ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de
reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Xagrid 0,5 mg cápsulas duras.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula dura contiene 0,5 mg de anagrelida (en forma de clorhidrato de anagrelida).
Excipiente(s) con efecto conocido
Cada cápsula dura contiene lactosa monohidrato (53,7 mg) y lactosa anhidra (65,8 mg).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas duras.
Cápsulas duras opacas de color blanco con la inscripción ‘S 063’ impresa.
DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Xagrid está indicado para la reducción del recuento elevado de plaquetas en pacientes de riesgo con
trombocitemia esencial (TE) que no toleran el tratamiento que están siguiendo o cuyo recuento de
plaquetas no disminuye hasta un nivel aceptable con dicho tratamiento.
Paciente de riesgo
Un paciente de riesgo con trombocitemia esencial se define por una o más de las siguientes
características: ?
> 60 años de edad o
?
Recuento de plaquetas > 1000 x 109/l ó
?
Antecedentes de acontecimientos trombohemorrágicos.
4.2 Posología y forma de administración El tratamiento con Xagrid debe ser iniciado por un médico con experiencia en el control de la
trombocitemia esencial.
La dosis inicial recomendada de anagrelida es de 1 mg/día administrada por vía oral dividida en dos
tomas (0,5 mg/toma).
La dosis inicial se debe mantener durante un mínimo de una semana. Tras una semana, la dosis se
puede ajustar de forma individual hasta obtener la dosis eficaz mínima para reducir y/o mantener un
recuento de plaquetas inferior a 600 x 109/l, el nivel ideal es entre 150 x 109/l y 400 x 109/l. El
aumento de la dosis no puede superar los 0,5 mg/día en una sola semana y la dosis única máxima
recomendada no puede superar los 2,5 mg (ver sección 4.9). Durante el desarrollo clínico se utilizaron
dosis de 10 mg/día.
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Los efectos del tratamiento con anagrelida se deben controlar de forma periódica (ver sección 4.4). Si
la dosis inicial es > 1 mg/día, el recuento de plaquetas se debe realizar cada dos días durante la primera
semana de tratamiento y después una vez a la semana, como mínimo, hasta alcanzar una dosis de
mantenimiento estable. Por regla general, se observará un descenso en el recuento de plaquetas en un
período de 14 a 21 días a partir del inicio del tratamiento y en la mayoría de los pacientes se observará
una respuesta terapéutica mantenida adecuada con una dosis de 1 a 3 mg/día (para más información
sobre los efectos clínicos, ver sección 5.1).
Pacientes de edad avanzada
Las diferencias farmacocinéticas observadas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes
jóvenes con trombocitemia esencial (ver sección 5.2) no justifican el uso de una posología inicial ni
una fase de ajuste de dosis diferente para alcanzar una pauta posológica óptima con anagrelida para
cada paciente individual.
Durante el desarrollo clínico, aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con anagrelida tenían
más de 60 años y no fue necesaria una modificación de la dosis debida a la edad. Sin embargo, como
se esperaba, los pacientes en este grupo de edad presentaron una incidencia dos veces mayor de
acontecimientos adversos graves (principalmente cardiacos).
Insuficiencia renal
Los datos farmacocinéticos en esta población de pacientes son limitados. Se deben valorar los riesgos
y los beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia renal antes
de iniciar el tratamiento.
Insuficiencia hepática
Los datos farmacocinéticos en esta población de pacientes son limitados. No obstante, el metabolismo
hepático es la principal vía de aclaramiento del medicamento y se prevé, por tanto, que la función
hepática influya en este proceso. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes con insuficiencia
hepática moderada o grave no sean tratados con anagrelida. Se deben valorar los riesgos y beneficios
potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia hepática leve antes de
iniciar el tratamiento (ver secciones 4.3 y 4.4).
Población pediátrica
La experiencia en niños es limitada; anagrelida deberá utilizarse con precaución en este grupo de
pacientes. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 5.1 y 5.2; sin embargo,
no se puede hacer una recomendación posológica.
4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a anagrelida o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina 5 veces el límite superior del nivel normal) (ver secciones 4.2
y 4.3).
Insuficiencia renal
Se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con
insuficiencia renal antes de iniciar el tratamiento (ver secciones 4.2 y 4.3).
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Monitorización
El tratamiento requiere una supervisión clínica exhaustiva del paciente, la cual incluye un hemograma
completo (hemoglobina y recuentos de leucocitos y plaquetas), valoración de la función hepática
(ALT y AST), función renal (creatinina sérica y urea) y electrolitos (potasio, magnesio y calcio).
Plaquetas
El recuento de plaquetas aumentará en el plazo de 4 días tras interrumpir el tratamiento con Xagrid
cápsulas y volverá a los niveles previos al tratamiento tras un período de 10 a 14 días.
Cardiovascular
Se han notificado casos de acontecimientos cardiovasculares adversos graves que incluyen casos de
torsade de pointes, taquicardia ventricular, cardiomiopatía, cardiomegalia e insuficiencia cardiaca
congestiva (ver sección 4.8).
Se debe tener precaución cuando se utilice anagrelida en pacientes con factores de riesgo conocidos de
prolongación del intervalo QT, tales como el síndrome de QT largo congénito, antecedentes conocidos
de prolongación del intervalo QTc adquirida, medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc e
hipopotasemia.
También se debe tener cuidado en poblaciones que puedan tener una concentración plasmática
máxima (Cmáx) mayor de anagrelida o de su metabolito activo, 3-hidroxi-anagrelida, p. ej.:
insuficiencia hepática o uso con inhibidores de CYP1A2 (ver sección 4.5).
Se aconseja vigilar estrechamente cualquier efecto en el intervalo QTc.
Se recomienda realizar una exploración cardiovascular previa al tratamiento que incluya un ECG basal
y una ecocardiografía antes de iniciar el tratamiento con anagrelida. Se debe vigilar a los pacientes
durante el tratamiento para determinar si hay pruebas de efectos cardiovasculares que puedan requerir
una exploración e investigación cardiovasculares adicionales. Se deben corregir la hipopotasemia o la
hipomagnesemia antes de administrar anagrelida y se deben controlar periódicamente durante el
tratamiento.
La anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III dependiente de AMP cíclico y debido a sus
efectos inótropos y cronótropos positivos, la anagrelida se debe usar con precaución en pacientes de
cualquier edad con alguna afección cardíaca manifiesta o sospechada. Además, también han ocurrido
acontecimientos adversos cardiovasculares graves en pacientes sin sospecha de enfermedad cardiaca y
con pruebas cardiovasculares pretratamiento normales.
La anagrelida se debe usar solo si los beneficios potenciales del tratamiento son mayores que los
riesgos potenciales.
Población pediátrica
El volumen de datos disponibles sobre el uso de anagrelida en esta población es escaso, y la anagrelida
debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes (ver secciones 5.1 y 5.2).
Interacciones clínicamente relevantes
La anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III (PDE III) dependiente de AMP (monofosfato de
adenosina) cíclico. No se recomienda el uso concomitante de anagrelida con otros inhibidores de la
PDE III como milrinona, amrinona, enoximona, olprinona y cilostazol.
Excipientes
Xagrid contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de
lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o
galactosa no deben tomar este medicamento.
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4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se ha realizado un número limitado de estudios farmacocinéticos y/o farmacodinámicos para
investigar las posibles interacciones entre la anagrelida y otros medicamentos.
Interacciones con otros medicamentos: efectos de otras sustancias sobre anagrelida
?
La anagrelida se metaboliza principalmente por la enzima CYP1A2. Se sabe que la enzima
CYP1A2 se inhibe con varios medicamentos como fluvoxamina y enoxacina y que dichos
medicamentos pueden, en teoría, influir negativamente en el aclaramiento de la anagrelida.
?
Los estudios de interacción in vivo realizados con seres humanos han demostrado que la
digoxina y la warfarina no afectan a las propiedades farmacocinéticas de la anagrelida.
Interacciones con otros medicamentos: efectos de la anagrelida sobre otras sustancias
?
La anagrelida presenta una ligera actividad inhibidora con respecto a la enzima CYP1A2, lo que
puede representar un potencial teórico de interacción con otros medicamentos administrados
conjuntamente que compartan el mismo mecanismo de aclaramiento (por ejemplo, teofilina).
?
La anagrelida es un inhibidor de la PDE III. Los efectos de los medicamentos con propiedades
similares, como es el caso de los inótropos milrinona, enoximona, amrinona, olprinona y
cilostazol, se pueden agravar con el uso de anagrelida.
?
Los estudios de interacción in vivo realizados con seres humanos han demostrado que la
anagrelida no afecta a las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o warfarina.
?
A las dosis recomendadas para el tratamiento de la trombocitemia esencial, la anagrelida puede
potenciar los efectos de otros medicamentos que inhiben o modifican la función plaquetaria (por
ejemplo, el ácido acetilsalicílico).
?
Un ensayo clínico de interacción realizado en sujetos sanos demostró que la coadministración
de dosis repetidas de 1 mg de anagrelida y 75 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día puede
potenciar los efectos de antiagregación plaquetaria de cada medicamento en comparación con la
administración de ácido acetilsalicílico en monoterapia. En algunos pacientes con TE tratados
concomitantemente con ácido acetilsalicílico y anagrelida se produjeron hemorragias mayores.
Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento se deben evaluar los posibles riesgos del uso
concomitante de anagrelida con ácido acetilsalicílico, particularmente en pacientes con un perfil
de riesgo de hemorragia alto.
?
La anagrelida puede provocar trastornos intestinales en algunos pacientes e impedir la absorción
de los anticonceptivos hormonales orales.
Interacciones con los alimentos
?
Los alimentos retrasan la absorción de la anagrelida, pero no alteran significativamente la
exposición sistémica a la misma.
?
Los efectos de los alimentos en la biodisponibilidad no se consideran clínicamente relevantes
para el uso de la anagrelida.
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con
anagrelida.
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de anagrelida en mujeres embarazadas. Los
estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se
desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar Xagrid durante
el embarazo.
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En caso de utilizar Xagrid durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está
utilizando el medicamento, se le debe informar sobre los posibles riesgos para el feto.
Lactancia
Se desconoce si el clorhidrato de anagrelida/metabolitos se excreta en la leche materna. No se puede
excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con
Xagrid.
Fertilidad
No se dispone de datos sobre la fertilidad con anagrelida.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Durante el desarrollo clínico, se han descrito con frecuencia casos de mareo. Se recomienda a los
pacientes no conducir ni utilizar máquinas mientras estén tomando Xagrid si experimentan mareos.
4.8 Reacciones adversas La seguridad de anagrelida se ha analizado en 4 estudios clínicos abiertos. En 3 de estos estudios, se
analizó la seguridad en 942 pacientes que recibieron anagrelida a una dosis media de
aproximadamente 2 mg/día. En estos estudios, 22 pacientes recibieron anagrelida durante un período
máximo de 4 años.
En el estudio posterior, se analizó la seguridad en 3660 pacientes que recibieron anagrelida a una dosis
media de aproximadamente 2 mg/día. En este estudio, 34 pacientes recibieron anagrelida durante un
período máximo de 5 años.
Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento descritas con más frecuencia fueron dolor
de cabeza en aproximadamente un 14%,
palpitaciones en aproximadamente un 9%, retención de
líquidos y náuseas en aproximadamente un 6% y diarrea en un 5% de los casos. Estas reacciones
farmacológicas adversas son previsibles teniendo en cuenta la farmacología de anagrelida (inhibición
de la PDE III). El ajuste gradual de la dosis puede ayudar a reducir estas reacciones (ver sección 4.2).
Resumen tabulado de las reacciones adversas
En la siguiente tabla se presentan las reacciones adversas que han ocurrido en los estudios clínicos, los
estudios de seguridad poscomercialización y las notificaciones espontáneas. Dentro de la clasificación
de órganos del sistema, se enumeran conforme a la siguiente convención sobre frecuencia: muy
frecuentes (?1/10), frecuentes (?1/100 a