ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Farmacología clínica: ? Mecanismo de acción: Clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para
diversos fármacos, que actúan inhibiendo la función de las plaquetas, se ha podido demostrar que
permiten disminuir los eventos mórbidos en las personas que presentan enfermedad vascular
ateroesclerótica establecida, evidenciada por accidente cerebrovascular o ataques isquémicos
transitorios, angina inestable, infarto al miocardio, o necesidad de una derivación o angioplastía. Esto
indica que las plaquetas participan en la génesis y/o evolución de estos eventos, cuya tasa puede
reducirse al inhibir su agregación.
Propiedades farmacodinámicas: Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP)
con un receptor plaquetario y la subsecuente activación mediada por ADP del complejo de glicoproteína
GPIIb/IIIa, inhibiendo así la agregación plaquetaria. La biotransformación del clopidogrel es necesaria
para producir la inhibición de la agregación plaquetaria, pero no se ha aislado al metabolito activo
responsable de la actividad del fármaco. Clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida
por agonistas
diferentes al ADP, al bloquear la amplificación de la activación de las plaquetas por el ADP liberado.
Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa.
Clopidogrel actúa modificando irreversiblemente el receptor ADP de las plaquetas. Consecuentemente, las
plaquetas expuestas al clopidogrel quedan afectadas por el resto de su periodo de vida.
El efecto antiagregante plaquetario, dependiente de la dosis, puede observarse 2 horas después de la
administración de una dosis oral de PLAVIX®. Las dosis repetidas de 75 mg de PLAVIX® al día, inhiben la
agregación plaquetaria inducida por ADP en el primer día y la inhibición llega a un estado estable entre
los días 3 y 7. En el estado estable, el nivel promedio de inhibición observado con una dosis de 75 mg
de PLAVIX® por día, fue de entre 40 y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado regresan
gradualmente a los valores basales después de que se abandona el tratamiento, en un promedio aproximado
de 5 días.
Farmacocinética y metabolismo: Después de repetidas dosis orales de 75 mg de clopidogrel (base), las
concentraciones en plasma del compuesto primario, el cual no tiene efecto inhibidor de las plaquetas,
son muy bajas y en general quedan por debajo del límite de cuantificación (0,00025 mg/L) más allá de las
2 horas posteriores a la dosificación. El clopidogrel se metaboliza exhaustivamente por el hígado. El
metabolito circulante principal es un derivado del ácido carboxílico, el cual tampoco tiene efectos
sobre la agregación plaquetaria. Representa aproximadamente 85% de los compuestos relacionados con el
fármaco que están en circulación en el plasma. Después de la dosis oral de clopidogrel marcado con C14
en humanos, aproximadamente el 50% se excretó en la orina y aproximadamente 46% en las heces, en los 5
días siguientes a la dosificación. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal fue
de 8 horas después de una sola administración o de administraciones repetidas. La unión covalente con
las plaquetas se determinó como 2% del radiomarcado, con una vida media de 11 días.
Efecto de los alimentos: La administración de PLAVIX® con los alimentos no modificó significativamente la
biodisponibilidad del clopidogrel, de conformidad con la valoración hecha por la farmacocinética del
principal metabolito circulante.
Absorción y distribución: El clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración oral de dosis
repetidas de 75 mg de clopidogrel (base), presentándose los niveles pico en plasma (=3 mg/L) del
metabolito circulante principal aproximadamente 1 hora después de la administración. La farmacocinética
del metabolito circulante principal es lineal (las concentraciones en plasma aumentan en proporción a la
dosis) en el intervalo de dosis de 50 a 150 mg de clopidogrel. La cuantificación de la excreción
urinaria de los metabolitos de clopidogrel nos ha permitido saber que la absorción es de por lo menos el
50%.
Clopidogrel y el metabolito circulante principal se unen reversiblemente in vitro con las proteínas de
plasma humano (98 y 94%, respectivamente). La unión es no saturable in vitro hasta una concentración de
100 mg/ml.
Metabolismo y eliminación: In vitro e in vivo, el clopidogrel sufre una rápida hidrólisis, dando su derivado
de ácido carboxílico.
En el plasma y en la orina también se observa el glucurónido del derivado del ácido carboxílico.
Poblaciones especiales
? Pacientes geriátricos: Las concentraciones en el plasma del metabolito circulante principal son
significativamente superiores en personas mayores (=75 años) en comparación con los voluntarios sanos
más jóvenes, pero sus niveles en plasma superiores no se asociaron con diferencias en la agregación
plaquetaria ni el tiempo de sangrado. No se necesita ajustar la dosis para las personas de edad
avanzada.
? Pacientes con insuficiencia renal: Después de dosis repetidas de 75 mg de PLAVIX® por día, los niveles en
plasma del metabolito circulante principal fueron inferiores en pacientes con una insuficiencia renal
grave (depuración de creatinina de 5 a 15 ml/min) en comparación con los pacientes con una insuficiencia
renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 60 ml/min) o con sujetos sanos. Aunque la inhibición de
la agregación plaquetaria inducida por ADP fue inferior (25%) que la observada en voluntarios sanos, la
prolongación del tiempo de sangrado fue similar en voluntarios sanos que recibían 75 mg de PLAVIX® por
día. No se necesita ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.
? Género: No se observó diferencia significativa en los niveles de plasma del metabolito circulante
principal entre hombres y mujeres. En un estudio de comparación pequeño entre hombres y mujeres, se
observó menor inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en las mujeres, pero no hubo
diferencia en la prolongación del tiempo de sangrado. En un estudio clínico controlado de mucho mayor
tamaño (Clopidogrel contra Aspirina en Pacientes con Riesgo de Eventos Isquémicos: CAPRIE), la
incidencia de eventos clínicos aterotrombóticos, de eventos adversos, y de las alteraciones en
parámetros de laboratorios, fue similar en hombres y mujeres.
? Raza: No se han estudiado las diferencias farmacocinéticas que pudieran existir con relación a la raza.
ESTUDIOS CLÍNICOS: La evidencia clínica sobre la eficacia de PLAVIX® se deriva de dos estudios en
doble-ciego: El estudio CAPRIE (Clopidogrel contra Aspirina en Pacientes en Riesgo de Eventos
Isquémicos) una comparación entre PLAVIX® y aspirina, y el estudio CURE (Clopidogrel en Angina Inestable
para Prevenir Eventos Isquémicos Recurrentes), una comparación entre PLAVIX® y un placebo, ambos
administrados con aspirina y otros tratamientos estándares.
El estudio CAPRIE, internacional, con comparación de dos grupos paralelos, doble-ciego, aleatorizado, se
efectuó en 19 185 pacientes, en 384 centros, comparando PLAVIX® (75 mg diariamente) con aspirina (325 mg
diariamente). Los pacientes aleatorizados tuvieron: 1) historia reciente de infarto al miocardio (dentro
de los 35 días anteriores); o 2) historia reciente de un accidente cerebrovascular isquémico (dentro de
los 6 meses anteriores) con signos neurológicos residuales de por lo menos una semana de evolución; o
3) enfermedad arterial periférica establecida objetivamente.
Los pacientes recibieron tratamiento, asignado aleatoriamente, en un promedio de 1,6 años (máximo de 3
años).
El parámetro de evaluación principal del estudio fue el tiempo transcurrido hasta la primera ocurrencia de
un nuevo accidente cerebrovascular isquémico ICTUS (fatal o no), un nuevo infarto al miocardio (fatal o
no) u otro tipo de muerte vascular. Las muertes que no podían atribuirse fácilmente a causas no
vasculares se clasificaron todas como vasculares.
Cuadro 1
Eventos resultantes del análisis primario en el estudio CAPRIE
| PLAVIX® | ASPIRINA | | Pacientes | 9599 | 9586 | | ICTUS (fatal o no) | 438 (4,6%) | 461 (4,8%) | | MI (fatal o no) | 275 (2,9%) | 333 (3,5%) | | Otras muertes vasculares | 226 (2,4%) | 226 (2,4%) | | Total | 939 (9,8%) | 1020 (10,7%) |
Como se muestra en el cuadro PLAVIX® se asoció con una menor incidencia de eventos resultantes de cualquier
clase. La reducción del riesgo global (9,78% contra 10,64%) fue de 8,7% P=0,045. Se obtuvo resultados
similares cuando se tomó en cuenta la morbimortalidad por todas las causas y los ICTUS por todas las
causas en lugar de únicamente la morbimortabilidad vascular e ICTUS isquémicos (reducción de riesgo
6,9%). En pacientes que sobrevivieron a un infarto al miocardio o a un ICTUS durante el estudio, la
incidencia de
eventos subsecuentes fue una vez más menor para el grupo de PLAVIX®. Las curvas que muestran la tasa del
evento global se muestran en la figura.
Las curvas tiempo al evento se separan en forma temprana y continúan de manera divergente durante el período
de seguimiento de 3 años.
Figura 1
Eventos vasculares fatales o no en el estudio CAPRIE
Aunque la significancia estadística favorece al PLAVIX® sobre la aspirina en forma marginal (P=0,045) y
representa el resultado de un solo ensayo que no se repitió, el fármaco de comparación, la aspirina, es
por sí mismo efectivo (contra placebo) en la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con
reciente infarto del miocardio o accidente cerebrovascular. Por lo tanto, la diferencia entre PLAVIX® y
placebo, aunque no se midió directamente, es considerable.
El estudio CAPRIE incluyó una población que se aleatorizó con base en 3 criterios de inclusión.
La eficacia del PLAVIX® con relación a la aspirina fue heterogénea entre estos grupos aleatorizados
(P=0,043). No está claro si esta diferencia es real o atribuible a la suerte. Aunque el estudio CAPRIE
no se diseñó para evaluar el beneficio relativo de PLAVIX® sobre la aspirina en subgrupos individuales
de pacientes, el beneficio aparentemente fue mayor en pacientes a los que se reclutó debido a una
enfermedad vascular periférica (en especial aquellos que tenían un antecedente de infarto al miocardio)
y fue más débil en pacientes con ICTUS. En pacientes que se incluyeron en el estudio con base solamente
en un infarto al miocardio reciente, el PLAVIX® no fue numéricamente superior a la aspirina.
En los metaanálisis de los estudios de la aspirina contra placebo en pacientes similares a los del estudio
CAPRIE, la aspirina se asoció con una incidencia reducida de eventos aterotrombóticos. Los resultados de
estos estudios sugirieron heterogeneidad entre los diferentes grupos de pacientes, con un efecto más
fuerte en pacientes con antecedentes de infarto al miocardio y más débil en pacientes con antecedentes
de ICTUS, y no discernible en pacientes con un historial de enfermedad vascular periférica. En relación
con la comparación inferida de PLAVIX® con el placebo, no hay indicación de heterogeneidad.
El estudio CURE incluyó a 12 562 pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST
(angina inestable o infarto de
miocardio sin onda Q) y que se presentaron dentro de las 24 horas de iniciado el episodio más
reciente de dolor de pecho o de síntomas compatibles con un cuadro de isquemia. Se requirió que los
pacientes tuvieran ya sea cambios ECG compatibles con una nueva isquemia (sin elevación del segmento ST)
o bien, elevación de enzimas cardíacas o de troponina I o T a por los menos dos veces el límite superior
de lo normal. La población de pacientes fue predominantemente caucásica (82%) e incluyó a 38% de mujeres
y 52% de pacientes con una edad =65 años.
Los pacientes fueron randomizados para recibir PLAVIX® (300 mg como dosis de ataque, seguida de 75 mg/día) o
placebo y fueron tratados por lo menos durante un año. Los pacientes también recibieron aspirina (75-325
mg, una vez al día) y otras terapéuticas estándares, tales como heparina. El uso de inhibidores de
GPIIb/IIIa no fue permitido durante tres días antes de la randomización.
El número de pacientes que experimentaron el parámetro primario (muerte CV, MI o ictus cerebral) fue de 582
(9,30%) en el grupo tratado con PLAVIX y de 719 (11,41%)en el grupo tratado con placebo, con una
reducción del riesgo relativo de 20% (CI 95% de 10-28%; p= 0,00009) para el grupo tratado con PLAVIX
(ver Cuadro 2).
Al final de 12 meses, el número de pacientes que experimentaron el parámetro coprimario (muerte CV, MI,
ictus cerebral o isquemia refractaria) fue de 1035 (16,54%) en el grupo tratado con PLAVIX® y de 1187
(18,83%) en el grupo tratado con placebo, con una reducción del riesgo relativo de 14% (CI 95% de 6-21%,
p=0,0005) para el grupo tratado con PLAVIX® (ver Cuadro 2).
En el grupo tratado con PLAVIX cada componente de los dos parámetros primarios (muerte CV, MI, ictus
cerebral, isquemia refractaria) ocurrió menos frecuentemente que en el grupo tratado con placebo.
Cuadro 2
Incidencia de parámetros en el análisis primario de CURE
| Parámetros | PLAVIX® (+aspirina)*
(n = 6259) | Placebo (+aspirina)*
(n=6303) | Reducción de riesgo relativo (%)
(CI 95%) | | Parámetro primario (muerte cardiovascular MI, ictus) | 582 (9,3%) | 719 (11,4%) | 20% (10,3, 27,9) p=0,00009 | | Parámetro coprimario (muerte cardiovascular, MI, ictus, isquemia refractaria) | 1035 (16,5%) | 1187 (18,8%) | 14% (6,2; 20,6) p=0,00052 | Todos los incidentes parámetros individuales: †
Muerte CV
Infarto de miocardio (MI)
Ictus cerebral
Isquemia refractaria |
318 (5,1%)
324 (5,2%)
75 (1,2%)
544 (8,7%) |
345 (5,5%)
419 (6,6%)
87 (1,4%)
587 (9,3%) |
7% (-7,7; 20,8)
23% (11,0; 33,4)
14% (-17,7; 36,6)
7% (-4,0; 18,0) |
* Se usaron otras terapias estándares si eran apropiadas.
? Los componentes individuales no representan un fraccionamiento de los parámetros primarios y coprimarios,
sino más bien el número total de sujetos que experimentaron un incidente durante el curso del estudio.
Los beneficios de PLAVIX® se mantuvieron durante todo el curso del ensayo (hasta 12 meses).
Figura 2
Muerte cardiovascular, infarto de
miocardio (MI) e ictus cerebral en el estudio CURE
En el estudio CURE, el uso de PLAVIX® estuvo asociado con una baja incidencia de muerte CV,MI o ictus
cerebral en poblaciones de pacientes con diferentes características, como se muestra en la Figura 3.
Los beneficios asociados con PLAVIX® fueron independientes del uso agudo y a largo plazo de otras terapias
cardiovasculares, que incluyeron: Heparina/LMWH (heparinas de bajo peso molecular), inhibidores I.V. de
glicoproteínas IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), medicamentos hipolipemiantes, beta-bloqueadores e inhibidores de
ACE.
La eficacia de PLAVIX® fue observada independientemente de la dosis de ácido acetilsalicílico (75-325 mg
una vez al día).
El uso de anticoagulantes orales, medicamentos antiagregantes plaquetarios no estudiados y NSAIDs
(antiinflamatorios no esteroideos) crónicos, no estuvo permitido en el estudio CURE.
Figura 3
Relación aleatoria de características basales de los pacientes y medicaciones / intervenciones concomitantes
durante el estudio para el ensayo CURE
| n | Porcentaje de incidentes | | PLAVIX® (+aspirina)* | Placebo (+aspirina)* | PLAVIX® superior | Placebo superior | | Características basales | | Diagnosis de conjunto |
Sin Onda
Q Ang. inest.
Otros | 12562
3296
8298
968 | 9,3
12,7
7,3
15,1 | 11,4
15,5
8,7
19,7 | | Elev. enzimas card. | No
Sí | 9361
3176 | 8,8
10,7 | 10,9
13 | | Depresión ST >1,0 mm | No
Sí | 7273
5288 | 7,5
11,8 | 8,9
14,8 | | Diabetes | No
Sí | 9721
2840 | 7,9
14,2 | 9,9
16,7 | | MI previo | No
Sí | 8517
4044 | 7,8
12,5 | 9,5
15,4 | | Ictus previo | No
Sí | 12055
506 | 8,9
17,9 | 11
22,4 | | Medicación/Terapia concomitante | | Heparina/LMWH | No
Sí | 951
11611 | 4,9
9,7 | 7,7
11,7 | | Aspirina | 200 mg | 1927
7428
3201 | 8,6
9,2
9,9 | 9,7
10,9
13,7 | | Antagonista GPIIb/IIIA | No
Sí | 11739
823 | 8,9
15,7 | 10,8
19,2 | | Beta-bloqueadores | No
Sí | 2032
10630 | 9,9
9,2 | 12
11,3 | | Inhibidores ACE | No
Sí | 4813
7749 | 6,3
11,2 | 8,1
13,5 | | Hipolipemiantes | No
Sí | 4461
8101 | 10,9
8,4 | 13,1
10,6 | | PTCA/CABG | No
Sí | 7977
4585 | 8,1
11,4 | 10
13,8 |
* Se usaron otras terapias estándares si eran apropiadas.
El uso de PLAVIX® en el estudio CURE estuvo asociado con una reducción en el uso de la terapia trombolítica
(71 pacientes [1,1%] en el grupo PLAVIX®; 126 pacientes [2,0%] en el grupo placebo; reducción del riesgo
relativo: 43%; p=0,0001) y de inhibidores de GPIIb/IIIa (369 pacientes [5,9%] en el grupo PLAVIX®, 454
pacientes [7,2%] en el grupo placebo; reducción del riesgo relativo: 18%: p=0,003). El uso de PLAVIX® en
el estudio CURE no tuvo impacto en el número de pacientes tratados con CABG (injerto de by-pass en
arteria coronaria) o PCI (intervención coronaria percutánea) (con o sin stent), (2253 pacientes [36,0%]
en el grupo PLAVIX®, 2324 pacientes [36,9%] en el grupo placebo; reducción del riesgo relativo: 4,0%;
p=0,1658).
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