Stalevo

COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA
Un COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA de 50 mg/12,5 mg/200 mg de STALEVO® contiene 50 mg de levodopa, 12,5 mg de carbidopa y 200 mg de entacapona. Exc. c.s.p.
Comprimidos rojo grisáceos a rojo parduzcos, redondos, biconvexos, con la marca «LCE 50» de un lado.
Un COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA de 100 mg/25 mg/200 mg de STALEVO® contiene 100 mg de levodopa, 25 mg de carbidopa y 200 mg de entacapona. Exc. c.s.p.
Comprimidos rojo grisáceos a rojo parduzcos, ovalados, con la marca «LCE 100» de un lado.
Un COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA de 150 mg/37,5 mg/200 mg de STALEVO® contiene 150 mg de levodopa, 37,5 mg de carbidopa y 200 mg de entacapona. Exc. c.s.p.
Comprimidos rojo grisáceos a rojo parduzcos, elongado-elípticos, con la marca «LCE 150» de un lado.
Los excipientes se detallan en el apartado correspondiente (ver Excipientes).
Puede que algunas dosis farmacéuticas no estén disponibles en todos los países.

GRUPO FARMACOTERAPÉUTICO
Antiparkinsoniano dopaminérgico (código ATC: N04B A03).
FARMACODINAMIA: Los conocimientos actuales indican que los síntomas del Parkinson guardan relación con el agotamiento de la dopamina en el cuerpo estriado. La dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica. La levodopa, el precursor de la dopamina, cruza dicha barrera y alivia los síntomas de la enfermedad. Como la levodopa es extensamente metabolizada en la periferia, sólo una pequeña porción de la dosis administrada llega al sistema nervioso central cuando h levodopa se administra sin inhibidores de enzimas metabólicas.
La carbidopa y la benserazida son inhibidores periféricos de la DDC; reducen la biotransformación periférica de levodopa en dopamina, dando por resultado un incremento de la cantidad de levodopa disponible en el cerebro. Cuando se reduce la descarboxilación de levodopa mediante la administración conjunta de un inhibidor de la dopa-descarboxilasa, puede utilizarse una dosis menor de levodopa y con ello disminuye la incidencia de reacciones adversas, como las náuseas.
Con la inhibición de la descarboxilasa mediante un inhibidor de la dopa-descarboxilasa, la catecol O-metiltransferasa (COMT) pasa a ser la principal vía metabólica periférica que cataliza la conversión de levodopa en 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolito de la levodopa potencialmente dañino. La entacapona es un inhibidor reversible y específico de la COMT, de acción principalmente periférica, concebido para coadministrarse con levodopa. La entacapona retarda la desaparición de levodopa de la circulación sanguínea y ello produce un aumento del área bajo la curva de concentraciones de levodopa en función del tiempo (AUC). En consecuencia, la respuesta clínica a cada dosis de levodopa es superior y duradera.
La constatación del efecto terapéutico de STALEVO® se ha hecho en dos estudios de fase III con diseño de doble enmascaramiento, donde 376 enfermos de Parkinson con fluctuaciones de la respuesta motora al final de una dosis recibieron la entacapona o el placebo con cada dosis de la asociación de levodopa y un inhibidor de la dopa-descarboxilasa. Los pacientes registraron en el cuaderno domiciliario el tiempo diario en que respondían al tratamiento con y sin entacapona (período «on» de actividad motora aceptable). En el primer estudio, la entacapona prolongó 1 hora y 20 minutos la duración media de la respuesta terapéutica (IC95% 45 minutos, 1 hora y 56 minutos) con respecto al valor basal, lo cual equivale a un aumento del 8,3% en la proporción de tiempo diario con respuesta terapéutica. En consonancia con lo anterior, el tiempo diario en que el paciente no respondía al tratamiento (período «off» de acinesia o bloqueo motor) disminuyó un 24% en el grupo de la entacapona y no disminuyó (0%) en el grupo que recibió el placebo. En el segundo estudio, la proporción media de tiempo diario con respuesta terapéutica aumentó un 4,5% (IC95% 0,93%, 7,97%) desde el inicio. Ello se traduce en un incremento medio de 35 minutos en el tiempo diario con respuesta terapéutica. De forma similar, el tiempo diario sin respuesta terapéutica disminuyó un 18% con la entacapona y un 5% con el placebo. Como los efectos de los comprimidos de STALEVO® son equivalentes a los del comprimido de 200 mg de entacapona coadministrado con preparados comerciales de carbidopa-levodopa de liberación estándar en dosis idénticas, estos resultados son asimismo aplicables a STALEVO®.
FARMACOCINÉTICA
Propiedades generales de los principios activos
Absorción y distribución: Existen importantes variaciones inter e intraindividuales en la absorción de levodopa, carbidopa y entacapona. Tanto la levodopa como la entacapona se absorben y eliminan con rapidez. La carbidopa es absorbida y eliminada un poco más despacio que la levodopa. Cuando se administran por separado sin los dos principios activos restantes, la biodisponibilidad de levodopa es del 15%-33%, la de carbidopa del 40%-70% y la de entacapona del 35% tras la administración de 200 mg por vía oral. Los alimentos ricos en aminoácidos de gran tamaño y carga neutra pueden retrasar y reducir la absorción de levodopa. Los alimentos no afectan de forma significativa la absorción de entacapona. El volumen de distribución de levodopa (Vd 0,36-1,6 1/kg) y entacapona (Vdss 0,27 1/kg) es moderadamente pequeño; no se dispone de datos sobre la carbidopa.
La levodopa se une relativamente poco a proteínas plasmáticas (en un 10% al 30%), la carbidopa medianamente (en un 36%) y la entacapona en alto grado (alrededor del 98%), especialmente a la albúmina. La entacapona, en concentraciones terapéuticas, no desplaza a ningún otro fármaco extensamente unido (por ejemplo, warfarina, ácido salicílico, fenilbutazona o diazepam), ni tampoco se ve desplazada de manera significativa por ninguno de estos fármacos en concentraciones iguales o superiores a las terapéuticas.
Metabolismo y eliminación: La levodopa es ampliamente biotransformada en varios metabolitos, principalmente por mecanismos de descarboxilación mediante la acción de la dopa-descarboxilasa (DDC) y de 0-metilación catalizada por la catecol O-metiltransferasa (COMT).
La carbidopa se metaboliza y convierte en dos metabolitos principales, que luego se excretan en la orina en forma de glucurónidos y de compuestos no conjugados. La carbidopa inalterada representa el 30% de la excreción urinaria total.
La entacapona se metaboliza casi por completo antes de excretarse en la orina (10 a 20%) y en la bilis o las heces (80 a 90%). La principal vía metabólica es la glucuronidación de entacapona y su metabolito activo, el isómero cis, que representa en torno al 5% de la cantidad total en el plasma.
La depuración total de levodopa varía entre 0,55 1/kg/h y 1,38 1/kg/h, y la de entacapona en torno a 0,70 1/kg/h. La semivida de eliminación (t½) de levodopa, carbidopa y entacapona es igual a 0,6-1,3 horas, 2-3 horas y de 0,4-0,7 horas, respectivamente, cuando cada una de ellas se administra por separado.
Debido a la brevedad de las semividas de eliminación, no se produce ninguna acumulación de levodopa ni de entacapona con la administración repetida.
Los datos de estudios in vitro con preparados de microsomas hepáticos humanos indican que la entacapona inhibe el citocromo P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). La entacapona inhibe poco o nada otras isoformas de P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A y CYP2C19) (ver Interacciones).
Características en los pacientes ancianos: Cuando se administra levodopa sin carbidopa ni entacapona a pacientes de edad avanzada, su absorción es mayor y su eliminación menor que en los individuos jóvenes. Sin embargo, cuando la levodopa se administra con carbidopa, la absorción de la primera es similar en ambas poblaciones de pacientes, aunque el AUC siga siendo unas 1,5 veces mayor en los ancianos debido a la menor actividad de DDC y la menor depuración debida al envejecimiento. No se aprecian grandes diferencias en el AUC de carbidopa o entacapona entre los sujetos jóvenes (45-64 años) y de edad avanzada (65-75 años).
Sexo: La biodisponibilidad de levodopa es significativamente mayor en las mujeres que en los varones. En los estudios farmacocinéticos realizados con STALEVO®, la biodisponibilidad de levodopa fue mayor en el sexo femenino que en el masculino debido principalmente a las diferencias de peso corporal. No se apreciaron diferencias entre ambos sexos con la carbidopa y la entacapona.
Insuficiencia hepática: El metabolismo de entacapona es más lento en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B de la escala Child-Pugh) lo cual produce una elevada concentración plasmática de entacapona, tanto en la fase de absorción como en la de eliminación (ver Posología y administración y contraindicaciones). No se tiene registro de estudios específicos sobre la farmacocinética de carbidopa y levodopa en pacientes con insuficiencia hepática. No obstante, se aconseja precaución a la hora de administrar STALEVO® en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.
Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no afecta a la farmacocinética de entacapona. No se tiene registro de estudios específicos sobre la farmacocinética de levodopa y carbidopa en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, se debe considerar la posibilidad de prolongar el intervalo de administración de STALEVO® en los pacientes sometidos a diálisis (ver Posología y administración).
DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA: Los datos preclínicos de administración de levodopa, carbidopa y entacapona, ya sea de forma individual como asociada, no han revelado riesgos específicos para el ser humano, a juzgar por los estudios habituales de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad y poder cancerígeno. En los estudios de toxicidad con dosis repetidas de entacapona se observó anemia, probablemente debida a las propiedades quelantes de hierro del fármaco. En los estudios de toxicidad en la reproducción con entacapona se apreció una reducción del peso fetal y un ligero retraso del desarrollo óseo en los conejos cuyos niveles de exposición sistémica estaban dentro de la gama terapéutica. Tanto la levodopa como las asociaciones de carbidopa y levodopa han causado malformaciones en las vísceras y el esqueleto de los conejos.
EXCIPIENTES
Núcleo del comprimido: Croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, almidón de maíz, manitol, povidona K30.
Película de recubrimiento: glicerol al 85%, hipromelosa, estearato de magnesio, polisorbato 80, óxido de hierro rojo (E 172), sacarosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).
Las formulaciones farmacéuticas pueden variar según el país.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN
Nota: STALEVO® ha de conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños. Fabricante: Véase el envase.
Prospecto internacional.
Información publicada en: Agosto de 2007
® = Marca registrada

STALEVO® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones de la respuesta motora al final de una dosis que no han sido estabilizados con un tratamiento a base de levodopa y un inhibidor de la dopa-descarboxilasa (DDC).

CONTRAINDICACIONES
? Hipersensibilidad confirmada a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.
? Insuficiencia hepática grave.
? Glaucoma de ángulo estrecho.
? Feocromocitoma.
? Uso simultáneo de un inhibidor no selectivo de las monoaminooxidasas A y B (MAO-A y MAO-B), como la fenelzina o la tranilcipromina.
? Uso concomitante de un inhibidor selectivo de la MAO-A más un inhibidor selectivo de la MAO-B (ver Interacciones, otros antiparkinsonianos). La administración de estos inhibidores debe suspenderse al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con STALEVO®.
? Antecedentes de síndrome maligno por neurolépticos (SMN) o de rabdomiólisis no traumática.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO
STALEVO® no está indicado para el tratamiento de las reacciones extrapiramidales de origen farmacológico.
STALEVO® debe administrarse con cautela a pacientes con cardiovasculopatías o neumopatías graves, asma bronquial, enfermedad renal, hepática o endocrina, antecedentes de úlcera péptica o convulsiones.
En pacientes que han sufrido un infarto de miocardio y padecen arritmias residuales de tipo auricular, nodular o ventricular, la función cardíaca debe vigilarse con especial atención en el período de ajuste posológico inicial.
Se ha de observar cuidadosamente a todos los pacientes tratados con STALEVO® por si aparecen signos de perturbación mental (como alucinaciones o psicosis), de depresión con tendencias suicidas o de conducta antisocial grave. Se ha de ejercer prudencia a la hora de tratar pacientes afectados de psicosis o con antecedentes de las mismas.
La administración concurrente de antipsicóticos con propiedades bloqueantes de los receptores de dopamina, particularmente de antagonistas de los receptores D2, debe realizarse con cautela y se debe observar con atención al paciente por si desaparece el efecto antiparkinsoniano o se agravan los síntomas parkinsonianos.
Los pacientes con glaucoma de ángulo amplio crónico pueden recibir STALEVO®, aunque con precaución, siempre que la presión intraocular esté bien controlada y que se vigilen de cerca sus posibles variaciones.
STALEVO® puede provocar hipotensión ortostática. Por lo tanto, es necesario ejercer cautela cuando se administre STALEVO® junto con otros medicamentos capaces de producir hipotensión ortostática en el paciente.
La entacapona, asociada con levodopa, puede producir somnolencia y accesos súbitos de sueño en pacientes con enfermedad de Parkinson, por eso hay que ejercer precaución al conducir o utilizar máquinas (ver Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas).
En los estudios clínicos, los efectos dopaminérgicos no deseados, como las discinesias, fueron más frecuentes en los pacientes tratados con entacapona y agonistas de la dopamina (como la bromocriptina), selegilina o amantadina que en los pacientes tratados con placebo y dicha asociación. Si se administra por primera vez STALEVO® a un paciente nunca antes tratado con entacapona, tal vez deba ajustarse la dosis del resto de los antiparkinsonianos.
En raras ocasiones se ha observado rabdomiólisis secundaria a graves discinesias o síndromes malignos por neurolépticos en pacientes con enfermedad de Parkinson. Se han comunicado casos aislados de rabdomiólisis durante el tratamiento con entacapona. El síndrome maligno por neurolépticos, complicado con rabdomiólisis e hipertermia, se caracteriza por cursar con síntomas motores (rigidez, mioclonía, temblor), alteración del estado mental (por ejemplo, agitación, confusión, coma), hipertermia, disfunción del sistema nervioso autónomo (taquicardia, tensión arterial variable) y una elevada concentración plasmática de creatina-fosfocinasa (creatina-cinasa). En ciertos casos, sólo algunos de estos síntomas o hallazgos serán aparentes. Para poder tratar el síndrome de forma adecuada es importante establecer el diagnóstico lo antes posible. La retirada brusca de antiparkinsonianos se acompaña a veces de manifestaciones que recuerdan a un síndrome maligno por neurolépticos, a saber, rigidez muscular, temperatura corporal elevada, perturbaciones mentales y un aumento de la concentración plasmática de la creatina-cinasa. Se han notificado casos aislados de síndrome maligno por neurolépticos, especialmente después de la reducción brusca- de la dosis de entacapona o la interrupción repentina de la administración de entacapona.
Si fuera necesario, la retirada de STALEVO® y otros tratamientos dopaminérgicos debe hacerse lentamente; si incluso así se observan signos o síntomas, tal vez sea preciso aumentar la dosis de levodopa.
Los médicos deben ser cautelosos a la hora de sustituir STALEVO® por una terapia con levodopa y un inhibidor de la dopa-descarboxilasa sin entacapona en sus pacientes. Si fuera necesario, la sustitución de STALEVO® por levodopa y el inhibidor de la dopa-descarboxilasa sin entacapona debe ser gradual y puede que requiera un aumento de la dosis de levodopa.
Cuando se requiera anestesia general, el tratamiento con STALEVO® puede continuar mientras se permita al paciente ingerir líquidos y medicamentos por vía oral. Cuando deba interrumpirse provisoriamente el tratamiento, se puede reanudar la administración de STALEVO® tan pronto como el paciente sea capaz de ingerir la medicación a la misma dosis diaria que antes.
Los tratamientos prolongados con STALEVO® requieren la evaluación periódica de la función hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal.
Si el paciente padece diarrea, conviene vigilar su peso a fin de evitar la posible disminución excesiva de peso.
Se ha descrito la aparición de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad en los pacientes con enfermedad de Parkinson que recibían tratamiento con agonistas de la dopamina y otros fármacos dopaminérgicos, entre ellos STALEVO®.
Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, absorción deficiente de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

REACCIONES ADVERSAS: El apartado siguiente describe las reacciones adversas notificadas durante el uso de levodopa-carbidopa y de entacapona más levodopa y un inhibidor de la dopa-descarboxilasa.
Levodopa-carbidopa: Los efectos no deseados que suelen ocurrir con la asociación de levodopa y carbidopa se deben a la actividad neurofarmacológica central de la dopamina. En general, estas reacciones disminuyen con la reducción de la dosis de levodopa. Los efectos no deseados más comunes son las discinesias, tales como los movimientos coreiformes, distónicos y otros movimientos involuntarios. Las fasciculaciones musculares y el blefaroespasmo pueden ser los primeros indicios de que quizás sea preciso reducir la dosis de levodopa. Las náuseas, también relacionadas con la elevada actividad dopaminérgica central, son una reacción adversa frecuente a la levodopa-carbidopa.
Otros efectos no deseados asociados a la administración de levodopa-carbidopa son las perturbaciones mentales tales como la ideación paranoica y los episodios psicóticos, la depresión, con o sin manifestación de tendencias suicidas y los trastornos de la función cognitiva. El añadido de entacapona al tratamiento con levodopa y un inhibidor de la dopa-descarboxilasa (carbidopa o benserazida) -como cuando se inicia un tratamiento con STALEVO® en un paciente nunca antes expuesto a entacapona- puede exacerbar algunos de dichos trastornos mentales (ver en la tabla 1 los Trastornos psiquiátricos).
Las reacciones adversas menos frecuentes durante la administración de levodopa-carbidopa son las arritmias cardíacas o las palpitaciones, los episodios de hipotensión ortostática, los episodios bradicinéticos (fluctuaciones paroxísticas o fenómeno de «on-off»), la anorexia, los vómitos, los mareos y la somnolencia.
En raras ocasiones durante la administración de levodopa-carbidopa se han observado hemorragias gastrointestinales, úlceras duodenales en desarrollo, hipertensión, flebitis, leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis, dolor torácico, disnea y parestesia.
Rara vez se han observado convulsiones con la administración de levodopa-carbidopa, pero no puede descartarse que exista una relación causal con esta asociación.
Se ha descrito que los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con agonistas de la dopamina y otros fármacos dopaminérgicos, entre ellos STALEVO®, en especial a altas dosis, presentan signos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad, por lo general reversibles al reducir la dosis o al interrumpir el tratamiento.
Otras reacciones adversas notificadas con levodopa también pueden constituir posibles efectos no deseados de STALEVO®, a saber: Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Pérdida o aumento de peso, edema.
Trastornos psiquiátricos: Confusión, insomnio, pesadillas, alucinaciones, delirios, agitación, ansiedad, euforia.
Trastornos del sistema nervioso: Ataxia, insensibilidad, mayor temblor de manos, fasciculaciones musculares, calambres musculares, trismo, activación de un síndrome de Horner latente. También se han observado caídas y trastornos de la marcha.
Trastornos oculares: Diplopía, vista borrosa, pupilas dilatadas y crisis oculógiras.
Trastornos gastrointestinales: Xerostomía, sabor amargo, sialorrea, disfagia, bruxismo, hipo, abdominalgia y distrés, estreñimiento, diarrea, flatulencia, sensación ardiente en la lengua.
Trastornos de la piel y de tejidos subcutáneos: Eritema, hiperhidrosis, sudor oscuro, exantema, alopecia.
Trastornos renales y urinarios: Retención urinaria, incontinencia urinaria, orina oscura, priapismo.
Varios: Debilidad, desmayo, fatiga, cefalea, disfonía o ronquera, malestar general, sofocos, sensación de estimulación general, respiración atípica, síndrome maligno por neurolépticos y melanoma maligno.
Entacapona: La mayoría de los efectos adversos de la entacapona guardan relación con la actividad dopaminérgica elevada y ocurren con mayor frecuencia al principio del tratamiento. La disminución de la dosis de levodopa mitiga la gravedad y la frecuencia de las reacciones. Otra clase importante de efectos adversos son los síntomas gastrointestinales, como las náuseas, los vómitos, los dolores abdominales, el estreñimiento y la diarrea. La entacapona puede hacer que la orina cobre una coloración marrón rojiza, pero este fenómeno carece de importancia.
Las reacciones adversas que se enumeran a continuación se han observado tanto en los ensayos clínicos de utilización de entacapona en calidad de adyuvante de la levodopa y un inhibidor de la dopa-descarboxilasa como desde la comercialización de entacapona en combinación con la levodopa y un inhibidor de la dopa-descarboxilasa.
Las reacciones adversas se han ordenado por orden de frecuencia, primero las más frecuentes y luego las menos frecuentes, aplicando la siguiente convención: muy frecuente (=1/10); frecuente (=1/100,