TEOFILINA y CIMETIDINA

EFECTO PREVISIBLE

Puede darse una fuerte elevación de los niveles plasmáticos de teofilina. Peligro de intoxicación por teofilina.

IMPORTANCIA CLÍNICA

Los pacientes bajo este tipo de terapia conjunta deben mantenerse bajo una estricta vigilancia clínica, ante una
eventual aparición de síntomas de toxicidad de la teofilina. Es recomendable un reajuste de la dosis de teofilina,
en función de los niveles plasmáticos de ésta. Puede ser aconsejable en algunos pacientes sustituir la cimetidina
por otro antagonista H2 (ranitidina, famotidina, nizatidina, etc) que no afecte al metabolismo de la teofilina.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

En los estudios realizados hasta ahora, la cimetidina no parece alterar la proporción de teofilina unida a proteínas
plasmáticas ni el volumen de distribución de la teofilina. Por ello, se ha sugerido que esta interacción podría ser
debida a que la cimetidina reduce la velocidad de eliminación de la teofilina, mediante un fenómeno de inhibición no
competitiva del sistema microsomal hepático encargado del proceso de mono-oxigenación de la teofilina (inhibición
del citocromo P-448). También se ha sugerido la posibilidad de que la teofilina formase un complejo con cimetidina
en la sangre, inhibiéndose así el metabolismo de la teofilina.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

15 En un estudio sobre 16 pacientes con enfermedad pulmonar crónica que estaban bajo terapia con teofilina (600 mg/día),
se les administró cimetidina (800 mg/día) o ranitidina (300 mg/día) durante un período de ocho días. En los
pacientes tratados con cimetidina, sus niveles de teofilina alcanzaron e incluso superaron los niveles considerados
como tóxicos, apreciándose náuseas, vómitos, desorientación, agitación y arritmias en 4 de estos pacientes (cuyos
niveles de teofilina eran superiores a 20 mcg/ml). 5 En un estudio sobre 5 sujetos sanos, se les administró
aminofilina (6 mg/kg, iv) antes y dos días después de administrar cimetidina (1200 mg). La cimetidina redujo
significativamente el aclaramiento medio de la teofilina en un 39 % (de 3,85 a 2,34). La constante de eliminación
también disminuyó de forma significativa en un 42 %. En definitiva, la cimetidina fue responsable de un incremento
de la semivida de la teofilina en torno al 73 %. 2 En un estudio sobre 7 sujetos sanos, se les administró teofilina
(3 mg/kg, iv) y cimetidina (1 g/día, oral). A los 8-10 días de tratamiento conjunto, se observó que la cimetidina
había reducido el aclaramiento plasmático de la teofilina en un 21 % (de 71,2 a 56 ml/min) y su semivida de
eliminación había aumentado en un 59 % (de 5,1 a 8,1 horas). 1 Se cita un caso de una muchacha de 15 años, a las que
se estaba administrando teofilina y que presentaba unos niveles plasmáticos de 13 mcg/ml. Tras la administración de
cimetidina, estos niveles se elevaron hasta 36,7 mcg/ml. Después de suspender la terapia con cimetidina, los niveles
de teofilina descendieron hasta 16,9 mcg/ml. 4 En una mujer de 71 años, bajo terapia con cimetidina (250 mg/día) se
le comenzó a administrar aminofilina (800 mg/día). A las 15 horas de terapia conjunta, los niveles plasmáticos de
aminofilina fueron de 8,8 mg/l. Al tercer día, estos niveles subieron hasta 14,5 mg/l, por lo que hubo que
suspenderse la terapia con cimetidina durante 4 días. Vuelta a comenzar la administración de cimetidina, a los 4
días, los niveles de teofilina eran de 24,3 mg/l. 3 En un estudio sobre 6 sujetos sanos, se les administró
cimetidina (1200 mg/día) durante 8 días. El primer día y el octavo se les administró conjuntamente 4 mg/kg de
aminofilina, observándose el primer día una disminución del aclaramiento de la teofilina del 18,5 %, incrementándose
la semivida en un 36,2 %. El octavo día la disminución del aclaramiento fue del 30% y el aumento de la semivida del
64,3%. 6 A un paciente con episodios de broncoespasmo, se le administró aminofilina hasta obtener unos niveles
plasmáticos mantenidos de 15 mcg/ml. Al mismo tiempo, se administró cimetidina (1,2 g/día). A los 5 días de terapia
conjunta, se observó que los niveles plasmáticos de aminofilina eran de 29 mcg/ml, lo que se asoció con un proceso
tóxico cerebral, corroborado mediante la realización de un electroencefalograma. 7 A dos pacientes bajo tratamiento
con cimetidina (1200 mg/día) se les administró aminofilina (800 mg/día, oral o 360 mg/día, iv). Uno o dos días
después se observó que los niveles plasmáticos de teofilina eran excesivamente elevados, por lo que se suspendió la
administración de aminofilina. En uno de los pacientes, se observó que la semivida de la teofilina pasaba de 2,7 a
7,8 horas. 8 En un estudio sobre 4 pacientes bajo tratamiento con aminofilina (30-50 mg/hora), se les administró
cimetidina (1200 mg/día), durante un periodo de 1-10 días. En este periodo los niveles plasmáticos de teofilina
aumentaron, disminuyendo su aclaramiento plasmático. Uno de los pacientes presentó una crisis convulsiva y murió. En
los otros tres se suspendió la administración de cimetidina y/o se redujo la dosis de aminofilina, para mantener los
niveles de teofilina en un punto no tóxico. 9 En un estudio sobre 12 sujetos sanos, tratados con teofilina (2
mg/kg,) sola o con cimetidina (1200 mg/día), durante un periodo de dos días, se observó en los sujetos bajo terapia
conjunta un aumento de la vida media de la teofilina de 5,9 a 7,3 horas, reduciéndose su aclaramiento de 0,065 a
0,049 L/kg/hora. 10 En un estudio sobre 7 sujetos sanos, a los que se administró aminofilina (800 mg/día) durante 3
días, sola o con cimetidina (1200 mg/día), se observó una reducción del aclaramiento plasmático de la teofilina del
34 % (de 39.5 a 28.1 ml/kg/h), así como un aumento de los niveles plasmáticos del 34 % (de 10,2 a 13,7 mcg ml). 11
En un estudio sobre 8 pacientes bajo tratamiento crónico con teofilina (384-1020 mg/día), se les administró
cimetidina (1200 mg/día). Tras esta administración los niveles plasmáticos medios de teofilina aumentaron en un 34
%, reduciéndose el aclaramiento en un 33 %. La biodisponibilidad aparente de la teofilina fué reducida en 9 %
durante la terapia con cimetidina. El efecto máximo fue observado a las 72 horas de tratamiento conjunto. Fue
precisa una reducción de las dosis de teofilina (a un tercio de la dosis primitiva). 12 En un estudio sobre 10
voluntarios sanos, se les administró teofilinato de colina (600 mg/día) durante 3 días. A cinco de ellos, se les
adicionó cimetidina (300 mg/día). Al cabo de 3 días, se observó un aumento de la vida media de la teofilina del 28 %
en los tratados con cimetidina, asi como una reducción del 12 % en el aclaramiento de la teofilina. 13 En un estudio
sobre 20 sujetos sanos, a los que se administró cuatro dosis de aminofilina (6 mg/kg), por vía iv, conjuntamente con
cimetidina (1200 mg/día), cimetidina (2400 mg/día), ranitidina (300 mg/día) o placebo. El aclaramiento plasmático de
teofilina fué reducido por los dos regimenes de cimetidina (10-50 %). La ranitidina no afectó el aclaramiento. 14 En
un estudio sobre 8 sujetos sanos (4 fumadores y otros 4 no fumadores), se les administró dos dosis iv de aminofilina
(200 mg). Se les sometió a una terapia con cimetidina (1 g/día) durante 3 días antes y durante la administración de
aminofilina. Se observó una reducción del aclaramiento plamático de la teofilina en un 23 % en fumadores y de un 12
% en no fumadores. La semivida de la teofilina fue prolongada en un 31 % en fumadores y en un 23 % en no fumadores.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1 Weinberger MM. N Engl J Med 1981;304:672. 2 Roberts RK. Gastroenterology 1981;81:19. 3 Reitberg DP. Ann Intern Med 1981;95:582. 4 Campbell MA. Ann Intern Med 1981;95:68. 5 Jackson JE. Am Rev Resp Dis 1981;123:615. 6 Lofgren RP. Ann Intern Med 1982;96:378. 7 Cluxton RJ. Ann Intern Med 1982;96:684. 8 Bauman JH. Ann Alergy 1982;48:100. 9 Schwartz JI. Clin Pharm 1982;1:534. 10 Lalonde RL. Chest 1983;83:221. 11 Vestal RE. Br J Clin Pharmacol 1983;15:411. 12 De Angelis C. Clin Pharm 1983;2:563. 13 Powell JR. Arch Intern Med 1984;144:484. 14 Grygiel JJ. Eur J Clin Pharmacol 1984;26:335. 15 Dal Negro R. Internat J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1985;23:32