BENZODIAZEPINAS y ANTIBIOTICOS MACROLIDOS

EFECTO PREVISIBLE

Posible reducción del aclaramiento del derivado benzodiazepínico. Riesgo de intoxicación.

IMPORTANCIA CLÍNICA

La interacción es, desde el punto de vista farmacocinético, importante. Por otro lado, hay algún caso clínico aislado
que pone de manifiesto la trascendencia que puede llegar a tener la interacción en algunos pacientes, así como la
inusitada rapidez del desarrollo de la misma. La eritromicina parece producir la interacción más intensamente que
otros macrólidos, aunque también se ha descrito con claritromicina o roxitromicina. Todo ello sugiere la
conveniencia de una estrecha vigilancia del paciente, ante un eventual, aunque no necesaria, aumento de la
somnolencia y de otros efectos adversos ligados a la benzodiazepina en cuestión.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

Posible inhibición del metabolismo hepático de la benzodiazepina, por parte del macrólido.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

1 Se describe el caso de un pacientes al que se había administrado por vía oral midazolam (0.5 mg/kg), recibiendo por
vía iv eritromicina (400 mg). Casi de forma inmediata a la administración iv de la eritromicina, el paciente quedó
inconsciente, despertándose al cabo de 45 minutos. Tras comprobar en otros seis pacientes tratados con igual
combinación los niveles plasmáticos de midazolam, se observó que estos se habían incrementado notablemente. 2 En un
estudio realizado sobre 16 voluntarios sanos, se les administró 0,5 mg de triazolam solo o tras un tratamiento de
tres días con eritromicina (1 g/día). Con la eritromicina se observó una elevación del 64 % en la vida media del
triazolam (de 3,6 a 5,9 h) y una significativa reducción del volumen de distribución. El máximo plasmático del
triazolam aumentó un 50 %. 3 En cuatro estudios a doble-ciego, controlados con placebo, se administró a grupos en
paralelo de sujetos sanos dosis orales únicas de triazolam (0,25 mg) y midazolam (5, 10 o 15 mg), con y sin
eritromicina (750 mg) o roxitromicina (300 mg). En el estudio I, el triazolam impidió la prueba psicológica de
culminación de una carta, la combinación triazolam-eritromicina las pruebas de sustitución de símbolos digitales y
culminación de la carta, y el triazolam y la roxitromicina alteraron la sustitución de símbolos digitales, todos a
los 90 min. En el estudio II, midazolam (5 y 10 mg) no produjo efectos signigicativos, pero la combinación midazolam
(5 mg) y eritromicina alteró la sustitución de símbolos digitales y la culminación de la carta; los efectos de la
dosis de 15 mg fueron más prominentes. En el estudio III, las dosis de 10 y 15 mg de midazolam alteraron la
sustitución digital y la cancelación de la carta. Los efectos más intensos se observaron con midazolam 10 mg y
eritromicina. En el estudio IV, la combinación de midazolam 10 mg y roxitromicina alteró algunas variables objetivas
y subjetivas, pero no más que el midazolam 15 mg solo. La eritromicina incrementó las concentraciones séricas de
midazolam de forma más intensa que la roxitromicina. 4 En un estudio aleatorizado, doblemente ciego y cruzado, 10
sujetos sanos recibieron tres dosis diarias orales de 500 mg de eritromicina o placebo durante seis días. Al cuarto
día de tratamiento recibieron una dosis de 5 mg de nitrazepam. La eritromicina incrementó la biodisponibilidad del
nitrazepam en un 25% y su concentración plasmática máxima en un 30%, si bien la semivida de eliminación no varió
significativamente. 5 En dos estudios separados, sendos grupos de sujetos sanos recibieron midazolam solo o con
eritromicina o fluconazol. Tanto este como la eritromicina incrementaron los niveles séricos de midazolam y
afectaron a los estudios de capacidad psicomotriz. 6 Un grupo de 12 voluntarios sanos fueron tratados con
eritromicina (400 mg, oral) o un placebo, en tres dosis diarias durante 10 días. Recibieron una dosis de 0,8 mg de
alprazolam oral el día 8 del tratamiento. La eritromicina provocó un aumento del área bajo la curva del alprazolam
del 143% (de 229 a 556 ng.h/ml), así como un descenso del 60% en su aclaramiento (de 1,02 a 0,41 ml/min/kg) y una
prolongación del 152% en su semivida de eliminación (de 16 a 40,3 h). No se apreciaron, sin embargo, cambios
importantes en el comportamiento posicomotriz. 7 En un estudio realizado sobre 7 pacientes sanos durante 7 días, la
administración de troleandromicina (2g/d) produjo un incremento en los niveles plasmáticos (107%) y en el área bajo
la curva (275%) de triazolam así como un descenso de su aclarmaiento (74%). 8 Se describen dos casos en los que la
administración de josamicina o troleandromicina produjo aumento de los niveles y del efecto de triazolam. 9,10 En
estudios en los que se ha analizado el efecto de la administración de claritromicina conjuntamente con midazolam, se
han registrado aumentos tanto en la Cmáx como en el área bajo curva de midazolam. 11 En un estudio en el que se
realizó la administración concomitante de midazolam con telitromicina, se observó un aumento de 2,2 veces en el AUC
de midazolam después de la adminstración intrevenosa de midazolam y de 6,1 veces después de la administración oral.
La semivida de midazolam se incrementó en unas 2,5 veces. Debe evitarse la administración concomitante de midazolam
oral y telitromicina. La dosis intravenosa de midazolam debe ajustarse según sea necesario y el paciente debe ser
monitorizado. El fabricante informa que deberán tenerse las mismas precauciones con otras benzodiazepinas que sean
metabolizadas por el CYP 3A4 (especialmente triazolam y en menor medida alprazolam).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1 Hiller A. Br J Anaesth 1990;65:826-8. 2 Philips JP. J Clin Psychopharmacol 1986;6:297. 3 Mattila MJ. Pharmacol Toxicol 1993;73:180-5. 4 Luurila H. Pharmacol Toxicol 1995;76:255-8. 5 Mattila MJ. Br J Clin Pharmacol 1995;39:567P. 6 Yasui N. Clin Pharmacol Ther 1996;59:514-9. 7 Warot D. Eur J Clin Pharmacol 1987;32:389-93. 8 Carry PV. Lyon Med 1982;248:189-90. 9 Yeates RA, et al. Int J Clin Pharmacol Ther 1996;34:400-5. 10 Gorski JC, et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:133-43 11 Ficha Técnica Telitromicina (Ketek). Aventis Pharma