Composición:
Avandia 4 mg:
Cada comprimido pentagonal recubierto contiene: Maleato de Rosiglitazona, equivalente a 4 mg de Roziglitazona, para administración oral. Lista de excipientes: Los ingredientes inactivos son: Almidón Glicolato Sódico, Hipromelosa, Celulosa Microcristalina, Lactosa Monohidratada, Estearato de Magnesio, Dióxido de Titanio, Macrogol 3000,Talco Purificado, Triacetina, Oxido de Hierro Rojo y Oxido de Hierro Amarillo.
Avandia 8 mg:
Cada comprimido pentagonal recubierto contiene: Maleato de Rosiglitazona equivalente a 8 mg de Roziglitazona, para administración oral. Lista de excipientes: Los ingredientes inactivos son: Almidón Glicolato Sódico, Hipromelosa, Celulosa Microcristalina, Lactosa Monohidratada, Estearato de Magnesio, Dióxido de Titanio, Macrogol 3000, Triacetina.
Descripción:
AvandiaMR (maleato de rosiglitazona) es un agente antidiabético oral que actúa principalmente aumentando la sensibilidad a la insulina. Avandia se usa en el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2 (conocida también como
diabetes mellitus no insulinodependiente [DMNID] o diabetes de iniciación adulta). Avandia mejora el control glucémico reduciendo, al mismo tiempo, las concentraciones de insulina circulante. Los estudios farmacológicos realizados en modelos animales indican que la rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y tejido adiposo, e inhibe la gluconeogénesis hepática. La rosiglitazona no se relaciona química ni funcionalmente con las sulfonilureas, las biguanidas o los inhibidores de la alfa-glucosidasa. Químicamente, la rosiglitazona es (±)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona, (Z)-2-butenedioato (1:1), con un peso molecular de 473.52 (357.44 de base libre). La molécula tiene un centro quiral simple y se presenta como un compuesto racémico. Debido a la rápida interconversión, los enantiómeros son funcionalmente indistinguibles. La fórmula estructural es: Ver Tabla La fórmula molecular es C18H19N3O3S · C4H4O4. La rosiglitazona es un sólido de color blanco a hueso, con un punto de fusión de 122º a 123ºC. Los valores de pKa de la rosiglitazona son 6.8 y 6.1. Es fácilmente soluble en etanol y en solución acuosa amortiguada con pH de 2.3; la solubilidad disminuye en forma proporcional con el aumento en el pH, dentro del límite fisiológico.
Contraindicaciones:
Avandia se contraindica en los pacientes con historia previa de hipersensibilidad a rosiglitazona o a cualquier otro componente de la preparación (ver lista de excipientes). El inicio de un tratamiento con Avandia (al igual que con otras tiazolidindionas) está contraindicado en pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca Clase III y IV según la NYHA (New York Heart Association, por su sigla en inglés) (véase Advertencias y Precauciones).
Propiedades:
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: La rosiglitazona, la cual es un miembro de la clase tiazolidindiona de agentes antidiabéticos, mejora el control glucémico, optimizando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un potente agonista altamente selectivo del receptor gamma activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR g ). En el ser humano, los receptores PPAR g se encuentran en los tejidos blanco que son clave para la acción de la insulina, como son el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR g regula la transcripción de los genes que responden a la insulina, los cuales se encuentran implicados en el control, transporte, y utilización de la glucosa. Los genes que responden a los PPAR g también participan en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. La resistencia a la insulina es un rasgo común que caracteriza a la patogenia de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de la rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2, en los cuales la hiperglucemia o el deterioro de la tolerancia a la glucosa, o ambos, son el resultado de la resistencia a la insulina en los tejidos blanco. La rosiglitazona reduce las concentraciones sanguíneas de glucosa y disminuye la hiperinsulinemia en el ratón obeso ob/ob, ratón diabético db/db y rata Zucker grasa fa/fa. La rosiglitazona también evita el desarrollo de diabetes franca en modelos, tanto de ratón diabético db/db como de rata Zucker grasa fa/fa. Además, la rosiglitazona evita el desarrollo de proteinuria y el deterioro renal en la rata Zucker y, asimismo, aumenta el contenido pancreático de insulina en los ratones db/db y ratas ZDF tratados. Estos datos sirvieron para pronosticar el efecto clínico en pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron tratamiento con Avandia, ya sea como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina. Al emplear el modelo de valoración de homeostasis (HOMA, por sus siglas en inglés), se observó un aumento en la sensibilidad a la insulina (resistencia reducida a la insulina) y un incremento en la función de las células beta, después de 26 semanas de tratamiento con Avandia. En estos estudios también se observaron reducciones en las concentraciones plasmáticas medias de productos de desdoblamiento de la pro-insulina. En modelos animales, se observó que la actividad antidiabética de la rosiglitazona es mediada por el aumento en la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, músculos y tejidos adiposos. En el tejido adiposo, hubo un aumento en la expresión del transportador de glucosa GLUT-4 regulado por insulina. En modelos animales de diabetes tipo 2, la rosiglitazona no indujo hipoglucemia, o deterioro en la tolerancia a la glucosa, ni ambas cosas.
Farmacocinética:
La concentración plasmática máxima (Cmáx), y el área por debajo de la curva (ABC) de rosiglitazona, aumentan de manera proporcional con la dosis a lo largo del intervalo terapéutico de dosificación (Tabla 1). La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas, y es independiente de la dosis. Ver Tabla Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es de 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la dosificación. La administración de rosiglitazona con alimentos no produjo cambios en la exposición total (ABC), pero hubo una disminución de aproximadamente 28% en la Cmáx y una demora en Tmáx (1.75 horas). No es probable que estos cambios sean clínicamente significativos; por tanto, Avandia puede administrarse con o sin alimentos. Distribución: De acuerdo con un análisis farmacocinético poblacional, el volumen oral (CV%, por su sigla en inglés) medio de distribución (Vss/F, por su sigla en inglés) de la rosiglitazona es de aproximadamente 17.6 (30%) litros. La rosiglitazona exhibe un grado de fijación a proteínas plasmáticas de aproximadamente 99.8%, fijándose principalmente a la albúmina. Metabolismo: La rosiglitazona sufre un metabolismo extenso, sin que haya excreción de fármaco inalterado en la orina. Las vías metabólicas principales fueron N-desmetilación e hidroxilación, seguidas por una conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que el compuesto original, por lo que no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante a la insulina que posee la rosiglitazona. Los datos obtenidos de los estudios in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima 2C8 del citocromo P450 (CYP), con una contribución de la CYP2C9 como vía secundaria. Un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos demostró que el gemfibrozil (un inhibidor de la CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al día, duplicó la exposición sistémica a la rosiglitazona en estado estacionario. Se ha demostrado que otros inhibidores de la CYP2C8 ocasionan un ligero aumento en la exposición sistémica a la rosiglitazona (véanse Posología, Advertencias y Precauciones, Interacciones). Un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos demostró que la rifampicina (un inductor de la CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al día, disminuyó la exposición sistémica a la rosiglitazona en un 65% (véanse Posología, Advertencias y Precauciones, Interacciones). En un estudio de interacciones, realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examinó el efecto producido por la administración de dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg diarios administrados como una dosis única durante 8 días) en la farmacocinética del metotrexato oral administrado como dosis orales únicas de 5 a 25 mg semanales. Después de administrar rosiglitazona durante 8 días, la Cmáx y el ABC(0-inf) del metotrexato aumentaron 18% (IC del 90%: 11% a 26%) y 15% (IC del 90%: 8% a 23%), respectivamente, en comparación con las mismas dosis de metotrexato administradas en ausencia de rosiglitazona. Eliminación: Después de la administración oral o intravenosa de [14C] rosiglitazona, aproximadamente el 64% y 23% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. La vida media plasmática del material relacionado con [14C] varió de 103 a 158 horas. Farmacocinética de la Población en Pacientes con Diabetes Tipo 2: Los análisis farmacocinéticos poblacionales de tres estudios clínicos extensos, los cuales incluyeron 642 varones y 405 mujeres con diabetes tipo 2 (con edades de 35 a 80 años), demostraron que la farmacocinética de la rosiglitazona no se ve influida por la edad, raza, tabaquismo, ni consumo de alcohol. Se observó que, tanto la depuración oral (CL/F) como el volumen de distribución oral en estado estacionario (Vss/F), aumentan al incrementarse el peso corporal. A lo largo del rango de peso corporal observado en estos análisis (50 a 150 kg), el intervalo de valores pronosticados CL/F y Vss/F varió en
Poblaciones de pacientes especiales:
Insuficiencia Renal: En pacientes que padecen insuficiencia renal de grado leve a severo, o en pacientes dependientes de hemodiálisis, no existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la rosiglitazona, en comparación con sujetos que exhiben una función renal normal. Por tanto, no es necesario realizar ajustes en la dosificación de este tipo de pacientes que reciben Avandia. Como la metformina se contraindica en aquellos pacientes con insuficiencia renal, la coadministración de metformina con Avandia también se contraindica en estos pacientes. Insuficiencia Hepática: La depuración de la rosiglitazona libre administrada vía oral fue significativamente más baja en los pacientes con enfermedades hepáticas de grado moderado a severo (Clase B/C de Child-Pugh), en comparación con la de sujetos sanos. Como resultado, hubo un aumento en la Cmáx no fija y en el ABC0-inf de 2 y 3 veces, respectivamente. La vida media de eliminación de la rosiglitazona fue aproximadamente 2 horas más prolongada en los pacientes con enfermedades hepáticas, en comparación con la de sujetos sanos. No se debe iniciar la terapia con Avandia si el paciente exhibe indicios clínicos de enfermedad hepática activa o aumentos en las concentraciones séricas de aminotransferasas (ALAT 2,5X el límite superior de lo normal) en la línea basal. Pacientes de Edad Avanzada: Los resultados obtenidos de un análisis farmacocinético poblacional (n=716
Estudios Clínicos:
Efectos Clínicos: En estudios clínicos, el tratamiento con Avandia produjo una mejoría en el control glucémico, medida por las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas (FPG) y
hemoglobina A1c (HbA1c), con una reducción concurrente en las concentraciones de insulina y péptido-C. También hubo una reducción en las concentraciones posprandiales de glucosa e insulina. Esto concuerda con el mecanismo de acción de Avandia como un sensibilizador a la insulina. La mejoría en el control glucémico fue duradera, con un mantenimiento del efecto durante 52 semanas. La dosis diaria máxima recomendada es de 8 mg. Los estudios de extensión de dosificación sugirieron que no se obtuvo beneficio adicional alguno al administrar una dosis total diaria de 12 mg. La adición de Avandia, a una terapia con metformina o a una terapia con alguna sulfonilurea, produjo reducciones significativas en la hiperglucemia, en comparación con cualquiera de estos agentes administrados como monoterapia. Estos resultados concuerdan con un efecto sinérgico observado en el control glucémico cuando Avandia se administra en terapia de combinación. Además, la rosiglitazona preservó la función de las células beta, como lo mostró el aumento en la masa de islotes pancreáticos y contenido de insulina y, asimismo, evitó el desarrollo de hiperglucemia franca en modelos animales de diabetes tipo 2. La reducción en la hiperglucemia se asoció con un aumento en el peso corporal. En las pruebas clínicas de 26 semanas de duración, el aumento medio en el peso corporal de los pacientes tratados con Avandia fue de 1.2 kg (4 mg diarios) y 3.5 kg (8 mg diarios), cuando se administró como monoterapia, y de 0.7 kg (4 mg diarios) y 2.3 kg (8 mg diarios), cuando se administró en combinación con metformina. En estos estudios se observó una pérdida media de peso corporal de aproximadamente 1 kg, tanto con placebo como con metformina administrados como monoterapia. En el estudio de 52 semanas de duración, controlado con glibenclamida, hubo un aumento medio de peso corporal de 1.75 kg y 2.95 kg en pacientes tratados con 4 mg y 8 mg de Avandia al día, respectivamente, frente a 1.9 kg en pacientes tratados con glibenclamida. En las pruebas clínicas de Avandia no se excluyó a los pacientes que exhibían anormalidades lipídicas. En todas las pruebas controladas de 26 semanas de duración, y a lo largo del intervalo de dosificación recomendado, Avandia administrado como monoterapia se asoció con elevaciones en las concentraciones de colesterol total, LDL y HDL, así como con disminuciones en las concentraciones de ácidos grasos libres. Estos cambios fueron estadística y significativamente diferentes de los observados en los controles con placebo o glibenclamida (Tabla 2). Los aumentos en las concentraciones de LDL se produjeron principalmente durante los primeros 1 ó 2 meses de terapia con Avandia, y las concentraciones de LDL permanecieron elevadas, por encima de la línea basal, durante todos los estudios. En contraste, las concentraciones de HDL siguieron aumentando con el transcurso del tiempo. Como resultado, la relación LDL/HDL alcanzó un nivel máximo después de 2 meses de terapia, y luego pareció decrecer con el tiempo. Debido a la naturaleza temporal de los cambios lipídicos, el estudio de 52 semanas de duración, controlado con glibenclamida, es sumamente adecuado para valorar los efectos a largo plazo sobre los lípidos. En la línea basal, en la semana 26 y en la semana 52, las relaciones medias de LDL/HDL fueron de 3.1, 3.2, y 3.0, respectivamente, al administrar 4 mg de Avandia, dos veces al día. Los valores correspondientes de glibenclamida fueron 3.2, 3.1, y 2.9. Las diferencias observadas en la semana 52, en el cambio de la línea basal entre Avandia y glibenclamida, fueron estadísticamente significativas. El perfil lipídico posterior a la terapia con Avandia administrada en combinación con metformina, alguna sulfonilurea o insulina, generalmente es similar al observado en la monoterapia con Avandia (es decir, elevaciones en las concentraciones de colesterol total, LDL, y HDL, así como disminuciones en las concentraciones de ácidos grasos libres). En pruebas clínicas controladas, se ha observado que la rosiglitazona aumenta la relación colesterol LDL: apolipoproteína B en forma consistente con un cambio beneficioso en el tamaño de la partícula LDL, de pequeñas partículas densas de LDL, a partículas más grandes, más flotantes. Este cambio ha sido confirmado con la medición de la flotabilidad (Rf, por su sigla en inglés) de la partícula LDL, después de 8 semanas de tratamiento con rosiglitazona, en un estudio abierto. Los cambios en los triglicéridos que se observaron durante la terapia con Avandia fueron variables y, por lo general, no fueron estadísticamente diferentes de los observados en los controles con placebo o glibenclamida. Como Avandia no estimula la secreción de insulina, no es de esperarse que se produzca hipoglucemia al administrarlo como monoterapia o en combinación con metformina. En pruebas controladas realizadas en pacientes tratados con Avandia, a dosis totales diarias de hasta 4 mg administrados en combinación con alguna sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia (4,8%) fue similar a la del grupo tratado con alguna sulfonilurea sola (5,9%). Ver Tabla Monoterapia: Un total de 2315 pacientes con diabetes tipo 2, tratados previamente sólo con dieta o medicación(es) antidiabética(s), recibió tratamiento con Avandia administrado como monoterapia en seis estudios doblemente ciegos, los cuales incluyeron dos estudios de 26 semanas de duración y controlados con placebo, un estudio de 52 semanas de duración y controlado con glibenclamida, así como tres estudios de extensión de dosificación, controlados con placebo y de 8 a 12 semanas de duración. Se suspendió la administración del medicamento o medicamentos antidiabéticos previos y se incluyó a los pacientes a un período de inducción con placebo, de 2 a 4 semanas de duración, antes de la distribución aleatoria. Se realizaron dos estudios doblemente ciegos, de 26 semanas de duración y controlados con placebo, en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (FPG media en la línea basal de aproximadamente 228 mg/dl y HbA1c media en la línea basal de 8.9%). El tratamiento con Avandia produjo mejorías estadísticamente significativas en FPG y HbA1c, en comparación con la línea basal y en relación con el placebo (Tabla 3). Ver Tabla Cuando se administró a la misma dosis total diaria, por lo general Avandia fue más eficaz en la reducción de FPG y HbA1c, administrada en dosis divididas dos veces al día, en comparación con la administración de una dosis una vez al día. Sin embargo, en lo referente a HbA1c, la diferencia entre las dosis de 4 mg una vez al día y 2 mg 2 veces al día, no fue estadísticamente significativa. Se evaluó el mantenimiento del efecto a largo plazo en una prueba doblemente ciega, de 52 semanas de duración y controlada con glibenclamida, en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a tratamiento con 2 mg de Avandia, administrados dos veces al día (N=195), ó 4 mg de Avandia, administrados dos veces al día (N=189), o glibenclamida (N=202), durante 52 semanas. Los pacientes bajo terapia con glibenclamida recibieron una dosis inicial de 2,5 mg/día, ó 5,0 mg/día. Luego la dosis se tituló con incrementos de 2,5 mg/día, a lo largo de las siguientes 12 semanas, hasta una dosis máxima de 15.0 mg/día, para llevar el control de la glucemia a un nivel óptimo. En lo sucesivo, la dosis de glibenclamida se mantuvo constante. La mediana de la dosis titulada de glibenclamida fue de 7,5 mg. Todos los tratamientos produjeron una mejoría estadísticamente significativa en el control glucémico de la línea basal (Figuras 1 y 2). Al final de la semana 52, la reducción de la línea basal en FPG y HbA1c fue de -40.8 mg/dl y -0.53%, al administrar 4 mg de Avandia dos veces al día; de -25,4 mg/dl y -0,27%, al administrar 2 mg de Avandia dos veces al día; y de -30,0 mg/dl y -0,72%, al administrar glibenclamida. En lo referente a la HbA1c, la diferencia entre la administración de 4 mg de Avandia dos veces al día y glibenclamida, no fue estadísticamente significativa en la semana 52. Al administrar glibenclamida, el descenso inicial en FPG fue mayor que con Avandia, aunque este efecto fue menos duradero con el transcurso del tiempo. La mejoría en el control glucémico que se observó en la semana 26 al administrar 4 mg de Avandia dos veces al día, se mantuvo hasta la semana 52 del estudio. Ver Tabla Ver Tabla Se presentó hipoglucemia en un 12,1% de pacientes tratados con glibenclamida, frente a 0,5% (2 mg administrados dos veces al día) y 1,6% (4 mg administrados dos veces al día) de pacientes tratados con Avandia. Las mejorías en el control glucémico se asociaron con un aumento medio en el peso corporal de 1,75 kg y 2,95 kg, en los pacientes tratados con 2 mg y 4 mg de Avandia, dos veces al día, respectivamente, frente a 1,9 kg en los tratados con glibenclamida. En los pacientes que recibieron Avandia, hubo una reducción significativa, y relacionada con la dosis, en las concentraciones de péptido-C, insulina, pro-insulina y productos de desdoblamiento de la pro-insulina, en comparación con un aumento observado en los pacientes tratados con glibenclamida. ADOPT (Un Estudio de Resultados sobre la Progresión de la Diabetes [A Diabetes Outcome Progression Trial]) fue un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con una duración terapéutica de 4-6 años (duración mediana de 4 años), en el cual se comparó la administración de Avandia, administrada a dosis de 4 a 8 mg/día, con metformina (500 mg a 2000 mg/día) y glibenclamida (2.5 a 15 mg/día) en 4351 sujetos que no habían recibido tratamiento previo con el fármaco y que fueron diagnosticados recientemente ( £ 3 años) con diabetes tipo 2. El resultado principal de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta el fracaso de la monoterapia, definido como un valor confirmado de FPG >180 mg/dl. El tratamiento inicial con Avandia redujo el riesgo de fracaso de la monoterapia en 32%, en comparación con la metformina y en 63%, en comparación con la glibenclamida, durante el ciclo del estudio (véase la Figura 3). Ver Tabla A los 4 años, la reducción media ajustada en la FPG, comparada con la línea basal, fue significativamente superior al administrar Avandia que al administrar metformina (diferencia entre tratamientos de -9,8mg/dl, p