidona) pueden duplicar el clearance del valproato. Por lo tanto, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más prolongadas y concentraciones más elevadas que los pacientes bajo politerapia con drogas anticonvulsivantes.
En cambio, los inhibidores de las isozimas del citocromo P450, p. ej., los antidepresivos, ejercen poco efecto sobre el clearance del valproato debido a que la oxidación mediada por los microsomas del citocromo P450 es una vía metabólica secundaria de relativamente poca importancia en comparación con la glucuronización y la betaoxidación.
Debido a estas variaciones en el clearance del valproato, siempre que se agreguen o se suspendan agentes enzimoinductores, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones de valproato y drogas concomitantes.
La siguiente lista proporciona información respecto del potencial de influencia de varias medicaciones comúnmente recetadas sobre la farmacocinética del valproato. Esta lista no está completa y no podría estarlo nunca ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones. Drogas con las que se ha observado una interacci&o